Le mélanome cutané est un cancer très invasif, dont l'évolution est rapidement fatale au stade métastatique du fait d'une absence de thérapies réellement efficaces. Face à ce constat, une stratégie de multimodalité a été évaluée au moyen d'un vecteur spécifique des cellules de mélanome et présentant la double potentialité diagnostique (imagerie TEP) et thérapeutique (radiothérapie interne vectorisée (RIV)) en fonction du radioélément introduit. Dans ce but, des analogues iodés et fluorés d'ICF01012, un vecteur ciblant la mélanine surexprimée dans un grand nombre de mélanomes, ont été synthétisés puis radiomarqués (iode-125 d'une part et fluor-18 d'autre part). Les profils pharmacocinétiques des radiotraceurs ont par la suite été étudiés in vivo sur modèle murin de mélanome, par imagerie scintigraphique γ (125I) et par imagerie TEP (18F). A l'issue de ces études, le traceur 4 a été sélectionné comme molécule leader de cette série, en raison d'un tropisme tumoral spécifique, élevé et durable, associé à élimination rapide des tissus non-cibles. Ce composé a ensuite été radiomarqué à l'iode-131 pour une évaluation en RIV sur le même modèle murin. Le traitement avec [131I]4 a induit une inhibition significative de la croissance tumorale et une augmentation significative de la médiane de survie. Au vu des résultats prometteurs obtenus avec le traceur 4, des études de métabolisme sur le même modèle murin ont été effectuées. En conclusion, en termes de chimie, radiochimie, stabilités in vitro et in vivo, TEP et RIV, le traceur 4 a validé notre concept de multimodalité. A terme, ce composé pourrait être transféré pour des études cliniques afin : de sélectionner les patients présentant des lésions de mélanome pigmentées (18F/TEP) et donc susceptibles de répondre au protocole de RIV ; de traiter ces patients (131I/RIV) ; de suivre la réponse au traitement (18F/TEP). En parallèle a été développé le premier groupement prosthétique iodé et fluoré multimodal, le 4-fluoro-3-iodobenzoate de tétrafluorophényle 108, pour le marquage de vecteurs d'intérêt (peptides, protéines, nanoparticules…). Le composé 108 et les précurseurs de radiomarquages correspondants ont été synthétisés en peu d'étapes, avec de bons rendements. Les radiomarquages ont ensuite été mis au point, et ont permis d'obtenir [125I]108 et [18F]108 en des temps relativement courts, avec d'excellents rendements et puretés radiochimiques. Le groupement prosthétique a ensuite été couplé avec succès à un ligand organique et deux peptides. En conclusion, nous avons démontré que le composé multimodal 108 peut être utilisé pour la radiofluoration et la radioiodation de vecteurs d'intérêt, autorisant des applications à la fois diagnostiques (TEP/18F) et thérapeutiques (RIV/131I) pour la prise en charge de nombreux cancers. / Melanoma is the most serious form of skin cancer with a poor prognosis for patients with metastatic disease. Our project deals with a multimodal approach, using a single fluorinated and iodinated melanintargeting compound, and offering both imaging (PET/18F) and therapeutic (targeted radionuclide therapy (TRT)/131I) applications, depending on the radioisotope introduced. Furthermore, using PET imaging, our strategy allows a selection of TRT-responded patients (i.e. bearing pigmented metastases) as well as a monitoring of treatment response. In previous works, the iodinated quinoxaline-carboxamide compound ICF01012 was evaluated in a TRT protocol, using melanoma-bearing mice models. It demonstrated efficacy, with significant inhibition of tumoural growth and improvement of the median survival. Based on these results, iodinated and fluorinated analogs of ICF01012 were synthesized, for multimodality purposes. All new compounds were then radiolabelled with iodine-125 and fluorine-18 (fully automated radiosyntheses), with good radiochemical yields and excellent radiochemical purities. For pharmacokinetic profile studies on melanoma-bearing mice, [125I]radiotracers were evaluated by γ-scintigraphy and [18F]radiotracers by PET. Compound 4 emerged as the lead tracer, with a specific and long-lasting tumoural uptake and a fast clearance from non-specific tissues, leading to highly contrasted images. The tracer 4 was then radiolabelled with iodine-131, with excellent radiochemical yield and purity, to perform a TRT assay on the same melanoma model. Treatment with [131I]4 significantly inhibited tumoural growth and lung metastasis occurrence. Moreover, it significantly improved the median survival. As tracer 4 demonstrated promising results in PET imaging and TRT of melanoma, its metabolism