Au cours de l’infection par le VIH, les réservoirs viraux s’établissent précocement, et représentent un problème majeur quant à leurs éradications. Comprendre les bases de cette dissémination virale, en particulier dans les tissus profonds comme la rate difficilement analysable chez l’Homme, et au cours de la phase précoce de l’infection, représente un enjeu de santé publique. Notre hypothèse de travail a été d’étudier une sous-population de lymphocytes T CD4 (Tfh, T follicular helper cells) qui joue un rôle essentiel dans l’établissement de la réponse humorale, et qui est prépondérante dans la rate. Mes résultats montrent chez le macaque Rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) que durant la phase de primo-infection les cellules Tfh de la rate sont une cible du virus. Cette infection précoce de ces cellules pourrait donc contribuer à la dissémination de l’infection et rendre compte de l’absence de réponse humorale efficace contre ce virus. / During HIV infection, viral reservoirs are established early, and represent a major problem regarding their eradication. Understanding the basis of viral dissemination, particularly in deep tissues such as the spleen, which is difficult to analyze in Human, particularly during the early phase of infection, is a challenge for public health. Our hypothesis was to determine the contribution of a subset of CD4 T cells namely Tfh (T follicular helper cells) that play a major role in the establishment of humoral response and which is preponderant in the spleen. My results showed in rhesus macaques infected with simian immunodeficiency virus (SIV) that during the acute phase of infection, splenic Tfh cells are a target of the virus. This early infection of these cells could therefore contribute to the spread of infection and account for the lack of effective antibody response against the virus.

Depuis sa découverte, le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) a causé la mort de 33 millions de personnes, et 36,7 millions sont actuellement infectées. Malgré l’existence des thérapies antirétrovirales, celles-ci ne conduisent pas à d’éradiquer le virus. En outre, il n’existe pas de vaccin. Les lymphocytes B, dont la fonction est de produire les anticorps sont dysfonctionnels au cours du VIH-1. Or la majorité des stratégies vaccinales se basent sur la production d’anticorps dépendante des cellules T CD4. Ainsi, la première partie de mon doctorat a été consacré à la compréhension de l’impact du VIH-1 sur les cellules T CD4 folliculaires auxiliaires (Tfh) essentielles à l’activation des lymphocytes B et à la production d’anticorps spécifiques, dans la rate l’organe majeur de la réponse des lymphocytes B. Dans la deuxième partie, j’ai analysé les cellules T CD4 mémoires, Tfh et les lymphocytes B dans les ganglions mésentériques: un site inducteur de la réponse immunitaire intestinale, qui alimente la lamina propria (site effecteur) de la muqueuse intestinale en cellules mémoires. Étant donné l’impossibilité d’étudier ces organes profonds en particulier en phase aiguë chez l’homme, j’ai utilisé le modèle du macaque rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (VIS). Les résultats de ces études montrent que l’évolution vers le SIDA est associée à une déplétion précoce des cellules Tfh et T CD4 mémoires dans la rate et les ganglions mésentériques. Concomitant à cela, je rapporte une déplétion des lymphocytes B mémoires dans la rate et un faible titre d’IgG anti-VIS dans le sérum. En plus, les cellules Tfh commutent leur phénotype d'effecteur mémoire vers celui de centrale mémoire associé à l’expriment de CD127 (récepteur de l’IL-7) et de T-bet (marqueur de cellules Th1). De plus, je montre que la déstructuration des organes lymphoïdes secondaires, ainsi que les cytokines environnementales comme l’IL-7 ou l’IL-27 peuvent contribuer au dysfonctionnement des cellules Tfh puisque ces dernières induisant les facteurs de transcription inhibiteurs des cellules Tfh tels que T-bet, Foxo1, Stat5 et KLF2. En conclusion, mes résultats permettent de mieux comprendre que le dysfonctionnement des lymphocytes B et l’immunodéficience dans la muqueuse intestinale sont associés à la déplétion soudaine des lymphocytes T CD4 mémoires et Tfh dans la rate et les ganglions mésentériques. Par conséquent, prévenir la perte de ces cellules pourrait être une approche thérapeutique et vaccinale prometteuse pour la neutralisation du virus et pour une meilleure immunité intestinale, afin d’empêcher la translocation bactérienne. / Since its discovery, HIV-1 has caused the death of 35 million people, and 36.9 million are living infected. Although researches have led to the development of antiretroviral therapies, which not only improve life expectation but also life