Mechanical ventilation in itself can harm the lung and cause ventilator-induced lung injury (VILI), which can induce or aggravate acute respiratory distress syndrome (ARDS). Much debate remains over pivotal concepts regarding the pathophysiology of VILI, especially about the precise contribution, kinetics, and primary role of potential VILI mechanisms. Consequently, it remains largely unknown how best to design a well-timed and full-bodied mechanical ventilation strategy. Little is known also about small airways dysfunction in ARDS. Dynamic positron emission tomography (PET) with [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) can be used to image cellular metabolism, which during lung inflammation mainly reflects neutrophil activity, allowing the study of regional lung inflammation in vivo. We studied the regional evolution of inflammation using dynamic PET/CT imaging of 18F-FDG in VILI and during different lung-protective mechanical ventilation strategies. By dynamic CT we investigated also the location and magnitude of peripheral airway closure and alveolar collapse under high and low distending pressures and high and low inspiratory oxygen fraction. Piglets were submitted to an experimental model of early ARDS combining repeated lung lavages and injurious mechanical ventilation. The animals were subsequently studied during sustained VILI, or submitted to distinct approaches of lung-protective mechanical ventilation: the one recommended by the ARDS Network (ARDSNet), or to one defined as open lung approach (OLA). The normally and poorly aerated regions - corresponding to intermediate gravitational zones - were the primary targets of the inflammatory process accompanying early VILI, which may be attributed to the small volume of the aerated lung that receives most of ventilation. The ARDSNet strategy did not attenuate global pulmonary inflammation during 27h and led to a concentration of inflammatory activity in the upper and poorly aerated lung regions. The OLA, in comparison with the ARDSNet approach, resulted in sustained and better gas exchange and lung mechanics. Moreover, the OLA strategy resulted in less global and regional inflammation. Dynamic CT data suggested that a significant amount of airway closure and related reabsorption atelectasis occurs in acute lung injury. Whether potential distal bronchioles injury (“bronchiolotrauma”) is a critical and decisive element in ventilator-associated lung injury is a matter for future studies.

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Apesar do conhecimento de que após a retirada do estímulo lesivo, os pulmões tendem a se recuperar, os efeitos de medicações anti-inflamatórias nesta recuperação ainda são incertos. Objetivo: Avaliar o efeito da dexametasona nas trocas gasosas, edema, inflamação e histologia pulmonar em diferentes momentos após indução da VILI, em ratos Wistar. Métodos: Os animais foram inicialmente alocados em dois grupos conforme recebessem dexametasona (grupo dexametasona – GD, n=26) ou salina (grupo controle – GC, n=31) intraperitoneal (i.p.). Após 30 minutos, os animais foram ventilados durante 1 hora, para indução da VILI, com os seguintes parâmetros: volume corrente (VT) de 35 ml/Kg, pressão positiva ao final da expiração (PEEP) de 0 cmH2O, frequência respiratória (FR) de 18 /min e fração inspirada de oxigênio (FIO2) de 100%. Em seguida os grupos GD e GC foram alocados para serem eutanasiados em diferentes momentos: 0h, 4h, 24h e 168h após a ventilação lesiva. Antes da eutanásia, eles foram anestesiados e ventilados por 10 minutos (VT de 6 ml/kg, FR de 80 /min, PEEP de 2 cmH2O, FIO2 de 100%), para estabilização e coleta da gasometria. Após a eutanásia, foram analisados o edema