Das Auftreten pulmonaler Belüftungsstörungen nach Injektion von Xylazin beim Schaf ist in der wissenschaftlichen Literatur an Einzeltieren beschrieben. Der dabei noch ausstehende Nachweis eines postulierten Lungenödems anhand objektiver Parameter in statistisch relevanter Anzahl wurde in der hier vorliegenden Arbeit angestrebt. Weiterhin wurden ein Einfluss der wiederholten Exposition und eine Dosisabhängigkeit überprüft. Zur Bearbeitung dieser Fragen wurden 16 weibliche Merinolandschafe dreimalig in einem Abstand von 8 Wochen untersucht. Nach Prämedikation mit Midazolam (0,25 mg/kg) und Sufentanil (0,6 µg/kg) erfolgte die Allgemeinanästhesie mit Propofol (5-10 mg/kg/h). Zu den ersten beiden Versuchsabschnitten wurde Xylazin in einer Dosis von 0,15 mg/kg, im dritten Versuchsdurchgang in Höhe von 0,3 mg/kg intravenös verabreicht. Jeweils 10 Minuten vor und 5, 15, 30 Minuten nach Applikation von Xylazin wurden computertomographische Untersuchungen durchgeführt. Mit Hilfe der quantitativen computertomographischen Analyse konnte das totale Lungengewicht, der Anteil nicht belüftetes Lungengewicht und das totale Lungenvolumen ermittelt werden. Zusätzlich wurden mittels arterieller Blutgasanalysen der arterielle Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxidpartialdruck bestimmt. In der dieser Arbeit zu Grunde liegenden Annahme nimmt im Falle eines Lungenödems das totale Lungengewicht bei konstantem Lungenvolumen zu. Eine Zunahme des totalen Lungengewichts war in allen drei Versuchsdurchgängen statitisch signifikant nachweisbar. Im Vergleich zu den Angaben in der Literatur wurden dabei jedoch keine Zunahmen in Höhe eines klinisch relevanten Lungenödems erreicht. Unerwartet konnte zusätzlich ein signifikanter Rückgang des totalen Lungenvolumens detektiert werden. Weiterhin waren bereits 5 Minuten nach Xylazininjektion bis zu einem Drittel des totalen Lungengewichts nicht belüftet. Diese pulmonalen Belüftungsstörungen nach Applikation von Xylazin beim Schaf wurden aufgrund der vorliegenden Ergebnisse nicht ausschließlich der Entstehung eines Lungenödems zugeordnet. Die detektierte Reduktion des totalen Lungenvolumens bei konstanter Beatmung kann nur durch Atelektasen begründet werden. Entsprechend dem Ausmaß der detektierten pulmonalen Reaktionen nach Xylazingabe wurden eine schwere Hypoxämie sowie eine Hyperkapnie festgestellt. Durch die mehrfache Exposition von Xylazin erfolgte der Nachweis der Wiederholbarkeit dieser Ergebnisse. Eine Dosisabhängigkeit des Ausprägungsgrades der pulmonalen Befunde hingegen konnte nicht statistisch signifikant bestätigt werden. Anhand der hier vorliegenden Ergebnisse muss die Ätiologie der pulmonalen Veränderungen nach Injektion von Xylazin beim Schaf neu durchdacht und in weiteren Studien verfolgt werden. Einflussfaktoren wie die Form der Applikation oder eine genetische Prädisposition gilt es in Zukunft zu analysieren. Neben der klinischen Anwendung von Xylazin sind die erarbeiteten Resultate relevant für humanmedizinische Fragestellungen in der Pulmologie. Dort sollte in der häufigen Verwendung des Schafes als Tiermodell in Hinblick auf mögliche Interaktionen mit den experimentellen Ergebnissen auf die Applikation von Xylazin verzichtet werden.