was investigated with [125I]4 and [18F]4: radiotracers were found unchanged in melanin-containing tissues (tumour and eyes), while a fast breakdown was observed in excretion organs and fluids (four metabolites were identified). In conclusion, in terms of chemistry, radiochemistry, in vitro and in vivo stability, PET imaging and TRT, compound 4 validated our multimodality concept. We also developed the first bimodal fluorinated and iodinated prosthetic group, the 2,3,5,6-tetrafluorophenyl 4-fluoro-3-iodobenzoate (108), as a suitable acylating agent for the labelling of a large variety of compounds. In this approach, this new compound allows applications in diagnosis (PET imaging/18F) and therapy (TRT/131I). Compound 108 and its corresponding precursors for radiolabelling were synthesized in very few steps, with good yields. [125I]108 was then prepared in one-step starting from a perfluorostannane precursor, and purified by F-SPE cartridge to avoid time-consuming HPLC. As for [18F]108, it was produced by a fully automated three steps, two-pots radiosynthesis process. [125I]108 and [18F]108 were both obtained in a short time, with excellent radiochemical yields and purities. These prosthetic groups were then successfully used to radiolabel small organic ligand N,N-diethylethylenediamine and peptides NDP-MSH and PEG3[c(RGDyK)]2, in mild conditions, with good yields. In conclusion, we demonstrated that compound 108 could be a promising acylating bimodal prosthetic group for radiofluorination and radioiodination of small organic molecules, peptides, proteins, antibodies as well as nanoparticles.

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de morbidité et mortalité dans le monde. L'athérosclérose, qui conduit à l'obstruction des artères, est à l'origine de 50% des décès dans les sociétés industrialisées. La rupture d'une plaque d'athérosclérose dite vulnérable entraîne de nombreuses complications qui, en fonction du territoire artériel considéré, vont de l'accident vasculaire cérébral à l'infarctus du myocarde. Pour pallier ce problème de santé publique majeur, l'enjeu clinique et en particulier diagnostic repose sur la prévention de ces complications cardiovasculaires dans une population à haut risque comme à l'île de la Réunion, qui se caractérise par une incidence élevée d'atteintes vasculaires et de mortalité associée. Or, il n'existe aucune technique d'imagerie permettant la détection précoce des plaques d'athérosclérose vulnérables. La médecine nucléaire possède une grande sensibilité et pourrait offrir des outils diagnostics performants permettant d'évaluer la formation de ces plaques. Parmi tous les biomarqueurs tissulaires et circulants produits lors de l'athérogenèse, nous avons choisi la Lp-PLA2 (phospholipase A2 associée aux lipoprotéines), enzyme associée aux processus inflammatoires (produite par les monocytes et macrophages) et transportée par les lipoprotéines, comme cible de l'athérosclérose en imagerie TEP (Tomographie par Émission de Positons). Nos travaux ont permis la synthèse puis le radiomarquage d'un puissant inhibiteur cette enzyme : le Darapladib, ainsi que d'analogues. Nous avons réussi à obtenir le 18F-Darapladib afin d'étudier son accumulation dans des modèles murin et ex vivo humain de plaques d’athérome. / Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Atherosclerosis, which leads to the obstruction of large arteries, represents 50% of deaths in industrialized societies. Rupture of a vulnerable atherosclerotic plaque can lead to several complications which, depending on the site, can cause stroke or myocardial infarction.To address this public health issue, there is a real need to develop new diagnostic tools to prevent these cardiovascular complications in a high risk population in Reunion island. However, no potent tool is available to doctors in order to predict the formation of vulnerable atherosclerotic plaques. Nuclear medicine with its high sensibility could offer new powerful diagnostic tools in order to assess vulnerable atheroma formation. Among all biomarkers available to the scientific community, we chose Lp-PLA2 (Lipoprotein-associated phospholipase A2) which is an enzyme associated to inflammatory processes (produced by monocytes and macrophages) as a target for PET (Positron Emission Tomography) imaging of atherosclerosis.Our work describes the radiolabelling of a potent inhibitor of this enzyme: Darapladib and associated analogs. We were able to perform its radiolabelling and to study its potential accumulation in atheroma murin models and in ex vivo human endarterectomy pieces.