quality of infected individuals, these therapies are not capable of eradicating the virus, and unfortunately there is no vaccine. The pathogenesis of HIV-1 is linked to a dysfunction of CD4 T cells that favors progression to AIDS. Therefore, given that most vaccines are based on T cell-dependent antibody production, the first part of my PhD research is devoted to understanding the impact of HIV-1 on CD4 T Follicular helper (Tfh) cells, which are essential for B cell activation and the production of specific antibodies. These cells are particularly crucial in the spleen, which is the major organ for B cell response. In the second part, I have analyzed the dynamics of memory CD4 T, Tfh and of B cells in mesenteric lymph nodes: an inductive site of the immune response that provides memory cells to the lamina propria (effector site) of the intestinal mucosa. Given the difficulties to study these deep organs, particularly during the acute phase in humans, I have used rhesus macaques infected with the simian immunodeficiency virus (SIV) to study the dynamics of Tfh cells. My results show an early depletion of splenic Tfh cells during the acute phase; a depletion that persists during the chronic phase within macaques in which the infection rapidly progresses to AIDS. Concomitantly, we report a depletion of memory B cells and low titers of anti-SIV IgG titers in these macaques. Furthermore, I observed a massive depletion of memory CD4 T, Tfh and B cells in mesenteric lymph nodes, as well as a phenotypic change of Tfh cells that become central memory cells associated with the upregulation of the expression of CD127 (IL-7 receptor). My results also show that environmental cytokines such as IL-7 and IL-27 contribute to their dysfunction as support the expression of transcription factors that inhibit Tfh cells such as T-bet, Foxo1 and Stat5. In conclusion, my results provide a better understanding of B cell dysfunction related to the early loss of the Tfh cells during HIV/SIV infection. Moreover, I hypothesize that the loss of immunity in the intestinal mucosa is due to the sudden depletion of memory CD4 T, Tfh and B cells in the mesenteric lymph nodes. Therefore, maintaining Tfh and memory CD4 T cells during the early phase of infection could be a promising therapeutic and vaccine approach for neutralizing HIV/SIV, as well as preventing bacterial translocation.

La dystrophie musculaire de Duchenne est une myopathie héréditaire récessive liée au chromosome X. Elle est causée par l’absence de la dystrophine dans les fibres musculaires. La thérapie cellulaire est l’une des approches thérapeutiques possibles, mais son succès dépend du contrôle du rejet des myoblastes greffés et des fibres musculaires hybrides. À présent, le contrôle du rejet est obtenu par l’administration d’immunosuppresseurs puissants. Notre objectif à long terme est de développer un protocole de tolérance immunologique qui permettrait de prévenir le rejet, sans recours à une immunosuppression soutenue. La première étape du protocole de tolérance immunologique que nous souhaitons développer est d’induire la formation de lymphocytes T régulateurs en utilisant le facteur de transcription Foxp3. Nos travaux nous ont permis de produire, dans des bactéries E. coli, la protéine de fusion Tat-Foxp3. Par des essais in vitro nous avons démontré l’augmentation de l’expression du récepteur CD25 sur les lymphocytes T CD4+ naïfs après transduction de la protéine Tat-Foxp3. Cela suggère que la protéine Tat-Foxp3 pourrait convertir les lymphocytes T CD4+ naïfs en lymphocytes T régulateurs. D’autres travaux seront nécessaires pour confirmer que ces cellules exprimant le CD25 sont vraiment des T régulateurs. / The Duchenne muscular dystrophy is the most common hereditary muscular disease. This disease is inherited as an X-linked recessive trait. It is caused by the absence of dystrophin in muscle fibers. Cell therapy is the potential treatment but, its success depends on the control of the rejection of the transplanted myoblasts and of the hybrid fibers that they formed. At present, the control of the graft rejection is achieved by administration of powerful immunosuppressive drug. Our long-term aim is to develop a protocol for immune tolerance that would prevent the graft rejection without sustained immunosuppression. The first step of this tolerance protocol that we want to develop is to induce the formation of regulatory T cells using the transcription factor Foxp3. In this study we generated, in bacteria E. coli, a fusion protein Tat-Foxp3. By in vitro assays, we demonstrated that Tat-Foxp3 protein up-regulated the expression of CD25 in naïve CD4+ T cells. Additional experiments will be required to confirm that these CD25 expressing cells are Treg.

