Au cours de l’infection par le VIH, les réservoirs viraux s’établissent précocement, et représentent un problème majeur quant à leurs éradications. Comprendre les bases de cette dissémination virale, en particulier dans les tissus profonds comme la rate difficilement analysable chez l’Homme, et au cours de la phase précoce de l’infection, représente un enjeu de santé publique. Notre hypothèse de travail a été d’étudier une sous-population de lymphocytes T CD4 (Tfh, T follicular helper cells) qui joue un rôle essentiel dans l’établissement de la réponse humorale, et qui est prépondérante dans la rate. Mes résultats montrent chez le macaque Rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) que durant la phase de primo-infection les cellules Tfh de la rate sont une cible du virus. Cette infection précoce de ces cellules pourrait donc contribuer à la dissémination de l’infection et rendre compte de l’absence de réponse humorale efficace contre ce virus. / During HIV infection, viral reservoirs are established early, and represent a major problem regarding their eradication. Understanding the basis of viral dissemination, particularly in deep tissues such as the spleen, which is difficult to analyze in Human, particularly during the early phase of infection, is a challenge for public health. Our hypothesis was to determine the contribution of a subset of CD4 T cells namely Tfh (T follicular helper cells) that play a major role in the establishment of humoral response and which is preponderant in the spleen. My results showed in rhesus macaques infected with simian immunodeficiency virus (SIV) that during the acute phase of infection, splenic Tfh cells are a target of the virus. This early infection of these cells could therefore contribute to the spread of infection and account for the lack of effective antibody response against the virus.

Le système immunitaire est un des points clefs pour éradiquer le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Actuellement, la persistance du VIH dans les organes dits « réservoirs » reste un problème majeur de santé publique. Il a été montré que les centres germinatifs (GC) des organes lymphoïdes tels que la rate, les ganglions périphériques et mésentériques sont des lieux de réplication virale. La sous-population de LT CD8 qui exprime le récepteur de chimiokine CXCR5 est capable de migrer vers ces GC. Ainsi, cette population cellulaire requiert un intérêt majeur dans le contrôle du VIH au niveau des organes lymphoïdes tels que : la rate, les ganglions périphériques et mésentériques. Dans ce contexte, nos travaux ont pu montrer qu'au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (SIV) chez le modèle Rhésus macaque, les cellules T CD8 CXCR5+ sont capables de se localiser au niveau des organes lymphoïdes. Cependant, ces mêmes cellules ont une faible cytotoxicité (expression de granzymeB et perforine). Les LT CD8 CXCR5 ne sont donc pas capables d'éliminer efficacement le virus par la voie cytotoxique. / The immune system plays a key part in eradicating the human immunodeficiency virus (HIV). Nevertheless, the persistence of HIV in reservoir organs remains a major public health problem. The germinal centers (GCs) of lymphoid have been shown to be lusters of viral replication. Additionally, some CD8 T cells that express the chemokine receptor CXCR5 can migrate to GCs. Therefore, this specific cell population represents a major interest for the control of HIV in organs such as the spleen, peripheral and mesenteric lymph nodes. In this context, my work has shown that, in Macaque model, during SIV infection, the CD8 CXCR5+ T cells are indeed mainly localized in the lymphoid organs. However, these CD8 CXCR5+ T cells do not express high levels of cytotoxic molecules such as granzymB and perforin. Thus, there are not able to completely eliminate the virus.

