Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de morbidité et mortalité dans le monde. L'athérosclérose, qui conduit à l'obstruction des artères, est à l'origine de 50% des décès dans les sociétés industrialisées. La rupture d'une plaque d'athérosclérose dite vulnérable entraîne de nombreuses complications qui, en fonction du territoire artériel considéré, vont de l'accident vasculaire cérébral à l'infarctus du myocarde. Pour pallier ce problème de santé publique majeur, l'enjeu clinique et en particulier diagnostic repose sur la prévention de ces complications cardiovasculaires dans une population à haut risque comme à l'île de la Réunion, qui se caractérise par une incidence élevée d'atteintes vasculaires et de mortalité associée. Or, il n'existe aucune technique d'imagerie permettant la détection précoce des plaques d'athérosclérose vulnérables. La médecine nucléaire possède une grande sensibilité et pourrait offrir des outils diagnostics performants permettant d'évaluer la formation de ces plaques. Parmi tous les biomarqueurs tissulaires et circulants produits lors de l'athérogenèse, nous avons choisi la Lp-PLA2 (phospholipase A2 associée aux lipoprotéines), enzyme associée aux processus inflammatoires (produite par les monocytes et macrophages) et transportée par les lipoprotéines, comme cible de l'athérosclérose en imagerie TEP (Tomographie par Émission de Positons). Nos travaux ont permis la synthèse puis le radiomarquage d'un puissant inhibiteur cette enzyme : le Darapladib, ainsi que d'analogues. Nous avons réussi à obtenir le 18F-Darapladib afin d'étudier son accumulation dans des modèles murin et ex vivo humain de plaques d’athérome. / Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Atherosclerosis, which leads to the obstruction of large arteries, represents 50% of deaths in industrialized societies. Rupture of a vulnerable atherosclerotic plaque can lead to several complications which, depending on the site, can cause stroke or myocardial infarction.To address this public health issue, there is a real need to develop new diagnostic tools to prevent these cardiovascular complications in a high risk population in Reunion island. However, no potent tool is available to doctors in order to predict the formation of vulnerable atherosclerotic plaques. Nuclear medicine with its high sensibility could offer new powerful diagnostic tools in order to assess vulnerable atheroma formation. Among all biomarkers available to the scientific community, we chose Lp-PLA2 (Lipoprotein-associated phospholipase A2) which is an enzyme associated to inflammatory processes (produced by monocytes and macrophages) as a target for PET (Positron Emission Tomography) imaging of atherosclerosis.Our work describes the radiolabelling of a potent inhibitor of this enzyme: Darapladib and associated analogs. We were able to perform its radiolabelling and to study its potential accumulation in atheroma murin models and in ex vivo human endarterectomy pieces.

This thesis discusses the technique of flow cytometry for multiplex analysis and its use in conjunction with imunochemical methods. As part of this work was carried out clinical studies dealing with secondary prevention of myocardial infarction and atherosclerosis in 186 pacientů. In this time represents myocardial infarction worldwide civilizational problem. A number of possible parameters for monitoring atherosclerosis in the world is still an unresolved issue. In the practical part of this work we performed an analysis using Luminex xMAP technology for new parameters (adiponectin, resistin, osteopontin) to predict atherosclerotic disease associated with myocardial infarcion. Also we wanted to see how these parameters are changed in patients after increasing the dose of therapeutic drugs.

La phospholipase A2 liée aux lipoprotéines (Lp-PLA2) est une biomarqueur de plusieurs maladies inflammatoires et une niveau sérique élevé est associé à l’instabilité de la plaque artérioscléreuse. Comme son nom l’indique, la Lp-PLA2 est liée aux lipoprotéines plasmatiques (LDL et HDL) et son rôle est de prévenir l’accumulation de phospholipides oxidés a la surface des lipoprotéines. Toutefois, les produits de dégradation des phospholipides oxidés par la Lp-PLA2 - le lysophosphatidyl choline par les acides gras oxidés peuvent aussi promouvoir l’inflammation. Mieux comprendre le métabolisme de la Lp-PLA2 pourrait nous permettre de mieux apprécier son rôle dans la formation d’une plaque artérioscléreuse instable, car des études antérieures ont démontré une forte expression de la Lp-PLA2 dans la plaque. De plus, il existe une forte corrélation entre les niveaux et l’activité plasmatiques de la Lp-PLA2 et la maladie coronarienne, les accidents cérébraux-vasculaires et la mortalité cardiaque. L’inhibition de la Lp-PLA2 avec une petite molécule, le darapladib, n’a pas démontré de bénéfice sur les évènements cardiovasculaires dans deux études cliniques. Cette thèse présentera d’abord une revue de la littérature sur la Lp-PLA2 et les maladies cardiovasculaires et les deuxième et troisième chapitres, une étude clinique réalisée sur des patients avec un syndrome coronarien aigu. / Lipoprotein associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is a biomarker of several inflammatory diseases and syndromes. An elevated Lp-PLA2 level is associated with unstable atherosclerotic plaques. Bound to plasma lipoproteins (LDL and HDL), Lp-PLA2 prevents the formation of biologically active oxidized phospholipids on their surface such as oxidized phosphatidylcholine (oxPC). Nevertheless, the products of Lp-PLA2 action, lysophosphatidylcholine (LPC) and non-esterified fatty acids (NEFA) are both known to aggravate inflammation. Thus, understanding the metabolism of Lp-PLA2 could help us better understand its role in plaque formation, as studies have shown high expression of Lp-PLA2 and LPCs in unstable plaques. Moreover, studies showed correlation between increased Lp-PLA2 mass and activity and increased risk of coronary artery disease, stroke, and death. The inhibition of Lp-PLA2 with a small molecule, Darapladib, has not demonstrated benefit in reduction of cardiovascular events in two clinical studies. Here, the first chapter will focus on Lp-PLA2 and cardiovascular disease in man, highlighting the latest updates in the literature. The second and third chapters will introduce experimental work on Lp-PLA2 in the setting of acute coronary syndrome.