Les cellules dendritiques (CDs) sont connues comme étant les cellules sentinelles du système immunitaire. En effet, par leur capacité à capturer et à présenter les antigènes du soi ou étrangers, elles ont la propriété de moduler la réponse immunitaire innée et acquise. Toutefois, elles sont aussi connues pour libérer des vésicules dans le milieu extra cellulaire, dont entre autres les exosomes. Les exosomes sont des microvésicules de 30 - 100 nm jouant un rôle important au sein de l'intercommunication cellulaire. L'état d'activation des CDs influence drastiquement la composition et le rôle des exosomes. D'après des résultats préliminaires obtenus au sein du laboratoire, nous avons observé que les CDs ainsi que les lymphocytes T CD4⁺ (LTCD4) mis en contact avec le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) pouvaient libérer de plus grandes quantités d'exosomes. De plus, une préparation virale dépourvue en exosomes augmente la viabilité des LTCD4. Enfin, une analyse protéomique d'échantillons purifiés d'exosomes sur gradient d'optiprep a révélé un contenu enrichi en protéines jouant un rôle important dans la survie cellulaire : telle que, les protéines Death-Associated-Protein 3 (DAP3) et Apoptotic peptidase activating factor 1 (APAF-1). Ces deux protéines sont connues pour participer à la voie d'activation des caspases entraînant l'apoptose. De ce fait, la présence de ces protéines dans les exosomes pourrait contribuer à l'élimination des LTCD4. En utilisant l'immunobuvardage nous avons mis en place le protocole et confirmé les résultats de l'analyse protéomique dans les cellules HEK-293T. Cependant, seulement la protéine DAP3 est détectée dans les exosomes isolés à partir de CDs mises en contact avec du virus atténué. De plus, il s'avère qu'une infection productive est nécessaire pour déceler la protéine. Finalement, en utilisant des ARN antisens anti-DAP3, nous avons favorisé la diminution de l'expression de la protéine DAP3. Ainsi, nous pouvons moduler l'expression de la protéine dans les CDs afin de vérifier éventuellement son impact sur la viabilité des LTCD4. En conclusion, tous les outils sont mis en place afin d'assurer la suite du projet qui pourrait nous permettre de mieux comprendre la depletion des LTCD4 lors de la primo-infection.

Des expériences préliminaires indiquent que le VIH-1 peut réduire la production virale d'une cellule infectée via l'attachement du virus a son récepteur cellulaire, le CD4. Afin de vérifier à un niveau plus moléculaire ces observations, nous avons introduit dans une variété de cellules T CD4+ un gène rapporteur, la luciférase. Ce dernier a été placé sous le contrôle des éléments régulateurs du VIH-1. Nous avons observé que la multimérisation du CD4 induit l'expression des gènes dépendants des éléments régulateurs du VIH-1. Cette multimérisation du récepteur CD4, obtenue par différentes méthodes (anti-CD4, VIH-1 inactifs et défectifs) induirait un signal qui serait médié par la protéine tyrosine kinase p56lck et éventuellement une protéine G. Ces résultats suggèrent que le VIH-1 aurait le potentiel de réguler de façon négative sa propre réplication. Ce phénomène favoriserait sa transmission en empêchant la mort prématurée de son hôte. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2018 / Ottawa Bibliothèque nationale du Canada, Direction des acquisitions et des services bibliographiques 19 . --