Les maladies neurodégénératives sont un sujet de santé publique majeur. La maladie de Parkinson (MP), la démence à corps de Lewy (DCL) et l'atrophie multisystématisée (AMS) font partie d'une famille liées à l'accumulation pathologique d'une protéine : l'α-synucléine (α-syn), appelées les synucléinopathies. Il n'existe pas méthode de diagnostic formel pre-mortem de ces pathologies. À ce jour, la confirmation définitive de synucléinopathies n'est possible que sur des études post-mortem. Le mécanisme de survenue reste incompris. L'exploration des systèmes de neurotransmission et des voies métaboliques pourrait permettre d'élucider ces mécanismes. Les travaux effectués au cours de cette thèse se positionnent dans une optique de développement d'un outil de diagnostic précoce et de compréhension des mécanismes physiopathologiques grâce à l'imagerie TEP. Dans une première partie, nous avons caractérisé et validé un modèle murin de synucléinopathies. Nous avons conclu que le [18F]BF227 ne pouvait être employé comme radiotraceur des agrégats d'α-syn. La seconde partie a permis la mise au point d'une technique d'évaluation de l'affinité de molécules pour une cible donnée. Douze ligands froids ont pu être testés in vitro. Actuellement, aucun composé ne semble présenter les critères pour être un radiotraceur idéal. Enfin, la dernière partie a mis en évidence un hypométabolisme glucidique ainsi qu'une surexpression des récepteurs 5-HT1A à un stade précoce de la pathologie. Au final, cette étude a montré l'intérêt et les limites de l'imagerie TEP et des modèles animaux pour le développement d'un nouveau radiotraceur ainsi que pour l'exploration des mécanismes physiopathologiques / Neurodegenerative diseases are a major public health issue. Parkinson's disease (PD), dementia with Lewy bodies (DLB) and multiple system atrophy (MSA) are part of a family related to the pathological accumulation of a protein, α-synuclein (α- syn), and called synucleinopathies. To date, there is no pre-mortem formal diagnosis method for these diseases and the final confirmation only relies on postmortem studies. While the occurrence mechanisms remain unclear, exploration of neurotransmitter systems and metabolic pathways could bring more information on the underlying pathophysiological processes. The aims of this PhD work were (1) to develop the first radioligand targeting α-syn as an early diagnostic tool and (2) to investigate, with PET imaging, how neurotransmitter systems relates to pathophysiological mechanisms in an accelerated mouse model of synucleinopathy. In the first part of this study, we demonstrated the inability of in vivo PET imaging with [18F]BF227 to label α-syn aggregates in a model of synucleinopathy. The second part allowed the development of a competitive radioligand binding assay to determine α-syn binding parameters of non-radioactive candidate molecules. Twelve ligands were tested in vitro. Currently, no compound appears to present ideal α-syn binding properties. The last part of this study highlighted a serotoninergic hypometabolism and the overexpression of 5-HT1A receptors at an early stage of the disease in the synucleinopathy mouse model. Finally, this study demonstrated the advantages and limitations of PET imaging and animal models for the development of radiotracer and for the exploration of pathophysiological mechanisms

Parmi les différents isotopes du Scandium qui peuvent être utilisés en médecine nucléaire, on peut citer le ⁴⁷Sc et le ⁴⁴Sc. Le premier se désintègre en émettant un électron associé à un gamma de 159 keV et peut donc être utilisé soit pour faire de la radiothérapie, soit de l’imagerie TEMP. Le ⁴⁴Sc (3.97 h) se désintègre dans 94.27 % des cas en émettant un positron, accompagné d’un photon γ d’énergie égale à 1.157 MeV. Cet isotope est alors un candidat idéal pour des applications en imagerie TEP. Actuellement, le Cyclotron de haute énergie et haute intensité Arronax produit le ⁴⁴Sc et coproduit son état isomérique le ⁴⁴mSc (2.44 j). Le ⁴⁴mSc a des propriétés (Eᵧ=270 keV, 98.8 %) qui permet d’envisager son utilisation comme potentiel générateur in vivo. Les travaux précédents ont permis de montrer que le ligand DOTA est le plus adapté et le plus stable pour le Sc. Ce travail de thèse a pour but de mettre en évidence la faisabilité du générateur in vivo ⁴⁴m/⁴⁴Sc. Dans un premier temps une procédure a été optimisée et validée pour la production du ⁴⁴m/⁴⁴Sc avec une haute activité spécifique et pureté chimique. Le radiomarquage sur des peptides contenant du DOTA a été ensuite développé et optimisé. Des études théoriques et expérimentales ont été réalisées dans le but de démontrer la faisabilité du ⁴⁴m/⁴⁴Sc comme potentiel générateur in vivo. En fin des études de stabilité in vitro sur des complexes radiomarqués du ⁴⁴m/⁴⁴Sc suivi d’études de biodistribution et d’imagerie TEP ont été réalisées. / Among the different isotopes of Scandium that can be used in nuclear medicine may be mentioned the ⁴⁷Sc and ⁴⁴Sc. The first decays by emitting an electron associated with a 159 keV gamma can thus be used either for radiotherapy or TEMP imaging. The ⁴⁴Sc (3.97 