L’hallux de l’humain (plus couramment appelé gros orteil) est aujourd’hui aligné avec les autres orteils ce qui rend son opposition aux autres orteils impossible. Il a été proposé que la perte de l’opposabilité de l’hallux, chez les premiers hominines, aurait mené à une augmentation des coûts liés à la maternité, due à l’obligation de transporter activement les juvéniles lors de longs trajets (Tanner & Zihlman 1976 ; Wall-Sheffler 2007 ; Watson et al. 2008). Cela suggère que l’Australopithecus afarensis devait transporter activement son juvénile car il ne pouvait pas se maintenir par lui-même lors des transports. Mon étude propose de vérifier cette hypothèse en déterminant si un primate juvénile a besoin de son hallux pour s’accrocher au poil de sa mère. Les deux hypothèses de ce travail sont donc les suivantes : L’abduction de l’hallux est nécessaire à la préhension du poil d’un porteur (généralement la mère) par les jeunes macaques et l’abduction de l’hallux n’est pas nécessaire à la préhension du poil d’un porteur (généralement la mère) par les jeunes macaques lors des transports. L’observation de vidéos de dyades mère/enfant de macaques rhésus vivant en liberté à Cayo Santiago (Costa Rica) filmées sur une période de cinq mois, tend à supporter mon hypothèse. En effet, les résultats de mon étude montrent que les macaques rhésus sont capables de s’accrocher, et se maintenir, par eux-mêmes à leur mère durant les transports sans se servir de leur hallux. Il serait cependant nécessaire de compléter cette étude par des recherches supplémentaires pour inférer avec plus de confiance ce type de comportement à l’A. afarensis. / The human hallux (more commonly called big toe) is now aligned with the other toes, which makes its opposition to other toes impossible. It has been proposed that the loss of opposability of the hallux in early hominins would have led to increase the energetic costs related to maternity, due to the obligation to carry juveniles actively (Tanner & Zihlman 1976; Wall-Sheffler 2007, Watson et al. 2008). This implies that Australopithecus afarensis juveniles had to be actively transported instead of grasping their mother's hair. My study proposes to test whether a juvenile primate needs its hallux to cling to the hair of its mother. The two hypotheses of this work are as follows: The abduction of the hallux is essential for the grasping of the hair of a carrier (usually the mother) by the young macaques and the abduction of the hallux is not necessary for the grasp of the hair of a carrier (usually the mother) by young macaques during transport. Videos of mother/child dyads of rhesus macaques are used in this study to evaluate the use of the hallux in juveniles being carried. The macaques are from a free-range colony in Cayo Santiago, Costa Rica, and they were filmed over a 5-month period. Results tend to support my hypothesis. Indeed, rhesus macaques are able to cling and maintain themselves on their mother during transport without using their hallux. It would, however, be necessary to supplement this study with further research in order to infer this type of behavior in A. afarensis.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2023 / En l'absence de thérapie antirétrovirale (ART), le VIH conduit à de nombreuses perturbations physiologiques compliquant le quotidien des personnes infectées. Sous ART, l'établissement précoce et la persistance de réservoirs viraux (RV) est un obstacle majeur à l'éradication virale. Ces RV sont à l'origine des rebonds virémiques après l'interruption de traitements (ATI). Dans le sang et les ganglions périphériques, facilement accessibles chez l'homme, la pathogenèse virale a largement été étudiée. Ainsi, nous avons utilisé le modèle du macaque rhésus (RM) infecté par le virus de l'immunodéficience simienne (VIS) afin d'étudier la pathogenèse au sein des tissus viscéraux. Premièrement, nous avons analysé l'infection des cellules immunitaires de la rate et de l'intestin, ainsi que leur contribution dans le maintien des RV. Nous avons ensuite étudié l'impact de l'infection sur les tissus hépatiques et pulmonaires, en focalisant sur le rôle des macrophages tissulaires. Enfin, une analyse phénotypique et transcriptomique des lymphocytes T CD4 (LT CD4) du foie ont été réalisées. Mes travaux ont démontré que les monocytes/macrophages de la rate, de l'intestin, du foie et des poumons sont des cibles virales en l'absence de traitement, et peuvent produire du virus infectieux. Toutefois, les LT CD4 restent les cibles virales principales. En plus des désordres métaboliques