pulmonar, a citologia do lavado broncoalveolar (LBA) e a histologia pulmonar. Um grupo sham (GS, n=6), foi ventilado por 10 minutos com os mesmos parâmetros e analisado para comparação com os grupos GD e GC. Resultados: VILI foi observada no GC, o qual apresentou um maior escore de lesão pulmonar aguda comparada com GS em 0h, 4h e 24h (p <0,05). A dexametasona reduziu a injúria pulmonar, e o escore no GD não foi significativamente diferente do GS, e foi menor que no GC 4h e 24h (p < 0,05). A contagem de neutrófilos no LBA aumentou tanto no GC quanto no GD, atingindo pico 4h após VM (p < 0,05). No entanto, a contagem de neutrófilos atingiu menores níveis no GD comparado com GC em 4h e 24h (p < 0,05). A dexametasona também atenuou o prejuízo na oxigenação que foi observado no GC imediatamente após a VM lesiva. Conclusões: Neste modelo experimental, a dexametasona reduziu a inflamação e a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica com alto VT, resultando em melhor oxigenação após a VILI. Estes resultados reforçam a importância do biotrauma na patogênese da VILI, e a necessidade do estudo de terapias anti-inflamatórias para prevenção e tratamento dessa condição. / Introduction: Ventilator induced lung injury (VILI) is characterized by inflammatory response to a non-physiological stress/strain imposed to the lungs, during mechanical ventilation (MV). Although it is known that, after the removal of the harmful stimulus, the lungs tend to recover, the effects of anti-inflammatory drugs on this recovery is still uncertain. Objectives: To evaluate the effects of dexamethasone on arterial blood gases, edema, inflammation, and lung histology at different times after VILI induction in Wistar rats. Methods: The animals were initially allocated into two groups according to the intraperitoneal administration of dexamethasone (dexamethasone group – DG, n=26), or saline (control group – CG, n=31). After 30 minutes, VILI was induced by one hour of MV with the following settings: tidal volume (VT) of 35 ml/Kg, respiratory rate (RR) of 18 /min, positive end-expiratory pressure (PEEP) of 0 cmH2O, and fraction of inspired oxygen (FIO2) of 100%. Then, the animals in the DG and the CG groups were allocated to be submitted to euthanasia at different times: 0, 4, 24 and 168 hours, after the injurious MV. Before euthanasia, they were anesthetized and ventilated for 10 minutes (VT of 6 ml/kg, RR of 80 /min, PEEP of 2 cmH2O, FIO2 of 100%) for stabilization, and arterial blood gases analysis. After euthanasia, lung edema, total and differential cell count in the bronchoalveolar lavage (BAL) fluid and lung histology were analyzed. A sham group (SG, n=6) was ventilated for 10 minutes with the same settings, and analyzed for comparisons with the CG and DG groups. Results: VILI was observed in the CG, which presented a higher acute lung injury score compared to the SG, at 0h, 4h and 24h (p <0.05). The dexamethasone decreased the lung injury, and the score in the DG was not significantly different from the SG, and was lower than the CG 4h and 24h (p <0.05). BAL neutrophil counts increased both in the CG and in the DG, peaking at 4h after MV (p < 0.05). However, the neutrophil counts reached lower levels in DG, compared to CG at 4h and 24h (p <0.05). Dexamethasone also improved the oxygenation impairment that was seen in the CG immediately after the injurious MV. Conclusions: In this experimental model, dexamethasone decreased the inflammation and the lung injury induced by mechanical ventilation with high VT. These findings highlight the importance of the biotrauma in the VILI pathogenesis, and the necessity of carrying out researches on anti-inflammatory therapies to prevent and treat this condition.