Les précurseurs des lymphocytes T appelés thymocytes se développent dans le thymus, un organe lymphoïde primaire, via différents processus de sélections aboutissant à l’élimination par apoptose de ceux qui sont inutiles ou dangereux (autoréactifs). Le développement des thymocytes nécessite de nombreuses molécules comme les cytokines et les chimiokines. Bien que le rôle des médiateurs lipidiques dans l’immunité soit bien décrit, leur rôle dans la maturation des thymocytes l’est peu. Nous avons étudié le rôle de la phospholipase A2 cytosolique du groupe IVA (cPLA2α), une enzyme clé pour la biosynthèse des médiateurs lipidiques, dans le développement des thymocytes. En utilisant des approches génétiques (délétion de la cPLA2α) et pharmacologiques (utilisation d’un inhibiteur de la cPLA2α, la pyrrophénone) nous montrons que la maturation des thymocytes se déroule indépendamment de la cPLA2α suggérant que la plupart des produits dérivés de l’acide arachidonique ne sont pas nécessaires au développement des thymocytes. Au cours des processus de sélections dans le thymus, environ 98% des thymocytes sont éliminés par apoptose. Des études ont montré que le lysophosphatidylcholine, obtenu suite au clivage d’un phospholipide membranaire par une phospholipase A2, permet une élimination efficace des cellules apoptotiques. Nous avons étudié le rôle des phospholipases A2 sécrétées (sPLA2) IIA, V et X dans l’élimination des thymocytes apoptotiques. Ces enzymes sont exprimées dans le thymus mais leur fonction est pour le moment inconnue. Nous montrons in vitro que toutes les sPLA2 testées, excepté la IIA humaine, éliminent les thymocytes apoptotiques et que ceci est dépendant de leur activité enzymatique. De nombreuses études ont émis l’hypothèse que les sPLA2 peuvent affecter la détection et la quantification des microparticules (MPs) formées suite à l’activation cellulaire ou l’apoptose. Nous observons que les sPLA2 V et X humaines éliminent partiellement les MPs de thymocytes apoptotiques humains (il y a une grande quantité de thymocytes apoptotiques dans le thymus) mais pas celles de d’autres origines cellulaires. Nous montrons également que certaines sPLA2 affectent la détection et la quantification des MPs selon l’espèce étudiée, l’origine cellulaire des MPs et le moyen de détection employé. Finalement l’impact de ces enzymes est dépendant de leur activité enzymatique. / T cell precursors called thymocytes develop in the thymus, a primary lymphoid organ, by different selection processes that eliminate by apoptosis useless or dangerous (auto reactive) thymocytes. Numerous molecules such as cytokines and chemokines are needed for thymocyte development. While the roles of eicosanoids in immunity are described their role in thymocyte maturation remains uncertain. We have studied the role of the cytosolic phospholipase A2 of group IVA (cPLA2α), a key enzyme in lipid mediator biosynthesis, in thymocyte development. Using genetic (deletion of cPLA2α) and pharmacological approaches (using an inhibitor, pyrrophenone) we demonstrate that thymocyte maturation occurs independently of cPLA2α suggesting that most arachidonic acid metabolites are dispensable in thymocyte development. During selection processes occurring in the thymus, around 98% of thymocytes are eliminated by apoptosis. Studies demonstrated that the lysophosphatidylcholine, produced by phospholipase A2 hydrolysis of membrane phospholipids, induces an efficient elimination of apoptotic cells. We investigated the role of secreted phospholipase A2 (sPLA2) IIA, V and X in the clearance of apoptotic thymocytes. These enzymes are expressed in the thymus but their functions in this organ are currently unknown. In vitro, we demonstrated that all sPLA2 tested, except the human IIA, eliminate apoptotic thymocytes and that their enzymatic activity is required. Several studies have hypothesized that the sPLA2 could affect the detection and quantification of microparticles (MPs) produced during cell activation or apoptosis. We demonstrated that human sPLA2 V and X eliminate partially apoptotic thymocyte (there are many apoptotic thymocytes in thymus) MPs but not the MPs of other cellular origins. We also observed that certain sPLA2 enzymes impair the quantification of microparticles, depending on the species studied, the cellular source of microparticles and the means of detection employed. Finally, the sPLA2 impact on MPs is dependent on their enzymatic activity.