Computed tomography (CT) has become a standard in pulmonary imaging which allows the analysis of diseases like lung nodules, emphysema and embolism. The improved spatial and temporal resolution involves a dramatic increase in the amount of data that has to be stored and processed. This has motivated the development of computer aided diagnostics (CAD) systems that have released the physician from the tedious task of manually delineating the boundary of the structures of interest from such a large number of images, a pre-processing step known as image segmentation. Apart from being impractical, the manual segmentation is prone to high intra and inter observer subjectiveness. Automatic segmentation of the lungs with atelectasis poses a challenge because in CT images they have similar texture and gray level as the surrounding tissue. Consequently, the available graphical information is not sufficient to distinguish the boundary of the lung. The present work aims to close the existing gap left by the segmentation of atelectatic lungs in volume CT data. A-priori knowledge of anatomical information plays a key role in the achievement of this goal.

Background: Atelectasis can provoke pulmonary and non-pulmonary complications after general anaesthesia. Unfortunately, there is no instrument to estimate atelectasis and prompt changes of mechanical ventilation during general anaesthesia. Although arterial partial pressure of oxygen (PaO2) and intrapulmonary shunt have both been suggested to correlate with atelectasis, studies yielded inconsistent results. Therefore, we investigated these correlations. Methods: Shunt, PaO2 and atelectasis were measured in 11 sheep and 23 pigs with otherwise normal lungs. In pigs, contrasting measurements were available 12 hours after induction of acute respiratory distress syndrome (ARDS). Atelectasis was calculated by computed tomography relative to total lung mass (Mtotal). We logarithmically transformed PaO2 (lnPaO2) to linearize its relationships with shunt and atelectasis. Data are given as median (interquartile range). Results: Mtotal was 768 (715–884) g in sheep and 543 (503–583) g in pigs. Atelectasis was 26 (16–47)% in sheep and 18 (13–23) % in pigs. PaO2 (FiO2 = 1.0) was 242 (106–414) mmHg in sheep and 480 (437–514) mmHg in pigs. Shunt was 39 (29–51)% in sheep and 15 (11–20) % in pigs. Atelectasis correlated closely with lnPaO2 (R2 = 0.78) and shunt (R2 = 0.79) in sheep (P-values<0.0001). The correlation of atelectasis with lnPaO2 (R2 = 0.63) and shunt (R2 = 0.34) was weaker in pigs, but R2 increased to 0.71 for lnPaO2 and 0.72 for shunt 12 hours after induction of ARDS. In both, sheep and pigs, changes in atelectasis correlated strongly with corresponding changes in lnPaO2 and shunt. Discussion and Conclusion: In lung-healthy sheep, atelectasis correlates closely with lnPaO2 and shunt, when blood gases are measured during ventilation with pure oxygen. In lung-healthy pigs, these correlations were significantly weaker, likely because pigs have stronger hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) than sheep and humans. Nevertheless, correlations improved also in pigs after blunting of HPV during ARDS. In humans, the observed relationships may aid in assessing anaesthesia-related atelectasis.

Adverse effects of amiodarone are rarely seen in pediatric patients, but may occur if amiodarone is applied for long-term treatment. Two rather rare phenomena are blue-gray skin pigmentation and pulmonary mass. They represent important differential diagnoses from more common clinical complications like pneumonia and drug-induced toxic skin lesions.

Die Recurrent airway obstruction (RAO), im deutschen auch als „Dämpfigkeit“ be-zeichnet, ist eine weltweit anerkannte und weit verbreitete Erkrankung der Luftwege beim Pferd, die durch eine hypersensitiv-vermittelte Entzündung der Atemwege und begleitende Neutrophilie charakterisiert ist. Ausgelöst durch ungünstige Umweltbedingungen umfasst der klassische Phänotyp dieses Krankheitsbildes Husten, Nasenausfluss, Dyspnoe und Leistungsabfall. Die pathophysiologischen Vorgänge äußern sich in Bronchialobstruktion, Schleimhypersekretion, Hyperreaktivität und Umbauvorgängen (Airway remodelling) der Atemwege. In der Literatur existieren bisher noch keine genaueren Daten zur sympathischen und parasympathischen Lungeninnervation beim Pferd. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig eine umfangreichere immunhistochemische Analyse der Nervenäste in der equinen Lunge. Durch Immunfluoreszenz-Markierungen von ChAT und TH wurden sympathische und parasympathische Fasern detektiert. Die hierfür eingesetzten hochgereinigten Antikörper haben sich hierbei als geeignete Marker für cholinerge bzw. katecholaminerge Zellstrukturen erwiesen. Hierbei gab es keinen Hinweis darauf, dass sich die Immunreaktivität im Faserverlauf ändert oder von kranial nach kaudal schwächer wird. Auffällig war die starke Immunreaktivität der ChAT in den untersuchten Gewebeschnitten eines an RAO erkrankten Pferdes, die auf eine Hochregulation des Parasympathikus im Verlauf dieser Lungenerkrankung deutet. Die zusätzliche Detektion weiterer neuronaler Marker wie z.B. MAP2 oder NF-L sowie von Mikroglia und Astrozyten erlaubte den Nachweis weiterer Veränderungen im Krankheitsverlauf. Die validierte Koexpression von katecholaminergen bzw. cholinergen Markerenzymen deutet auf eine autonome Regulationsweise mit dem Potential einer variablen Reaktion auf Umwelteinflüsse. Die in der vorliegenden Arbeit etablierte Immunfluoreszenz-Doppelmarkierung von cholinergen und katecholaminergen Zellstrukturen bildet eine solide Grundlage für weitere Untersuchungen in Pferdegeweben unter physiologischen und pathologischen Bedingungen.