hépatiques et pulmonaires, l'infection conduit à une forte expression de gènes associés à la réponse inflammatoire, interféron, et aux dommages tissulaires. Concomitamment, nous avons observé l'émergence de LT CD4 hépatiques exprimant des molécules pro-fibrotiques, ayant une machinerie mitochondriale altérée et un métabolisme lipidique accrue. Nous avons également démontré qu'une ART administrée au quatrième jour d'infection prévient l'infection des monocytes/macrophages de la rate, de l'intestin et du sang, mais que du virus résiduel peut persister dans les macrophages résidents CD206+ du foie et des poumons. La persistance virale est également observée dans les LT CD4 de la rate, faisant de cet organe un réservoir anatomique majeur. La ART précoce réduit efficacement l'inflammation, mais l'expression de gènes liés aux dommages tissulaires et aux altérations métaboliques persiste dans les poumons. Après ATI, le rebond viral plasmatique est associé à l'infection rapide des tissus viscéraux. Les LT CD4 du sang, de la rate et de l'intestin sont prioritairement et majoritairement infectés que les monocytes/macrophages. Ces derniers constituent donc des cibles secondaires du virus après l'arrêt d'une ART précoce. L'ensemble de ces travaux a permis d'apporter une compréhension plus exhaustive sur la dissémination virale précoce dans les tissus viscéraux et des impacts physiologiques associés. Les études réalisées dans cette thèse ont mis en lumière la contribution des monocytes/macrophages et des LT CD4 viscéraux dans le maintien des RV. L'apport de ces nouvelles connaissances pourrait à la fois servir à l'amélioration de la prise en charge des personnes vivant avec le VIH, et aussi à développer des stratégies thérapeutiques ciblant les cellules réservoirs viscérales. / In the absence of antiretroviral therapy (ART), HIV leads to several physiological disorders complicating the daily lives of infected people. Under ART, the early establishment and persistence of viral reservoirs (VRs) is a major obstacle to viral eradication. These VRs cause the viral rebounds observed after ART interruption (ATI). In blood and peripheral lymph nodes, easily accessible in humans, viral pathogenesis has been widely studied. Thus, we used the rhesus macaque (RM) model infected with the simian immunodeficiency virus (SIV) to study the pathogenesis within visceral tissues. First, we analyzed the infection of immune cells of the spleen and the intestine, as well as their contribution in the maintenance of VRs. We then studied the impact of infection on hepatic and pulmonary tissues, focusing on the role of tissue macrophages. Finally, a phenotypic and transcriptomic analysis of liver CD4 T cells were performed. My work demonstrated that monocytes/macrophages from the spleen, intestine, liver and lungs are viral targets in the absence of treatment, and can produce infectious virus. However, CD4 T cells remain the priority viral targets. In addition to hepatic/pulmonary metabolic disorders, infection leads to high expression of genes associated with inflammatory response, interferon response, and tissue damage. Concomitantly, we observed the emergence of hepatic CD4 T cells expressing pro-fibrotic molecules, with altered mitochondrial machinery and increased lipid metabolism. We also demonstrated that ART administered on the fourth day of infection prevents infection of monocytes/macrophages of the spleen and intestine, as well as the blood, but that residual virus may persist in resident CD206+ macrophages of the liver and lungs. Viral persistence is also observed in splenic CD4 T cells, making the spleen a major anatomical viral reservoir. Furthermore, early ART efficiently reduces inflammation, but expression of genes associated with tissue damage and metabolic alterations persists in the lung. After ATI, plasma viral rebound is associated with rapid infection of visceral tissues. CD4 T cells of the blood, spleen and intestine are primarily and predominantly infected than monocytes/macrophages. The latter therefore constitute secondary viral targets after early ART discontinuation. Together, these works have provided a more comprehensive understanding of viral dissemination in visceral tissues and the associated-physiological impacts. The studies of this thesis highlighted the contribution of monocytes/macrophages and visceral CD4 T cells in the maintenance of VRs. These new insights could be useful for improving the care of people living with HIV, but also for developing new therapeutic strategies targeting visceral reservoir cells.