Bei einem akuten Lungenversagen senkt maschinelle Beatmung mit niedrigen Atemzugvolumina das Risiko für einen Ventilationsassoziierten Lungenschaden (VALI). Allerdings sind weitere Beatmungseinstellungen (Positive End-Exspiratory Pressure [PEEP], Recruitment Maneuver [RM]) zur Reduktion eines VALI Gegenstand aktueller klinischer und grundlagentechnischer Forschung. Studiendaten produzieren diesbezüglich ein heterogenes Meinungsbild. Ein restriktives Management von PEEP und Lungenrekrutierung (ARDSnet-PEEP-Tabelle) findet gleichermaßen Befürworter wie Studien, welche die Minimierung von tidaler Rekrutierung (TR) durch RM und/oder PEEP-Titrierung als lungenprotektives Management propagieren. In diesem experimentellen 24-Stunden-Langzeitversuch mit akutem Lungenversagen (ARDS) durch ein klinisch relevantes, experimentelles Salzsäure-Aspirationsmodell am Schwein wurden drei verschiedene, randomisierte Beatmungsstrategien durch individuelle PEEP-Einstellung anhand der ARDSnet-PEEP-Tabelle (ARDSnet-Gruppe), des Open- Lung-Concept (OLC-Gruppe) und des EIT-generierten SDRVD (EIT-Gruppe) untersucht. Hinsichtlich der Frage nach lungenprotektiver, individueller Beatmung und der Vermeidung eines VALI wurden Parameter der quantitativen Computertomographie (CT), der non-invasiven bettseitigen Elektroimpedanztomographie (EIT) und aus histologischen Untersuchungen (Diffuse Alveolar Damage [DAD] Score) herangezogen und verglichen.:I. Inhaltsverzeichnis II. Abkürzungsverzeichnis 1. Einführung in die Thematik 1.1 Akutes Lungenversagen – Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) 1.1.1 Definition, Epidemiologie, Ätiologie und Pathogenese des ARDS 1.1.2 Lungenprotektive maschinelle Beatmung und Ventilationsassoziierter Lungenschaden (VALI) bei Patienten mit ARDS 1.2 In der Studie verglichene Beatmungsstrategien 1.2.1 ARDS Network Protokoll (ARDSnet-Gruppe) 1.2.2 Open Lung Concept (OLC-Gruppe) 1.2.3 Elektroimpedanztomographie (EIT-Gruppe) 1.3 ARDS – Bildmorphologie (CT und EIT) und Histologie (DAD-Score) 1.3.1 Elektroimpedanztomographie (EIT) – Standard deviation of regional ventilation delay (SDRVD) 1.3.2 Computertomographie (CT) – Lungenkollaps und Tidale Rekrutierung 1.3.3 Histologie – Diffuse Alveolar Damage Score (DAD-Score) 1.4 Statistische Methoden 1.5 Wissenschaftliche Zielsetzung 2. Publikationsmanuskript 3. Zusammenfassung 4. Literaturverzeichnis 5. Anlagen (Supplemental Material) 6. Darstellung des eigenen Beitrags 7. Selbstständigkeitserklärung 8. Teilnahmebescheinigung: Vorlesung zur „Guten wissenschaftlichen Praxis“ an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig 9. Wissenschaftlicher Lebenslauf 10. Publikationen 11. Danksagung

Bei IL-10 handelt es sich um ein antiinflammatorisches Zytokin, dessen immunmodulatorische Effekte bereits in zahlreichen Studien aufgezeigt werden konnten. Ziel dieser Studie war, die Unterschiede in der systemischen Inflammation und Organdysfunktion an Mäusen zu untersuchen, die nach Induktion eines hämorrhagischen Schocks, entweder inhalativ oder systemisch, mit IL-10 behandelt wurden. Männliche C57/BL6 Mäuse (6 Tiere pro Gruppe) wurden für 1.5 Stunden blutdruckkontrolliert in einen hämorrhagischen Schock versetzt. Nach anschließender Volumensubstitution wurde ihnen inhalativ oder intraarteriell rekombiniertes Maus - IL-10 verabreicht. Nach einer Gesamtversuchsdauer von 6 - bzw. 24 Stunden erfolgte die Tötung der Tiere. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die lokale und systemische Verabreichung von IL-10 das Zytokinprofil der systemischen Inflammationsantwort unterschiedlich beeinflusst. Die Lunge kann durch inhalative Gabe von IL-10 geschützt werden, ohne die systemische Inflammationsantwort zu beeinflussen.