Computed tomography (CT) has become a standard in pulmonary imaging which allows the analysis of diseases like lung nodules, emphysema and embolism. The improved spatial and temporal resolution involves a dramatic increase in the amount of data that has to be stored and processed. This has motivated the development of computer aided diagnostics (CAD) systems that have released the physician from the tedious task of manually delineating the boundary of the structures of interest from such a large number of images, a pre-processing step known as image segmentation. Apart from being impractical, the manual segmentation is prone to high intra and inter observer subjectiveness. Automatic segmentation of the lungs with atelectasis poses a challenge because in CT images they have similar texture and gray level as the surrounding tissue. Consequently, the available graphical information is not sufficient to distinguish the boundary of the lung. The present work aims to close the existing gap left by the segmentation of atelectatic lungs in volume CT data. A-priori knowledge of anatomical information plays a key role in the achievement of this goal.

No description available.

Eine Lungenkontusion entsteht abseits militärischer Auseinandersetzungen überwiegend infolge eines stumpfen Thoraxtraumas, wie z. B. durch einen Verkehrsunfall oder Sturz aus großer Höhe. Durch Schädigung der Alveolarepithel- und Kapillarendothelzellen wird die alveolokapilläre Membran zerstört und die Surfactantsynthese und Ödem-Elimination gestört. Ein sich rasch entwickelndes Lungenödem, Parenchymblutungen und der Alveolarkollaps beeinträchtigen den Gasaustausch und reduzieren die Compliance der Lunge. Im geschädigten Lungengewebe werden pro- und anti-inflammatorische Prozesse angestoßen, welche sich über die beeinträchtigte Barriere der alveolokapillären Membran systemisch ausbreiten können. Eine invasive maschinelle Beatmung ist bei bis zu 75 % der Patienten mit stumpfem Thoraxtrauma vorrübergehend notwendig. Eine Lungenkontusion ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) und einer Pneumonie. Die zusätzliche Schädigung durch einen beatmungsinduzierten Lungenschaden (VILI) sollte während der Behandlung unbedingt vermieden werden. Die Auswirkungen verschiedener lungenprotektiver Beatmungskonzepte bei Patienten mit Lungenkontusion wurden bisher wissenschaftlich nicht hinreichend untersucht. Die Erkenntnisse über Beatmungseinstellungen, welche mit einer geringen Schädigung des Lungengewebes oder Reduktion der Mortalität assoziiert sind, stammen hauptsächlich aus Studien, die ein heterogenes ARDS-Patientenkollektiv betrachteten. Zu diesen Einstellungen zählen z. B. ein niedriges Tidalvolumen, ein niedriger Beatmungsdruck, die Anwendung eines positiven endexspiratorischen Druckes (PEEP) und ein niedriger Driving Pressure (ΔP). Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Pathophysiologie des Lungenschadens bei ARDS-Subtypen differiert. So zeigen sich bei den häufigsten Ursachen des ARDS, der Sepsis und der Pneumonie, andere Muster als bei posttraumatischem ARDS. Auch klinische Beobachtungen deuten darauf hin, dass die üblicherweise angewendeten lungenprotektiven Beatmungseinstellungen, besonders in der frühen Phase nach einem Trauma, die Gasaustauschstörung und Lungenbelüftung nicht optimal verbessern und z. B. bei einer begleitenden metabolischen