Un des problèmes majeurs au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est la persistance virale. En effet, bien qu'un traitement antirétroviral (ART) supprime la réplication virale, un rebond viral survient lors de l'arrêt de la ART, indiquant une dissémination virale précoce et l'absence d'une éradication complète du virus. Par conséquent, l'identification de la nature des cellules infectées et des tissus qui contribuent au rebond viral est cruciale afin de guérir de l'infection par le VIH. Dans le but d'identifier les cibles précoces du virus, celles qui contribuent à la persistance virale sous ART et au rebond viral à l'arrêt du traitement, nous avons utilisé un modèle d'infection expérimental du macaque rhésus (RM) par le SIVmac251. L'utilisation de ce modèle animal nous a permis d'analyser des organes difficilement accessibles chez l'homme. Ainsi, nous avons analysé ces réservoirs durant la primo-infection, sous ART précoce (initiée à 4 jours postinfection) et après l'interruption du traitement (ATi). À partir de ces animaux, différents tissus ont été étudiés comme la rate, les ganglions mésentériques, les ganglions axillaires/inguinaux, et l'intestin. Nous avons trié les sous-populations de cellules cibles du virus à savoir les cellules CD4 et les monocytes/macrophages par cytométrie en flux. Nous avons quantifié la charge virale plasmatique, ainsi que l'ADN viral, les transcrits d'ADN R-U5, et l'ARN viral associés aux cellules par qRT-PCR. Mes travaux ont permis de démontrer qu'en l'absence de ART, les sous-populations de cellules lymphocytaires CD4 et monocytaires contiennent des transcrits R-U5, de l'ADN et de l'ARN viral. De plus, ces cellules infectées sont aptes à produire du virus infectieux après stimulation. Nos résultats ont également démontré que les cellules Tfh et TEM sont les principales cibles du SIV. Par ailleurs, les cellules Tfh produisent davantage de virus après activation que les autres cellules. Au niveau tissulaire mes travaux ont montré que dans la rate la réplication virale s'effectue très tôt après infection comparativement à d'autres tissus comme les ganglions périphériques ou mésentériques. Nous avons détecté de l'ADN et de l'ARN viral dans ce compartiment dès le jour 7. Nous avons montré que la ART précoce, administrée au jour 4 post-infection, réduit considérablement l'inflammation, empêche efficacement la dissémination virale dans les monocytes, en revanche le virus persiste dans les lymphocytes T CD4 au niveau des ganglions mésentériques et de la rate, en particulier dans les cellules Tfh et TEM. L'interruption de la ART est associée à un rebond viral en moins de deux semaines, conduisant à la dissémination virale provenant fort probablement des cellules Tfh et TEM des tissus lymphoïdes viscéraux et ciblant à la fois les monocytes et les sous-populations de lymphocytes T. Ainsi, mes travaux ont permis de faire progresser la compréhension sur la dissémination virale précoce pour laquelle les tissus lymphoïdes viscéraux sont cruciaux dans le maintien des sanctuaires au sein desquels les cellules Tfh et TEM sont les principales cellules réservoirs. Afin de guérir de l'infection par le VIH, ces sanctuaires viraux devraient être ciblés par les nouvelles stratégies thérapeutiques. / One of the major problems during HIV infection is viral persistence. Although early antiretroviral therapy (ART) suppresses viral replication, ART discontinuation results in viral rebound, indicating early viral seeding and absence of eradication. Therefore, identification of the infected cells and tissues that contribute to viral rebound are crucial for HIV cure. In order to identify the early targets of the virus, those that contribute to viral persistence on ART and to viral rebound upon discontinuation of treatment, we used an experimental model of SIVmac251 infected rhesus macaques (RMs). This allowed us to analyze organs that are difficult to access in humans. We analyzed these reservoirs during the primary infection, under early ART (day 4 post infection) and after ART interruption (ATi). From these animals, different tissues were investigated such as spleen, mesenteric LNs, axillary/inguinal LNs, and intestine (colon, ileum, and jejunum parts). We sorted the target cell subsets of the virus including CD4 cells and monocytes by flow cytometry. We quantified plasma viral load, as well as cell-associated viral DNA, R-U5 transcripts, and viral RNA by RT-PCR. My results show that, in the absence of ART, CD4 T and monocyte