h) decays in 94.27% in case by emitting a positron, with a γ photon energy equal to 1.157 MeV. This isotope is then an ideal candidate for applications in PET imaging. Currently, the Cyclotron of high energy and high intensity ARRONAX produce ⁴⁴Sc and co-produces the isomeric state the ⁴⁴mSc(2.44 d). The ⁴⁴mSc has properties (Eᵧ = 270 keV, 98.8%), which allows to consider its use as a potential in vivo generator. Previous work had demonstrated that the DOTA ligand is most suitable and stable for Sc. This thesis aims; make in evidence the feasibility of the in vivo ⁴⁴m/⁴⁴Sc generator. Initially a procedure was optimized and validated for the production of ⁴⁴m/⁴⁴Sc with a high specific activity and chemical purity. Radiolabeling of DOTA conjugated peptides was then developed and optimized. Theoretical and experimental studies have been performed in order to demonstrate the feasibility of ⁴⁴m/⁴⁴Sc as a potential in vivo generator. Finally, in vitro stability studies on radiolabeled ⁴⁴m / ⁴⁴Sc complexes were performed, followed by biodistribution studies and PET imaging.

Ces dernières années, le ciblage des RCPG avec des ligands radiomarqués est devenu très important en imagerie nucléaire, notamment avec le remplacement progressif d’analogues peptidiques de la somatostatine marqués à l’111In pour la TEMP par d’autres marqués au 68Ga pour l'imagerie TEP qui présente une meilleure efficacité diagnostique. Les récepteurs de haute affinité de la bombésine (GRPR) ou de la neurotensine (NTR1) sont eux aussi des RCPG surexprimés par les cellules tumorales par rapport au tissu sain. Le GRPR est surexprimé dans 83% des carcinomes mammaires canalaires estrogènes dépendants. Dans la première partie de ce travail, nous avons démontré qu’un agoniste du GRPR, l’AMBA marqué au 68Ga, permettait la détection en TEP d’un modèle murin de cancer du sein humain estrogène-dépendant et qu’il permettait de prédire la réponse tumorale à une hormonothérapie de manière plus sensible que le 18F-FDG.L’équipe du Dr. Gruaz-Guyon a développé de nouveaux radioligands analogues de la neurotensine pour le ciblage des tumeurs exprimant le NTR1 et a étudié les propriétés de ces peptides marqués à l'111In dans un modèle de tumeurs d’adénocarcinome colique surexprimant le NTR1. L’obtention d’images TEMP de contraste élevé, permettant une détection des greffes tumorales dans des temps courts après injection, a conduit cette équipe à envisager ce traceur peptidique pour l’imagerie TEP. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons réalisé le radiomarquage au 68Ga du meilleur de ces dérivés (DOTA NT20.3) et évalué son potentiel pour l'imagerie TEP et la détection de tumeurs d’adénocarcinome colique. La surexpression de NTR1 a été démontrée dans plusieurs autres cancers comme l’adénocarcinome pancréatique (PDAC) (75-88%). Nous avons donc voulu étudier l'expression du NTR1 dans une tumorothèque locale de PDAC. Nous avons ensuite démontré le potentiel du 68Ga-DOTA-NT20.3 pour l’imagerie TEP dans deux modèles murins de PDAC humains. Nous avons caractérisé sa biodistribution, évalué sa spécificité in vivo et l’avons comparé au 18F-FDG, notamment pour valider sa capacité à discriminer in vivo la pancréatite de l’adénocarcinome pancréatique. / In recent years, the targeting of G protein-coupled membrane receptors (GPCRs) with radiolabeled ligands has become very important in nuclear imaging, particularly with the progressive replacement of somatostatin analogues labelled with 111In for SPECT by others labelled with 68Ga for PET imaging, which improves diagnostic efficacy. High-affinity bombesin receptors (GRPR) or neurotensin receptors (NTR1) are also GPCRs overexpressed in many cancers as compared with normal tissue. GRPR is overexpressed in 83% of estrogen-dependent ductal carcinomas. In the first part of this work, we demonstrated that 68Ga-AMBA, an agonist ligand of GRPR, allowed the PET detection of a mouse model of estrogen-dependent breast cancer and could be more sensitive than 18F-FDG to predict and monitor tumour response to hormone therapy.Dr. Gruaz-Guyon's team has developed new neurotensin radioanalogues for targeting NTR1-positive tumours. They studied the properties of these 111In-labeled peptides in a model of colon adenocarcinoma overexpressing NTR1. Obtaining high-contrast images allowing the detection of cancer within a short time after injection, this team subsequently developed this peptide radiotracer for PET imaging. In the second part of this work, we carried out the 68Ga radiolabeling of the best-performing of these derivatives and evaluated its potential for PET imaging of colon adenocarcinoma in a tumor model. Overexpression of NTR1 has been demonstrated in several human cancers such as PDAC (75-88%). We characterized the expression of NTR1 using specimens of human pancreatic cancer and then demonstrated the potential of this PET radiotracer to image two mouse models of human PDAC. We characterized its biodistribution, assessed its specificity in vivo in comparison with 18F-FDG, in particular its ability to discriminate in vivo pancreatitis from pancreatic adenocarcinoma.