Azidose oder einem Schädel-Hirn-Trauma aufgrund einer permissiven Hyperkapnie nicht vorteilhaft sind. In der vorliegenden Versuchsreihe wurden die Auswirkungen einer 24-stündigen maschinellen Beatmung mit einem von drei Beatmungskonzepten an 24 Schweinen mit experimentellem Thoraxtrauma verglichen. Das Tierversuchsvorhaben wurde durch die Tierschutzbehörde der Landesdirektion Leipzig nach §8 des Tierschutzgesetztes (Registriernummer TVV 38/11 und 38/11.1) genehmigt und unter Einhaltung der ARRIVE (Animals in Research: Reporting in Vivo Experiments)-Richtlinien für Tierversuche in der Klinik für Pferde der veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig durchgeführt. Ein rechtsseitiges Thoraxtrauma wurde standardisiert durch ein fallendes Gewicht induziert. Diese Methode wurde durch die Arbeitsgruppe in vorangegangen Studien entwickelt und standardisiert. Anschließend wurden die Tiere dem ARDS-Netzwerkschema mit niedrigem PEEP (ARDSnet-low), mit hohem PEEP (ARDSnet-high) oder dem Open Lung Concept (OLC) randomisiert zugeteilt und über 24 Stunden entsprechend beatmet. Bei den Schemata des ARDS-Netzwerkes handelt es sich um volumenkontrollierte Beatmungskonzepte. Es wurde ein niedriges Tidalvolumen von 6 Milliliter pro Kilogramm Körpergewicht appliziert. Je nach Oxygenierung wurden der PEEP und die inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) entsprechend einer Tabelle angepasst. Begonnen wurde mit einem niedrigen PEEP von 5 oder einem höheren PEEP von 12 cmH2O und jeweils einer FiO2 von 0,3. Das OLC ist ein druckkontrolliertes Beatmungskonzept. Zu Beginn wurde die Lunge mit einem Rekrutierungsmanöver eröffnet. Anschließend wurden ein extrinsischer PEEP von 10 cmH2O, ein inspiratorischer Spitzendruck von 20 cmH2O und eine Atemfrequenz (RR) von 80 pro Minute appliziert. Durch ein Inspirations- zu Exspirations-Verhältnis von 2:1 ergab sich ein intrinsischer PEEP, welcher sich zum extrinsischen PEEP addierte. Während der Phase der gruppenspezifischen Beatmung wurden zu neun definierten Zeitpunkten u.a. arterielle und gemischt-venöse Blutgasanalysen und eine endexspiratorische Computertomographie (CT) des Thorax durchgeführt sowie hämodynamische und atemmechanischen Parameter erhoben. Für die Diagnose eines ARDS wurde die Berlin Definition verwendet. Nach der 24-stündigen Beatmung wurden die Tiere euthanasiert und u.a. Lungengewebeproben für histologische Untersuchungen entnommen. Das histopathologische Korrelat einer Lungenkontusion, eines ARDS und eines VILI ist ein diffuser Alveolarschaden (DAD). Vielfältige Schädigungsmechanismen können diese unspezifische Reaktion des Lungengewebes durch die Schädigung von Alveolarepithel- und Kapillarendothelzellen hervorrufen. Auf exsudative und proliferative Prozesse kann eine Fibrose folgen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden einige Merkmale der exsudativen Phase in Hämatoxylin-Eosin gefärbten Lungengewebeproben lichtmikroskopisch untersucht. Hierzu wurden Schweregrad und Ausbreitung von Ödem, Infiltration von Entzündungszellen und Hämorrhagie bewertet und in einem modifizierten semiquantitativen DAD-Score zusammengefasst. Das Auftreten von hyalinen Membranen wurde qualitativ bewertet. Die histologischen Merkmale wurden durch zwei, für Beatmungsstrategie und Lungenregion verblindete Beobachter erhoben und die Ergebnisse gemittelt. Mit