cell subsets harbor viral R-U5 transcripts, DNA and RNA. Furthermore, these infected cells are able to produce infectious virus after stimulation. Our results also demonstrated that TEM and Tfh cells are the main SIV target cells. Tfh cells produce more viruses than other cells after activation. Compared to mesenteric LNs and peripheral LNs, viral replication occurs rapidly in the spleen. Viral DNA and RNA are detected in this organ since day 7. We provided evidence that early ART, administered at day 4 post-infection, drastically reduced inflammation, efficiently prevents viral dissemination in monocytes, but the virus persisted in CD4 T cells in the mesenteric LNs and the spleen, particularly in Tfh and TEM cells. ART interruption led to viral rebound in less than 2 weeks, leading to viral dissemination most likely from Tfh and TEM cells in visceral lymphoid tissues and targeting both monocytes and T cell subsets. Thus, my work contributed to the understanding of early viral dissemination for which visceral lymphoid tissues are crucial in maintaining sanctuaries in which TEM and Tfh cells are the main viral reservoirs. In order to cure HIV infection, these viral sanctuaries should be considered when evaluating new treatment strategies.

Le promoteur viral module la transcription et par conséquent la réplication virale. Le promoteur du VIH-1 est polymorphe pour une variété de sites de fixation de facteurs de transcription, toutefois l'impact de ce polymorphisme sur la réplication virale in vivo n'est pas élucidé. Nous avons construit des virus chimères isogèniques portant le promoteur minimal des sous-types B, C, et E du VIH-1 dans le génome du VISmac239. Dans quatre macaques rhésus co-infectés avec les trois chimères, une discordance entre les génotypes des virus associés aux rPBMCs et des virions du sérum est observée lors de la primo-infection. Un changement dans le génotype viral est également visible entre la primo-infection et la phase asymptomatique. Nos résultats montrent que le polymorphisme du promoteur des sous-types du VIH-1 constitue un déterminant majeur pour la réplication et la dissémination virale, et que la virémie en primo-infection est majoritairement due à la réplication virale dans l'intestin.

Le macaque rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) fait l’objet de nombreuses études en tant que modèle de la pathogenèse induite par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Il existe deux sous-espèces de macaque rhésus définies notamment d’après leur origine géographique. Le macaque rhésus indien montre une progression pathologique particulièrement rapide, caractérisée par une déplétion massive de la population lymphocytaire T CD4+ intestinale les jours suivant l’infection. Cette déplétion a été associée à la translocation des bactéries commensales à travers l’épithélium intestinal en phase chronique. En revanche, chez le macaque rhésus chinois la vitesse de développement de la maladie est comparable à celle des patients infectés par le VIH-1. En périphérie, les données virales et immunologiques sont également plus proches de ce qui est documenté chez l’Homme infecté. Toutefois, la cinétique de dégradation de la muqueuse intestinale les jours suivant l’infection reste peu explorée dans ce modèle. Dans un premier temps, mes travaux de doctorat ont permis de confirmer la dissémination rapide du SIV dans le tractus gastro-intestinal du macaque rhésus d’origine chinoise. L’intestin grêle, notamment l’iléon, est la cible d’une réplication virale soutenue et très précoce. Malgré une réplication virale intense, le nombre de lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse de l’iléon reste constant durant les deux premières semaines suivant l’infection par le virus dans ce modèle. Nous observons en revanche une augmentation conséquente du nombre de cellules T cytotoxiques et de macrophages, suggérant la mise en place d’une forte réponse immune in situ. Nous démontrons que l’augmentation du nombre de ces cellules et le maintien du nombre de lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse iléale sont certainement liés, du moins en partie, au recrutement de cellules circulantes. En effet, nous décrivons pour la première fois une augmentation significative de l’expression de nombreuses chimiokines par cette muqueuse dès les premiers jours suivant l’infection. En parallèle nous décrivons, dans le sang périphérique, une diminution transitoire du nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+. Enfin, nous