Le trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est une maladie neurodéveloppementale de l’enfant et de l’adulte caractérisée par un déficit attentionnel, une impulsivité et une hyperactivité. La physiopathologie de cette maladie demeure non élucidée, néanmoins des stratégies thérapeutiques médicamenteuses s’avèrent efficaces. En France, le médicament utilisé dans le traitement du TDAH est le méthylphénydate (MPH) qui est un psychostimulant, et deux autres molécules paraissent prometteuses : le dymésilate de lisdexamfétamine (LDX - psychostimulant) et la guanfacine (GFC - non psychostimulant). Les cibles moléculaires de ces médicaments sont bien connues mais l’impact de ces traitement en aigu et chronique sur le fonctionnement cérébral est pour l’instant peu documenté. L’objectif de cette thèse a été d’étudier (i) la physiopathologie du TDAH et (ii) les effets de ces traitements du TDAH en aigu et en chronique sur un versant préclinique et à l’aide de l’imagerie microTEP couplée au 2-deoxy-2-(18F)fluoro-d-glucose (18FDG). Dans la première étude, des modèles animaux du TDAH ont été utilisés : des rats SHR/NCrl présentanttroubles de l’attention, hyperactivité et impulsivité et des rats WKY/NCrl présentant uniquement des troubles de l’attention. Une imagerie microTEP au 18FDG sur animal éveillé a été réalisée sur ces animaux adultes afin d’obtenir leurs profils d’activité cérébrale. Notre hypothèse était que les rats SHR/NCrl et WKY/NCrl présenteraient des modifications de capture de 18FDG similaires qui seraient impliquées dans le trouble attentionnel commun aux deux souches, alors que les rats SHR/NCrl présenteraient aussi des modifications non retrouvés chez les WKY/NCrl qui joueraient un rôle dans la genèse de l’hyperactivité-impulsivité. Cettehypothèse a été confirmée par nos résultats montrant des dysfonctions fronto-striatales limbiques et du réseau du mode par défaut chez les rats SHR/NCrl et WKY/NCrl, ainsi que des dysfonctions fronto-striatales associatives spécifiques aux rats SHR/NCrl.Dans la seconde étude, un traitement journalier au MPH, au LDX ou à la GFC a été mis en place chez des rats témoins de l’adolescence à l’âge adulte (mimant un traitement de l’enfance à la fin de l’adolescence chez l’homme). Les effets de ces traitements sur l’activité cérébrale ont été évalués après la première et la dernière injection par imagerie microTEP au 18FDG sur animal éveillé. Nos résultats montrent que chaque médicament a un effet important sur les régions limbiques, et que le LDX présente une action supplémentaire sur des régions associatives et sur les régions du réseau du mode par défaut. A notre connaissance, ce sont les premières données de neuroimagerie en préclinique qui mettent en avant l’implication des régions limbiques liées à la motivation et du réseau du mode par défaut dans la physiopathologie du TDAH. Nos résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle les médicaments du TDAH agiraient sur les troubles primaires du TDAH et non en compensant un déficit d’attention par une augmentation de la motivation. Ces résultats suggèrent aussi que (i) la GFC est un non psychostimulant qui présente deseffets similaires au médicament de référence le MPH, et que (ii) le LDX montre un profil d’action intéressant car touchant à la fois les régions limbiques, associatives et le réseau du mode par défaut que nous trouvons toutes perturbées chez les rats SHR/NCrl. / Attention Deficit Hyperactivity Disorders (ADHD) is a neurodevelopment disorder affecting childs and adults presenting attention deficits, hyperactivity and impulsivity. Despite numerous neuroimaging studies on ADHD patients, the specific dysfunctions underlying the symptoms of ADHD remain unknown. To date, ADHD patients can be treated using psychostimulant drugs such as methylphenidate (MPH) and other promising compounds are currently in development (dymesilate-lisdexamfétamine (LDX) and guanfacine (GFC), that are psychostimulant and non psychostimulant medications, respectively). Even if the molecular targets of these medications are well defined, how these compounds will impact the brain activity to reverse ADHD symptoms is less known. The objectives of this work were to study (i) the pathophysiology of ADHD and (i) the effects of an acute or repeated administration of MPH, LDX or GFC using animal models and microPET imaging with 2-deoxy-2-(18F)fluoro-d-glucose (18FDG). First, we used an animal model of ADHD, namely the SHR/NCrl and WKY/NCrl rats that both