nicht-parametrischen Tests (Mann-Whitney-Test) wurden einzelne Parameter nach 24-stündiger gruppespezifischen Beatmung. Die Ergebnisse werden im Folgenden als Median [25. – 75. Perzentile] angegeben. Als signifikant wurden p-Werte < 0,05 erachtet. Nach 24-stündiger maschineller Beatmung ergab sich für die ARDSnet-low-Gruppe im Vergleich zur ARDSnet-high-Gruppe ein signifikant höherer DAD-Score für alle drei Kriterien, sowie ein signifikant höherer kumulierter Score („cumulative DAD-Score“) aus der Summe der Kriterien. Alle Tiere der ARDSnet-low-Gruppe entwickelten nach der 24-stündigen Beatmung ein ARDS. In der ARDSnet-high-Gruppe trat bei keinem Tier ein ARDS auf. Unter der Beatmung mit ARDSnet-low ergab sich bei signifikant niedrigerem PEEP, geringerem funktionellen Lungenvolumen und geringerer Compliance ein signifikant höherer ΔP im Vergleich zu ARDSnet-high. Die Beatmung mit dem OLC mit einem höheren PEEP rekrutierte mehr Alveolen, führte zu einem signifikant höheren funktionellen Lungenvolumen und erlaubte die Beatmung mit einem signifikant niedrigeren ΔP, im Vergleich zu ARDSnet-high. Histopathologisch zeigte sich das OLC jedoch im Vergleich zu ARDSnet-high hinsichtlich des kumulierten DAD-Scores der gesamten Lunge nicht überlegen. In der OLC-Gruppe war die Infiltration mit Entzündungszellen in der linken Lunge signifikant stärker ausgeprägt. Ein Tier der OLC-Gruppe hatte nach der 24-stündigen Beatmung ein mildes ARDS entwickelt. Ein signifikanter Unterschied in der Oxygenierung zwischen den beiden Gruppen lag jedoch nicht vor. Unter einer Beatmung mit OLC war die Decarboxylierung, im Vergleich zu ARDSnet-high signifikant höher. Die Beatmung mit dem OLC mit einem höheren PEEP rekrutierte mehr Alveolen, führte zu einem signifikant höheren funktionellen Lungenvolumen und erlaubte die Beatmung mit einem signifikant niedrigeren ΔP, im Vergleich zu ARDSnet-high. Bei Schweinen mit einer experimentellen Lungenkontusion konnte eine maschinelle Beatmung mit ARDSnet-low die Entwicklung eines ARDS nicht abwenden und war mit einem höheren histologischen Lungenschaden als eine Beatmung mit ARDSnet-high assoziiert. Die Beatmung mit ARDSnet-high steigerte rasch das funktionelle Lungenvolumen, verbesserte den Gasaustausch, war mit einem geringeren histologischen Lungenschaden im Vergleich zu einer Beatmung mit ARDSnet-low assoziiert und verhinderte die Ausbildung eines ARDS. Die maschinelle Beatmung mit OLC führte zu einem höheren Grad der Rekrutierung von Alveolen und besseren Decarboxylierung als ARDSnet-high. Die Oxygenierung war vergleichbar gut. Der histologische Lungenschaden unter einer Beatmung mit dem OLC war jedoch nicht geringer, die Ergebnisse deuten eher auf schädigende Effekte hin. Die vorgestellten Daten entstammen einem Tierexperiment und können nicht uneingeschränkt auf den Menschen übertragen werden. Dennoch können die Ergebnisse Orientierung bei der Auswahl geeigneter Beatmungseinstellungen für Patienten in der frühen Phase nach Lungenkontusion geben. Die Auswirkungen einer maschinellen Beatmung mit ARDSnet-high in Kombination mit einem Rekrutierungsmanöver nach Lungenkontusion müssen durch weiterführende Untersuchungen evaluiert werden.:1 Abkürzungsverzeichnis 3 2 Vorbemerkung 4 3 Einführung 5 3.1 Lungenkontusion 5 3.1.1 Pathophysiologie der Lungenkontusion 5 3.1.2 Klinik und Diagnostik der Lungenkontusion 6 3.1.3 