Le système immunitaire est un des points clefs pour éradiquer le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Actuellement, la persistance du VIH dans les organes dits « réservoirs » reste un problème majeur de santé publique. Il a été montré que les centres germinatifs (GC) des organes lymphoïdes tels que la rate, les ganglions périphériques et mésentériques sont des lieux de réplication virale. La sous-population de LT CD8 qui exprime le récepteur de chimiokine CXCR5 est capable de migrer vers ces GC. Ainsi, cette population cellulaire requiert un intérêt majeur dans le contrôle du VIH au niveau des organes lymphoïdes tels que : la rate, les ganglions périphériques et mésentériques. Dans ce contexte, nos travaux ont pu montrer qu'au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (SIV) chez le modèle Rhésus macaque, les cellules T CD8 CXCR5+ sont capables de se localiser au niveau des organes lymphoïdes. Cependant, ces mêmes cellules ont une faible cytotoxicité (expression de granzymeB et perforine). Les LT CD8 CXCR5 ne sont donc pas capables d'éliminer efficacement le virus par la voie cytotoxique. / The immune system plays a key part in eradicating the human immunodeficiency virus (HIV). Nevertheless, the persistence of HIV in reservoir organs remains a major public health problem. The germinal centers (GCs) of lymphoid have been shown to be lusters of viral replication. Additionally, some CD8 T cells that express the chemokine receptor CXCR5 can migrate to GCs. Therefore, this specific cell population represents a major interest for the control of HIV in organs such as the spleen, peripheral and mesenteric lymph nodes. In this context, my work has shown that, in Macaque model, during SIV infection, the CD8 CXCR5+ T cells are indeed mainly localized in the lymphoid organs. However, these CD8 CXCR5+ T cells do not express high levels of cytotoxic molecules such as granzymB and perforin. Thus, there are not able to completely eliminate the virus.

Titre de l'écran-titre (visionné le 18 avril 2023) / La migration des lymphocytes T à travers la matrice extracellulaire (MEC) du tissu interstitiel est essentielle au développement de la réponse immunitaire adaptative. Pour atteindre les sites inflammatoires, les lymphocytes T doivent traverser la barrière endothéliale, et ce, suivant le mode de migration bidimensionnel (2D) qui implique les intégrines. De plus, ils doivent traverser la MEC du tissu interstitiel, formée majoritairement de collagène, et ce, suivant le mode tridimensionnel (3D). Nous et d'autres avons montré que la migration des lymphocytes Th17 à travers le collagène 3D implique le récepteur à activité tyrosine kinase nommé récepteur de domaine discoïdine 1 (DDR1). Ainsi, leur migration dépend de la voie MAPK/ERK induite par l'activité enzymatique de DDR1. Ici, nous rapportons que les cellules Th1 et Th2 expriment des niveaux comparables de DDR1 à ceux des cellules Th17 et que leur migration à travers le collagène est dépendante de DDR1. Cependant, l'adhésion des cellules auxiliaires (Th) au collagène est indépendante de DDR1, conformément au mouvement amiboïde des cellules T dans les modèles de matrice 3D. Sur un autre plan, il est connu que DDR1 peut induire deux voies de signalisation, la voie canonique dépendante de son activité enzymatique et la voie non canonique indépendante de celle-ci. Nos résultats montrent que l'activité enzymatique de DDR1 est essentielle à la migration des lymphocytes Th. En effet, l'inhibition de son activité enzymatique par le 7rh et par la construction DDR1 kinase-dead ont fortement réduit la migration des cellules Th. De plus, nous avons montré que la voie canonique MAPK/ERK est essentielle à leur migration. En somme, ces résultats fournissent de nouvelles connaissances sur les mécanismes de migration des lymphocytes T. Enfin, l'activité enzymatique de DDR1 pourrait être une cible thérapeutique afin d'inhiber l'infiltration des lymphocytes T dans les sites inflammatoires observés dans les maladies auto-immunes et allergiques. / T cell migration across tissue extracellular matrix (ECM) is a critical step in the development of adaptive immune response. To reach their target sites, T cells have to pass through two main barriers. One is the endothelial barrier and the second one is the interstitial matrix. Passing through the endothelial barrier follows the rules of two-dimensional (2D) mode of migration that has been studied in detail and involves integrin receptors. However, there are less studies regarding T cell migration through the interstitial matrix, which follows the rules of three-dimensional (3D) mode of migration. We and others previously showed that T cell migration across the 3D collagen that is the main component of the interstitial matrix involves the non-integrin collagen tyrosine kinase receptor named discoidin domain receptor 1 (DDR1). Previously, our group has reported that human Th17 cells migrate in 3D collagen via DDR1-mediated activation of the MAPK/ERK pathway. Herein, we report that human Th1 and Th2 effector cells express comparable levels of DDR1 as Th17 cells and also migrate in 3D collagen in a DDR1- dependent manner. DDR1 does not promote adhesion of Th effector cells to collagen consistent with the amoeboid movement of T cells in 3D matrix models. Furthermore, DDR1 could trigger its downstream signaling pathway either with or without using its tyrosine kinase domain, which is called canonical and non canonical signaling pathways, respectively. Therefore, we evaluated if this effect of DDR1 in promoting T cells 3D migration is mediated via DDR1 canonical pathway or non canonical pathway. Our results showed that the DDR1 tyrosine kinase activity was required for T cell migration. Indeed the specific DDR1 kinase inhibitor 7rh and the DDR1 kinase-dead construct strongly reduced the migration in 3D collagen of Th1, Th2 and Th17 cells. Finally, we showed that the DDR1 kinase activity was required for collagen-mediated MAPK/ERK activation, which is essential for T cell migration. Together, these results bring new insights into the mechanisms of T cell migration in 3D collagen and suggest that inhibiting the DDR1 kinase activity might be beneficial to inhibit T cell infiltration into inflammatory tissues in autoimmune and allergic diseases.