exhibit attention deficits, with impulsivity-hyperactivity only displayed by SHR/NCrl rats. MicroPET imaging using 18FDG on awake rats was performed to obtain brain metabolic profiles of these animals. Our hypothesis was that SHR/NCrl and WKY/NCrl would shared brain dysfunctions in several regions of interest involved in the attention deficits, while SHR/NCrl rats would also displayed specific abnormalities related to hyperactivity-impulsivity. Our results confirmed these hypothesis as both SHR/NCrl and WKY/NCrl showed metabolic alterations in fronto-striatal limbic regions and in areas of the default mode network. In addition, SHR/NCrl specifically exhibited functional modifications in fronto-striatal associative areas.Second, daily injections with MPH, LDX or GFC were performed on control rats from adolescence to adulthood (corresponding to a treatment from childhood to the end of adolescence in humans). The effects of such treatments were evaluated after the first and the last injections on freely moving rats using microPET imaging with 18FDG. Our results showed that each medication affects the activity of limbic brain regions. In addition, LDX has an interesting profile showing effects also on associative fronto-striatal areas and on thedefault mode network. To our knowledge, these are the first preclinical neuroimaging results highlighting the crucial role of limbic brain regions related to motivation and the default mode network in the pathophysiology of attention deficits in ADHD. These data also reinforce the hypothesis that ADHD medications act on the brain areas primarily involved in the pathophysiology of ADHD. Interestingly, we showed that GFC and MPH shared the same effects on the limbic brain regions suggesting that this non psychostimulant medication is of a great interest for the treatment of ADHD. While MPH and GFC act primarily on limbic circuits, LDX also altered the activity of the default mode network and associative fronto-striatal areas. This support the hypothesis that LDX could be an interesting education for treating ADHD acting on all the systems identified as dysfunctional in the animal models of ADHD.

Les pathologies modifiant l’intégrité de la matrice cartilagineuse (arthrose, arthrite, pathologies des disques intervertébraux, chondrosarcome…) sont caractérisées par un diagnostic tardif dû à l’absence d’un marqueur spécifique du cartilage. Notre unité de recherche développe depuis quelques années un radiotraceur à base de 99mTc capable de se lier aux protéoglycanes, un des constituants essentiels du cartilage. Son utilisation en tomographie par émission monophotonique (TEMP) a permis de mettre en évidence sa capacité à cibler spécifiquement les protéoglycanes du cartilage. Les travaux présentés dans cette thèse s’inscrivent dans la continuité de cette étude. De nouveaux radiotraceurs à base de cuivre-64 ont été synthétisés avec pour objectif de réaliser une imagerie fonctionnelle et quantifiable du cartilage en tomographie par émission de positons (TEP). La structure de base de ces radiotraceurs combine une partie vectrice ciblant spécifiquement les protéoglycanes du cartilage (fonction ammonium quaternaire) et une partie chélatante affine de l’ion cuivrique (polyazamacrocycle). Nos études préliminaires montrent que ces radiotraceurs pourraient permettre un diagnostic précoce et un suivi longitudinal des pathologies du cartilage. / Pathologies altering the integrity of the cartilaginous matrix (osteoarthritis, arthritis, intervertebral discs diseases, chondrosarcoma…) are characterized by a delayed diagnosis due to the absence of a specific marker of cartilage. Since several years, our research unit developed a radiotracer based on 99mTc able of binding proteoglycans, one of the essential constituents of the cartilage. Its use in single photon emission tomography (SPECT) had enabled to demonstrate its ability to specifically target the cartilage proteoglycans. Works reported in this thesis are a follow-up to this study. New radiotracers based on copper-64 were synthesized with the aim to achieve functional and quantifiable cartilage imaging in positron emission tomography (PET). The basic structure of these radiotracers combines a carrier function specifically targeting cartilage proteoglycan (quaternary ammonium function) and a chelating moiety for cupric ion (polyazamacrocycle). Our preliminary studies show that these radiotracers could allow early diagnosis and a longitudinal follow-up of cartilage diseases.