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Bei Patienten mit einem akuten Lungenversagen (ALI oder ARDS) ist der Sauerstoffverbrauch der Lunge (VO2pulm) durch pathophysiologische Prozesse insbesondere die Ausbildung von Atelektasen stark beeinträchtigt. Aufgrund der Annahme, dass eine Steigerung der Anzahl ventilierter Lungenareale zu einer Erhöhung des pulmonalen Sauerstoffverbrauchs führt, haben wir den Einfluss eines definierten Rekrutierungsmanövers (PEEP/PEAK + 10 cmH2O) auf den pulmonalen Sauerstoffverbrauch (VO2pulm), pulmonalen kapillären Blutfluss (PCBF), der den nicht geshunteten Anteil am HZV darstellt, und den transpulmonalen Shunt (Qs/Qt) untersucht. In der vorliegenden Studie wurde der VO2pulm als Differenz zwischen dem Sauerstoffverbrauch des gesamten Körpers, gemessen über die indirekte Kalorimetrie (VO2cal), und dem über das inverse Fick`sche Prinzip errechneten Sauerstoffverbrauch (VO2Fick) bestimmt. Im Rahmen einer klinisch-prospektiven Studie konnten nach Annahme des Studienprotokolls durch die zuständige Ethikkommission 13 beatmete Patienten, welche die Consensus-Kriterien eines ALI oder ARDS erfüllten, eingeschlossen werden. Nach Sicherstellung einer adäquaten Volumensituation und Messung der Ausgangsparameter wurde der PEEP um 10 cmH2O erhöht. Um ein stabiles Atemzugvolumen (VT 6-8 ml/kgKG) und damit gleichbleibende Bedingungen für die alveoläre Ventilation bis auf das von uns durchgeführte Rekrutierungsmanöver zu gewährleisten, wurde zeitgleich der Spitzendruck ebenfalls um 10 cmH2O erhöht. Nach 15 und 60 min wurden die Zieldeterminanten pulmonaler Sauerstoffverbrauch (VO2pulm), PCBF und transpulmonaler Shunt erneut bestimmt. Die Messung der indirekten Kalorimetrie (VO2cal) wurde mit dem Deltatrac TM, MBM 200® durchgeführt, VO2Fick über die Thermodilutionsmethode ermittelt, die partielle CO2-Rückatmungsmethode (David®) zur Bestimmung des PCBF genutzt und der transpulmonale Shunt (Qs/Qt) mittels der Formel nach BERGGREN berechnet. Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mittels T-Tests für gepaarte Stichproben. Nach dem Manöver konnte eine signifikante Steigerung des PCBF von 4,44 ± 1,15 l/min auf 5,4 ± 1,68 l/min nach 15 min, respektive 5,12 ± 1,67 l/min nach 60 min nachgewiesen werden (p&amp;lt;0,025). Dieser Anstieg wurde von einer signifikanten Reduktion des transpulmonalen Shunts (Qs/Qt) von 0,24 ± 0,08 auf 0,16 ± 0,07 nach 15 min und 0,16 ± 0,07 nach 60 min begleitet (p&amp;lt;0,005). Diese Veränderungen der pulmonalen Hämodynamik gehen mit statistisch relevanten Verbesserungen der Oxygenierung sowie der Atemmechanik einher. Eine signifikante Steigerung des pulmonalen Sauerstoffverbrauchs konnte für die gesamte Studienpopulation nicht festgestellt werden. In dieser Untersuchung steigt der Sauerstoffverbrauch der Lunge deskriptiv von baseline 10,1 +/- 30,59 ml/min über 11,42 +/- 27,42 ml/min nach 15 min, respektive auf 28,69 +/- 56,75 ml/min nach 60 min an. Die signifikante Steigerung des pulmonal-kapillären Blutflusses und die konsekutive Reduktion des transpulmonalen Shunts schon 15 min nach dem Manöver impliziert einen Anstieg der an der alveolären Ventilation teilnehmenden alveolokapillären Einheiten, was einer Rekrutierung von vorher atelektatischen Lungenabschnitten entspricht. Insbesondere bei ARDS-Patienten und Respondern konnten Rekrutierungs-induzierte Veränderungen detektiert werden, wohingegen die Patienten mit ALI oder Nonresponder keinerlei statistische Unterschiede während der Intervention zeigten. Trotz stattgefundener Wiederbelüftung von Atelektasen konnte ein statistisch relevanter Unterschied bezüglich des pulmonalen Sauerstoffverbrauchs durch das Rekrutierungsmanöver für die gesamte Studienpopulation nicht festgestellt werden.