Therapie und Prognose der Lungenkontusion 6 3.1.4 Das Acute Respiratory Distress Syndrome als Komplikation der Lungenkontusion 7 3.2 Beatmungsinduzierter Lungenschaden 9 3.3 Herleitung der Methodik 10 3.3.1 Lungenprotektive Beatmungsstrategien 10 3.3.2 Diffuser Alveolarschaden 13 3.3.2.1 Probengewinnung und histologische Prozessierung 15 3.3.2.2 Diffuse Alveolar Damage Score 15 3.3.2.3 Regionale Analyse des Diffuse Alveolar Damage Scores 16 3.3.3 Das Schwein als Tiermodell 17 3.4 Wissenschaftliche Zielsetzung 19 4 Publikationsmanuskript 20 4.1 Supplemental Digital Content 1 32 4.2 Supplemental Digital Content 2 43 5 Zusammenfassung der Arbeit 46 6 Anlagen 50 7 Literaturverzeichnis 52 8 Anhang 59 8.1 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 59 8.2 Darstellung des eigenen wissenschaftlichen Beitrags 60 8.3 Teilnahmebescheinigung der Vorlesung: „Gute Wissenschaftliche Praxis“ der medizinischen Fakultät der Universität Leipzig 63 8.4 Nachweis Grundkurs Versuchstierkunde 64 8.5 Wissenschaftlicher Lebenslauf 65 9 Danksagung 66

Quantitative computertomographische Studie zu den pulmonalen Auswirkungen intramuskulär applizierten Xylazins beim Schaf Einleitung. α2-Agonisten wie z.B. Xylazin werden in der veterinärmedizinischen Praxis häufig zur Se-dierung eingesetzt. Dabei ist für das Schaf eine besonders ausgeprägte Sensibilität gegenüber Xylazin nachgewiesen. Bisher nur unzureichend untersucht wurde der Einfluss der Applikationsform des α2-Agonisten Xylazin (intravenöse versus intramuskuläre Injektion) auf den Ausprägungsgrad der entste-henden Lungenveränderungen. Ziele der Untersuchungen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Xylazin-induzierten pulmonalen Reaktionen nach intramuskulärer Applikation zu quantifizieren und mit den Auswirkungen einer intrave-nösen Gabe beim Schaf zu vergleichen. Um wissenschaftlich konsequent zu arbeiten, wurde weiterhin die Wirkung der in Xylazin-Präparaten enthaltenen sonstigen Bestandteile untersucht. Material und Methode. Als Studientiere wurden sieben weibliche Schafe der Rasse Merinoland zwei-malig in einem Abstand von acht Wochen untersucht. Bei diesen Tieren handelte es sich um die Scha-fe, welche in einem vorausgegangenen Projekt zu den pulmonalen Wirkungen von intravenös appliziertem Xylazin in identischer Dosierung am deutlichsten reagiert hatten. Nach Prämedikation der Tiere mit Midazolam (0,25 mg/kg KM) und Sufentanil (0,6 µg/kg KM) wurde die Narkose mit Propofol aufrechterhalten (5-10 mg/kg KM/h). Nach abgeschlossener Instrumentierung wurden die Schafe in Rückenlage im Computertomographen positioniert und mit einer inspiratorischen Sauerstoffkonzentration von 100 Vol.-% beatmet. Zur Reduktion lagerungsbedingter Atelektasen wurde vor Versuchsbeginn ein Recruit¬ment¬ma¬nö¬ver (druckkontrollierte Beatmung, inspiratorischer Spitzendruck 60 cmH2O, PEEP 40 cmH2O, Atemfrequenz 10/min, Dauer zwei Minuten) durchgeführt. Nach abgeschlossenem Recruitmentmanöver wurden die Schafe bis zum Ende des Versuchsabschnittes volumenkontrolliert beatmet (Atemzugvolumen 8 ml/kg KM, PEEP 10 cmH2O, Adjustierung der Atemfrequenz, Ziel endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration etwa 4,5 Vol.-%). Im Versuchsabschnitt „i.m.“ wurde Xylazin intramuskulär in einer Dosierung von 0,3 mg/kg KM injiziert. 