Le 1,4,7-triazacyclononane (tacn) fait partie de la famille des polyazamacrocycles et a la faculté, lorsqu’il est N-fonctionnalisé par des groupements coordinants adéquats, de former des complexes de coordination stables thermodynamiquement et inertes cinétiquement avec les métaux de transition. C’est pourquoi les dérivés du tacn trouvent de nombreuses applications dans de nombreux domaines, par exemple celui de l’imagerie médicale. Notre équipe a développé des ligands N-fonctionnalisés par des groupements picolinate et méthylpyridine pour des applications en imagerie TEP et IRM.Le premier travail de cette thèse porte sur l’élaboration de nouvelles sondes bimodales TEP-imagerie optique et IRM-imagerie optique à motifs issus de tacn-picolinate décrits au laboratoire.Une seconde partie est axée sur la synthèse de nouveaux chélates du Cu(II) à base de tacn portant des bras méthylthiazole pour une potentielle application en imagerie TEP. Les complexes de Cu(II) correspondant ont été étudiés par différentes méthodes analytiques et spectroscopiques afin de juger leurs stabilités thermodynamiques et leurs inerties cinétiques.Les chélatants répondant aux critères imposés par le milieu biologique ont été sélectionnés pour une application en imagerie TEP dans le cadre du cancer de la prostate. Des analogues bifonctionnels ont ainsi été élaborés afin de les incorporer dans des radiopharmaceutiques radiomarqués au cuivre-64. / The 1,4,7-triazacyclononane (tacn) is part of the family of polyazamacrocycles, and has the faculty, when appropriately N-functionalized with coordination pendants, to form thermodynamically stable and kinetically inert coordination complexes with transition metals. Thanks to their properties tacn derivatives can be found in numerous applications such as medical imaging. Our group has developed some ligands N-functionalized with picolinate and picolyl pendants for an application in PET imaging and MRI.The first part of this thesis is focused on the development of a new class of bimodal PET-optical imaging and MRI-optical imaging probes based on tacn-picolinate units described in the laboratory.The second part deals with the synthesis of new Cu(II) chelators based on tacn-methylthiazolyl units for a potential application in PET imaging. The corresponding Cu(II) complexes were studied by different analytical and spectroscopic methods in order to evaluate their thermodynamic stabilities and kinetic inertness.The chelators that fullfiled all the criterias imposed by the biological media were selected for an applicationPET imaging of prostate cancer. Some bifunctional analogues were elaborated so as to incorporate them in radiopharmaceuticals radiolabeled with copper-64.

L’impulsivité décisionnelle est une des multiples dimensions de l’impulsivité. Elle est définie comme la préférence d’une petite récompense immédiate à une grande récompense différée, et dérive du fait que la valeur que l’on attribue à une récompense diminue avec le temps. Quand la dévaluation temporelle est excessive, l’impulsivité de choix devient un symptôme présent dans de nombreuses pathologies. Le striatum, structure cérébrale profonde composée de trois sous-territoires, le noyau caudé, le striatum ventral et le putamen, est un élément clé dans le traitement de l’impulsivité décisionnelle. En effet, il constitue la principale cible de la dopamine, connue pour être un modulateur de l’impulsivité. En lien avec le cortex, le striatum antérieur est impliqué dans les processus de prise de décision, de motivation liée à la récompense, et de sélection de l’action. Nous avons étudié le rôle spécifique des territoires du striatum dans l’impulsivité de choix chez le singe réalisant une tâche de dévaluation temporelle. En utilisant une approche comportementale et d’imagerie, nous avons montré que le noyau caudé était impliqué dans l’impulsivité de choix induite par le Pramipexole, un agoniste dopaminergique des récepteurs D2/3. Dans une seconde étude, nous avons montré que le Méthylphénidate, un inhibiteur de recapture de la dopamine utilisé comme traitement du trouble du déficit attentionnel/hyperactivité, diminuait l’impulsivité décisionnelle en passant par une action sur le striatum ventral. En résumé, ces résultats confirment le rôle de la dopamine dans l’impulsivité décisionnelle et montrent les rôles spécifiques du noyau caudé et du striatum ventral dans les processus décisionnels liés à la dévaluation temporelle / Temporal discounting is the process by which future rewards are subjectively devalued by the decision maker. Impulsive choices, defined as the tendency to prefer small immediate rewards over larger but delayed ones, derive from a high temporal discounting. This particular dimension of