avons décelé une augmentation de l’expression d’interleukine 7 (IL-7) après infection. Cette augmentation, spécifiquement observée dans la muqueuse de l’intestin grêle, est corrélée à l’expression des chimiokines. Ces résultats apportent de nouveaux éléments sur la contribution de l’IL-7 dans la régulation de l’expression des chimiokines par la muqueuse intestinale suite à l’infection par le SIV. L’ensemble de nos résultats démontre que la population de lymphocytes T CD4+ de l’intestin grêle est préservée au cours de l’infection aiguë par le SIV chez le macaque rhésus chinois. En parallèle, l’exacerbation de l’expression locale de chimiokines laisse supposer une relocalisation des cellules du système immunitaire vers la muqueuse intestinale. Ces migrations pourraient avoir des effets délétères pour l’hôte en apportant de nouvelles cibles nourrissant la réplication virale. A l’opposé, le recrutement localisé de cellules immunitaires clés pour le déclenchement des réponses antivirales innées et adaptatives pourrait limiter la réplication du virus. Il est donc crucial de mieux définir l’impact de ce recrutement sur l’immunité muqueuse et la progression de la maladie. Nos découvertes apportent également de nouveaux arguments en faveur de l’utilisation du macaque rhésus d’origine chinoise en tant que modèle de choix pour l’étude de la physiopathologie de l’infection humaine par le VIH-1. / As a model to study type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1) pathogenesis, rhesus macaques infected with the simian immunodeficiency virus (SIV) are under extensive investigation. Two subspecies of rhesus macaques have been defined, based on a different geographic origin. Indian rhesus macaques exhibit a rapid disease progression and acute infection is characterized by a massive CD4 T-cell loss in the intestinal mucosa. This was associated to the translocation of bacterial products through the gut epithelium during the chronic stage. Contrary to the animals of Indian origin, the pathogenesis of Chinese rhesus macaques infected with SIV is similar to HIV-1 infected patients. Viral and immunological settings in periphery are also closer to what is described in infected humans. However, the kinetics of mucosal disruption is poorly documented in this model. As a first step, I confirmed the rapid SIV dissemination in the gastro-intestinal tract of Chinese rhesus macaques. The small intestine, in particular the ileum, undergoes an early and high viral replication. Despite this high viral load, the numbers of CD4+ T cells in the ileum mucosa remains unchanged during the first two weeks following infection in this model. On the other hand, we noticed a substantial augmentation of cytotoxic T-cell numbers and macrophages, suggesting the establishment in situ of a strong immune response. We demonstrated that this augmentation of CD8+ T cells and macrophages together with the maintenance of helper T-cell numbers in the ileum mucosa are most probably related, at least in part, to the recruitment of circulating cells. Indeed, we describe for the first time a significant augmentation of numerous chemokine expressions by this mucosa the first days post-infection. At the same time, we described a transient diminution of CD4+ and CD8+ T-cell numbers in the blood. Finally, we detected a significant upregulation of interleukine 7 (IL-7) expression after SIV infection. This increase, specifically observed in the small intestine mucosa, is correlated to chemokine expressions. These results highlight new evidences on IL-7 contribution in the regulation of chemokines expression following SIV infection. All together, our results revealed the preservation of CD4+ T cell population in the small intestine mucosa during the acute phase of SIV infection in Chinese rhesus macaques. Furthermore, the exacerbation of local chemokine expressions let us think that immune cells are relocated to the intestinal mucosa the first days after infection. These migrations could have deleterious effects to the host, bringing new targets for viral replication. On the other side, this localized recruitment of immune cells that are key players in intestinal immunity could restrict the replication of the virus. Consequently, it is of major importance to better define the impact of immune cells trafficking on intestinal mucosa integrity and disease progression. Our findings bring new arguments in favor of Chinese rhesus macaque as a suitable model to study HIV-1 pathogenesis.