10 Minuten vor sowie 5, 15, 30 und 60 Minuten nach der Xylazin-Injektion wurden computertomographische Untersuchungen des Thorax durchgeführt. Im Versuchsabschnitt „Vehikel“ wurde den Schafen eine dem verwendeten Xylazin-Präparat analoge, jedoch Xylazin-freie Lösung intravenös appliziert (enthält 1 mg/ml des Konservierungsstoffs Methyl-para-hydroxybenzoat). Als Dosis wurde eine der Xylazin-Gabe entsprechende Dosis von 0,015 ml/kg KM gewählt. Zusätzlich wurde 45 Minuten nach Versuchsbeginn Xylazin® 2 % in einer Dosis von 0,3 mg/kg KM intravenös injiziert. Die computertomographischen Untersuchungen wurden 10 Minuten vor sowie 5, 15, 30 Minuten nach erfolgter Injektion des Vehikel-Präparates und 5 Minuten nach erfolgter Injektion von Xylazin® durchgeführt. Unter Anwendung der Extrapolationsmethode wurden mit der quantitativen computertomographischen Analyse jeweils das totale Lungenvolumen (Vtot), das totale Lungengewicht (Mtot) und der Anteil der nicht belüfteten Lungenmasse (% Mnon) bestimmt. Dabei galt ein Abfall im totalen Lungenvolumen als Nachweis für Atelektasen, ein Anstieg im totalen Lungengewicht war gleichbedeutend mit der Entstehung eines Lungenödems. Als klinisch relevant galt eine Zunahme der totalen Lungenmasse um 100 g. In beiden Versuchsabschnitten wurden mittels arterieller Blutgasanalysen zusätzlich der arterielle Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxidpartialdruck (PaO2, PaCO2) erfasst. Ergebnisse. Vor der intramuskulären Xylazin-Gabe wurden folgende Medianwerte ermittelt: Vtot: 4220 ml, Mtot: 1280 g, % Mnon: 3 %, PaO2: 443 mmHg, PaCO2: 48 mmHg. Nach intramuskulärer Xylazin-Injektion zeigten sich die nachfolgenden statistisch signifikanten Maximaländerungen: Vtot-Abfall: 516 ml (Interquartilbereich 408-607), Mtot bzw. % Mnon-Zunahme: 108 g (Interquartilbereich 70-140) bzw. 15 % (Interquartilbereich 8-24) PaO2-Abfall: 280 mmHg (Interquartilbereich 200-346), PaCO2-Anstieg: 17 mmHg (Interquartilbereich 7-27). Die intramuskuläre Gabe von Xylazin verursachte im Vergleich zur intravenösen tendenziell, aber statistisch nicht signifikant, geringere Abnahmen im totalen Lungenvolumen sowie eine tendenziell, aber statistisch nicht signifikant geringere Zunahme im Anteil der nicht belüfteten Lungenmasse. Des Weiteren konnte ein statistisch signifikant geringerer Abfall im arteriellen Sauerstoffpartialdruck bei intramuskulär erfolgter Injektion nachgewiesen werden. Die Xylazin-induzierte Hypoxämie erreichte unter Beatmung mit 100 Vol.-% Sauerstoff auch nach intramuskulärer Gabe des α2-Agonisten im Mittel einen moderaten Ausprägungsgrad, wobei 50 % der Studientiere sogar eine schwere Belüftungsstörung zeigten (PaO2 < 100 mmHg). Entsprechend dem Schweregrad der durch den α2-Agonisten induzierten Belüftungsstörung trat eine Hyperkapnie auch nach intramuskulärer Xylazin-Gabe auf. Auch die korrespondierenden % Mnon-Zunahmen erreichten bei intramuskulärer Xylazin-Injektion neben der statistischen Signifikanz erhebliche klinische Relevanz. So waren im Mittel 18 % (Interquartilbereich 10-28) des Lungengewebes nach intramuskulärer Gabe des α2-Ago¬nis¬ten nicht belüftet. Bei jeweils 50 % der Tiere konnte für beide Applikationsformen ein klinisch relevantes Lungenödem nachgewiesen werden. Eine Reaktion der Versuchstiere auf die sonstigen im Xylazin-Präparat enthaltenen Bestandteile konnte ausgeschlossen werden. So konnte für keinen der untersuchten Parameter eine statistisch signifikante