Les travaux présentés dans cette thèse ont été entrepris dans le but de mieux caractériser des événements influençant la signalisation du récepteur de surface des lymphocytes T (TCR) au cours de la sélection thymique, étape importante dans la maturation des lymphocytes T. Le premier aspect étudié a été la modulation de l'activation de la MAPK (mitogen-activated protein kinase) ERK par le TCR, puisqu'il semble que l'intensité et la durée de l'activation de cette protéine contrôle l'issue de la sélection thymique soit la survie ou la mort de la cellule activée. Nous avons mis en évidence une interrelation entre l'activation de ERK et celle d'une autre protéine de la famille des MAPKs, p38. En utilisant un inhibiteur spécifique de l'activité p38 et également par la transduction d'une protéine dominante négative de p38 fusionnée au peptide TAT, permettant au complexe TAT-p38 d'entrer rapidement dans les cellules, nous avons observé que l'activation maximale de ERK par le TCR est dépendante de celle de p38. En deuxième lieu nous avons observé que l'adénosine inhibe l'activation du TCR en interagissant avec ses récepteurs de surface. Nous avons tenté d'identifier le ou les récepteurs d'adénosine responsable(s) du phénomène. Notre étude a déterminé que l'activation de ERK par le TCR était diminuée en présence d'adénosine et d'inhibiteur d'adénosine déaminase (de façon à empêcher la dégradation d'adénosine dans le milieu). L'utilisation d'agonistes et d'antagonistes des différents récepteurs d'adénosine connus (A1, A2A, A2B et A3) chez des souris normales ou déficientes pour le récepteur A2A a permis d'impliquer le récepteur A2A et de suggérer l'implication du récepteur A2B dans l'inhibition de la signalisation du TCR par l'adénosine. En conclusion, nos travaux ont apportés une meilleure connaissance des processus de régulation de l'activation de ERK par le TCR, une protéine déterminante dans le résultat final de la sélection thymique. De plus, il a été démontré que l'inhibition de la signalisation du TCR par l'adénosine est attribuable, du moins en partie, au récepteur A2A.

Les récepteurs de l'immunité innée jouent un rôle important lors de la réponse immunitaire innée, car ils sont la première barrière de reconnaissance d'un pathogène. Les cellules dendritiques ont la capacité de lier des motifs microbiens, un phénomène qui entraîne une cascade de signalisation menant à leur activation et à leur migration jusqu'aux organes lymphoïdes secondaires. Elles activent alors les lymphocytes T CD4+ quiescents. Lors de l'infection par le VIH-1, une forte concentration de produits microbiens se retrouve dans le sang et les tissus périphériques, un phénomène dû à la translocation microbienne et à la présence de co-infections. L'objectif de ce projet de maîtrise a donc été d'étudier la susceptibilité des cellules dendritiques (DC) au VIH-1 suivant la stimulation de différents récepteurs et d'étudier leur capacité à transférer le virus aux lymphocytes T CD4+ quiescents. Les résultats indiquent qu'une stimulation du TLR2 par le Pam3CSK4 et le zymosan augmente le transfert tardif du VIH-1 de tropisme X4. Les résultats démontrent également qu'une stimulation du TLR3 diminue le transfert viral pour les deux tropismes de VIH-1. Le transfert précoce du virus R5 est également augmenté à la suite de l'activation du TLR2.