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Des études adultes sur l’œdème pulmonaire lésionnel et le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë ont mené à l’établissement de recommandations sur les stratégies de ventilation mécanique à employer chez ces patients. Cependant, il n’est pas clair si les recommandations adultes sont également bénéfiques pour l’enfant. Objectif Décrire les stratégies de ventilation mécanique employées chez les enfants atteints d’un œdème pulmonaire lésionnel. Méthodes Étude épidémiologique transversale tenue dans 59 unités de Soins Intensifs Pédiatriques de 12 pays en Amérique du Nord et en Europe. Six jours d’étude ont eu lieu entre juin et novembre 2007. Les enfants atteints d’un œdème pulmonaire lésionnel étaient inclus et des données sur la sévérité de leur maladie, les paramètres de ventilation mécanique et les thérapies adjuvantes employées ont été recueillies. Résultats Des 3823 enfants dépistés, 414 (10.8%) avaient un œdème pulmonaire lésionnel et 165 (40%) ont été inclus dans l’étude (124 étaient sous ventilation mécanique conventionnelle, 27 sous ventilation à haute fréquence par oscillation et 14 sous ventilation non invasive). Dans le groupe sous ventilation conventionnelle, 43.5% étaient ventilés avec un mode contrôlé à pression, le volume courant moyen était de 8.3±3.3 ml/kg et l’utilisation de la PEP et FiO2 était hétérogène. Conclusions Cette étude démontre une hétérogénéité dans les stratégies de ventilation mécanique employées chez les enfants souffrant d’un œdème pulmonaire lésionnel. Celle-ci pourrait être en partie reliée à la robustesse des critères diagnostiques actuellement utilisés pour définir l’ALI/SDRA. Une évaluation rigoureuse de ces stratégies est nécessaire pour guider la standardisation des soins et optimiser l’issue de ces patients. / Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome are life-threatening conditions frequently leading to respiratory support with mechanical ventilation. Studies on mechanical ventilation strategies in adult patients have led to lung protective ventilation recommendations. However, there are few pediatric clinical trials on optimal mechanical ventilation management in Acute Lung Injury and it is still unclear if strategies studied in adults are equally beneficial to children. Objective Describe mechanical ventilation strategies in Acute Lung Injury in children. Methods Cross-sectional study for six 24-hour periods from June to November 2007 across 59 Pediatric Intensive Care Units in 12 countries in North America and Europe. We identified children meeting Acute Lung Injury criteria and collected detailed information on illness severity, mechanical ventilation support and use of adjunctive therapies. Results Of 3823 patients screened, 414 (10.8%) were diagnosed with Acute Lung Injury and 165 were included in the study (124 received conventional mechanical ventilation, 27 high frequency oscillatory ventilation, 14 non-invasive mechanical ventilation). In the conventional mechanical ventilation group, 43.5% were ventilated in a pressure control mode, the mean tidal volume was 8.3±3.3 ml/kg and there was no clear relationship between PEEP and FiO2 delivery. Conclusions Our study reveals inconsistent mechanical ventilation practice and use of adjunctive therapies in children with Acute Lung Injury. Rigorous evaluation of ventilator management strategies in children with an Acute Lung Injury are urgently needed to guide standardization of care and optimize clinical outcomes.

Background: Lung dysfunction constitutes a severe complication after major cardiac surgery with cardiopulmonary bypass (CPB), substantially contributing to postoperative morbidity and mortality. The current possibilities of preventive and therapeutic interventions, however, remain insufficient. We, therefore, investigated the effects of intraoperative application of the antioxidant and anti-inflammatory green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on CPB-associated lung injury. Materials and methods: Thirty piglets (8 - 15 kg) were divided into four groups: sham-operated and saline-treated control group (n = 7); sham-operated and EGCG-treated control group (EGCG-control group; n = 7); CPB group (n = 10); and CPB + EGCG group (n = 6). The CPB groups underwent 120 min of CPB followed by 90 min of recovery time. In the CPB + EGCG group, EGCG (10 mg/kg body weight) was administered intravenously before and after CPB. Hemodynamic monitoring, blood gas analysis, hematoxylin-eosin staining, and immunohistochemistry of lung tissue were performed. Results: Histologic examination revealed thickening of the alveolar wall and enhanced alveolar neutrophil infiltration in the CPB group (P < 0.05) compared with those in the control group, which was prevented by EGCG (P < 0.05). In the CPB group, higher formation of poly(ADP-ribose) and nuclear translocation of apoptosis-inducing factor were detected in comparison with those in the control group (P < 0.001), which were both reduced in the CPB + EGCG group (P < 0.001). Compared with the control group, the EGCG-control group showed thickening of the alveolar wall and increased neutrophil infiltration (P < 0.05). Conclusions: CPB leads to lung edema, pulmonary neutrophil infiltration, and presumably initiation of poly(ADP-ribose) polymerase-dependent cell death signaling in the lung. EGCG appears to attenuate CPB-associated lung injury, suggesting that this may provide a novel pharmacologic approach.