impulsivity is a trait of personality, but also a symptom in many neuropsychiatric disorders. It has been shown many times that impulsive choices can be modulated by dopaminergic agents. The dopamine targets the striatum, a cerebral structure linked to cortex, subdivided into three territories – the Ventral Striatum (VS), the Caudate Nucleus (CdN) and the Putamen - and involved in motivation, goal directed behaviors, decision making and action selection. All these functions are involved in impulsive behaviors, although the specific role of each territory in impulsivity remains unknown. Here, using pharmacologic and imaging approaches, we aimed to study the role of the anterior striatum in impulsive choices using the delay discounting task in non-human primates. First, we showed that the CdN supports impulsive choices triggered by Pramipexole, a D2/3 agonist suspected to produce impulsive control disorders. In a second study, we used Methylphenidate, a blocker of dopamine transporter used in attention deficit hyperactivity disorder, and we demonstrated that the VS supports Methylphenidate therapeutic effects on impulsive choices expressed in temporal discounting task. Together, our results show that dopaminergic modulation plays a specific role on the CdN and the VS in the processes of impulsive choices, and suggest a dual action between ventral and dorsal striatal territories

Les polyazacycloalcanes sont largement utilisés pour l’élaboration de radiopharmaceutiques destinés à la médecine nucléaire. Ces structures, et plus particulièrement celles dérivées du cyclam, permettent une complexation idéale du cuivre et ainsi une application en imagerie TEP, avec l’utilisation du 64Cu, ou en radiothérapie grâce à l’isotope 67Cu. Le cyclam doit, en plus d’être N-fonctionnalisé par des bras coordinants, disposer d’une fonction supplémentaire permettant la bioconjugaison à une biomolécule pour un ciblage spécifique des cellules cancéreuses. Une première partie de cette thèse a porté sur la synthèse du cyclam monopicolinate C-fonctionnalisé par une fonction de bioconjugaison de type benzyle isothiocyanate. Cette synthèse, basée sur des travaux antérieurs du laboratoire, a nécessité la mise au point d’une méthode d’alkylation régiospécifique du cyclam C-fonctionnalisé par le biais de protections sélectives des atomes d’azote du macrocycle. Le ligand a ensuite été étudié in vitro et in vivo, par nos collaborateurs nantais du CRCINA, pour l’imagerie immuno-TEP du myélome multiple.La seconde partie de ce travail s’est consacrée à l’élaboration d’un dérivé polyfonctionnel du cyclam possédant deux fonctions permettant le ciblage des cellules tumorales. Ce composé a été synthétisé au sein du laboratoire brestois puis étudié, in vitro et in vivo, dans les locaux de la NECSA en Afrique duSud pour l’imagerie TEP du cancer du sein.Ces deux projets ont permis d’obtenir une preuve de concept en imagerie TEP ce qui confirme le potentieldes ligands dérivés de cyclam C-fonctionnalisés pour l’élaboration de radiopharmaceutiques à base de cuivre pour la médecine nucléaire. / Polyazacycloalkanes are wildly used in the conception of radiopharmaceuticals for nuclear medicine. These structures, and especially cyclam derivatives, provide ideal complexation properties of copper, which can be applied in nuclear medicine applications with the 64Cu isotope for PET imaging or with 67Cu for radiotherapy purpose. Cyclams derivatives have to be N-functionalized with coordinative arms, and moreover include an additional function especially introduced for the bioconjugation of a biomolecule in the aim to preferentially target cancer cells.The first project treated in this manuscript consisted of the synthesis of a monopicolinate cyclam C-functionalized with a benzyl isothiocyanate function for the bioconjugation. Based on precedent results obtained in the Lab, a regiospecific alkylation method has been developed for the synthesis of this ligand.This method implies the selective protection and deprotection of the macrocycle nitrogen atoms. This ligand, once obtained, has been studied in vitro and in vivo, by our collaborators of the CRCINA in Nantes, for multiple myeloma immuno-PET imaging.The second project of this work is dedicated to the conception of a radiopharmaceutical based on apolyfunctionnal cyclam which bear two different moieties allowing the targeting of cancer cells. This ligand has been synthesized in our Lab in Brest and studied, in vitro and in vivo, in the South African NECSA company for breast cancer PET imaging.These two projects were elaborated in the aim to obtain a proof of principle in PET imaging and to confirm the high potential of C-funcitonnalized cyclam derivatives for nuclear medicine applications.