Änderung nach Injektion der Vehikel-Lösung nachgewiesen werden. Statistisch signifikante Zu- bzw. Abnahmen in den untersuchten Parametern konnten eindeutig der Wirkung des α2-Agonisten Xylazin zugewiesen werden. Schlussfolgerungen. Trotz quantitativ geringerer Ausprägung in den detektierten Änderungen von Vtot, PaO2 und % Mnon zeigten die Xylazin-induzierten pulmonalen Reaktionen bei der Mehrzahl der Studientiere auch nach intramuskulär erfolgter Applikation des α2-Agonisten erhebliche klinische Relevanz. Ein zeitlich verzögertes Eintreten im Vergleich zur intravenösen Gabe des α2-Agonisten konnte nur für die Formation des Xylazin-induzierten Lungenödems festgestellt werden. Analog zu den Ergebnissen des vorausgegangenen Projektes zur Wirkung von intravenös verabreichtem Xylazin, kann das morphologische Bild der Xylazin-induzierten Lungenveränderungen durch eine Koexistenz von Atelektasen und Lungenödem beschrieben werden. Derzeit konnte noch kein logisches Muster gefunden werden, dass die interindividuelle Variabilität in der Reaktion auf Xylazin beim Schaf aufzuklären vermag. Ebenso ist der Erkenntnisstand bezüglich einer möglicherweise vorhandenen Rasseabhängigkeit bis dato nicht ausreichend, um im Vorfeld die Sensibilität gegenüber Xylazin bei einem Schaf abschätzen zu können. Demzufolge muss beim Schaf auf der Grundlage der vorliegenden Ergebnisse im Einzelfall auch nach einer intramuskulären Xylazin-Gabe mit einer Dosierung von 0,3 mg/kg KM von schwerwiegenden Lungenveränderungen ausgegangen werden. Sofern Schafe als Tier-Modell in der experimentellen Lungenforschung verwendet werden, sollte aufgrund der Gefahr von fehlerhaften Forschungsergebnissen sowohl auf den intramuskulären Einsatz von Xylazin zur Prämedikation verzichtet werden als auch auf die intravenöse Verabreichung des α2-Agonisten als Narkosebestandteil. Um in der Praxis zukünftig unnötiges Leiden oder gar Versterben von Tieren verhindern zu können, muss die Problematik der Xylazin-induzierten Lungenveränderungen beim Schaf weiter verfolgt und näher erforscht werden.

Die Inzidenz des Atemnotsyndroms ist bei männlichen Neugeborenen etwa 1,7-mal so hoch wie bei weiblichen. Zur Erforschung der Ursachen dieser Tatsache wurden in der vorliegenden Arbeit geschlechtsabhängige Unterschiede im transepithelialen Natriumtransport an fetalen distalen Lungenepithelzellen von Ratten untersucht. Die zugrunde liegende Versuchsanordnung stellt ein Modell der Typ II Pneumozyten des späten Frühgeborenen dar. In Ussing Kammer Messungen wurde ein höherer Natriumtransport in weiblichen Zellen im Vergleich zu männlichen Zellen nachgewiesen. Des Weiteren zeigten Genexpressionsanalysen eine höhere Expression der am Natriumtransport beteiligten Kanäle und Transporter in weiblichen Zellen. Um mögliche Ursachen der festgestellten Geschlechtsunterschiede zu eruieren, wurde die Genexpression von Hormonrezeptoren untersucht. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die Rezeptoren weiblicher Geschlechtshormone dabei eine wichtige Rolle spielen. Abschließend betrachtet diese Arbeit die absolute Zahl fetaler distaler Lungenepithelzellen in Rattenfeten beider Geschlechter. Hierbei fanden sich ebenfalls Geschlechtsdifferenzen. Zusammenfassend kann die vorliegende Arbeit zu einem besseren Verständnis der Pathogenese und der Inzidenz des Atemnotsyndroms des Frühgeborenen beitragen.