Contrairement à d’autres groupes animaux, chez les primates, la hiérarchie de dominance ne détermine pas systématiquement le succès reproductif des mâles. Afin de comprendre pourquoi, j’ai étudié les stratégies de reproduction des mâles et des femelles dans un groupe de macaques rhésus de la population semi-libre de Cayo Santiago (Porto Rico), collectant des données comportementales, hormonales et génétiques pendant deux saisons de reproduction. Les résultats se résument en cinq points. 1. Les nouveaux mâles qui ont immigré dans le groupe d’étude occupaient tous les rangs les plus subordonnés de la hiérarchie de dominance et ont monté en rang suite au départ de mâles plus dominants. Ainsi, l’acquisition d’un rang supérieur s’est faite passivement, en absence de conflits. Par conséquent, les mâles dominants étaient généralement d’âge mature et avaient résidé plus longtemps dans le groupe que les mâles subordonnés. 2. L’accès des mâles aux femelles est en accord avec le « modèle de la priorité d’accès » selon lequel le nombre de femelles simultanément en œstrus détermine le rang de dominance du mâle le plus subordonné qui peut avoir accès à une femelle (p. ex. le mâle de rang 4 s’il y a quatre femelles en œstrus). Bien que les mâles dominants aient eu plus de partenaires et aient monopolisé les femelles de qualité supérieure (dominance, parité, âge) pendant leur période ovulatoire (identifiée grâce au profil hormonal de la progestérone), le rang de dominance n’a pas déterminé le succès reproductif, les mâles intermédiaires ayant engendré significativement plus de rejetons que prédit. Il est possible que ces jeunes adultes aient produit un éjaculat de meilleure qualité que les mâles dominants d’âge mature, leur donnant un avantage au niveau de la compétition spermatique. 3. Les mâles dominants préféraient les femelles dominantes, mais cette préférence n’était pas réciproque, ces femelles coopérant plutôt avec les mâles intermédiaires, plus jeunes et moins familiers (c.-à-d. courte durée de résidence). Au contraire, les femelles subordonnées ont coopéré avec les mâles dominants. La préférence des femelles pour les mâles non familiers pourrait être liée à l’attrait pour un nouveau bagage génétique. 4. L’intensité de la couleur de la peau du visage des femelles pendant le cycle ovarien était corrélée au moment de la phase ovulatoire, une information susceptible d’être utilisée par les mâles pour maximiser leur probabilité de fécondation. 5. Les femelles retiraient des bénéfices directs de leurs liaisons sexuelles. En effet, les femelles en liaison sexuelle bénéficiaient d’un niveau de tolérance plus élevé de la part de leur partenaire mâle lorsqu’elles étaient à proximité d’une source de nourriture défendable, comparativement aux autres femelles. En somme, bien que les mâles dominants aient bénéficié d’une priorité d’accès aux femelles fertiles, cela s’est avéré insuffisant pour leur garantir la fécondation de ces femelles parce que celles-ci avaient plusieurs partenaires sexuels. Il semble que l’âge et la durée de résidence des mâles, corrélats de leur mode d’acquisition du rang, aient confondu l’effet du rang de dominance. / In contrast to most animal groups, dominance hierarchy does not systematically determine male reproductive success in primates. In order to investigate why, I studied male and female reproductive strategies in a group of free-ranging rhesus macaques on Cayo Santiago, Puerto Rico. I collected behavioural, genetic, and hormonal data during two consecutive mating seasons. My results are summarized below. 1. All new males who immigrated into the study group occupied the lowest-ranking position in the dominance hierarchy and rose in rank as the higher-ranking males left the group. Achieving a higher dominance rank occurred passively, without physical conflict. Thus, dominant males were mature individuals who resided longest in the group. 2. Male access to oestrus females followed the predictions of the ‘priority of access’ model, in which the number of females in oestrus determines the rank of the lowest-ranking male who can access a female (e.g. the fourth ranking male if four females are in oestrus). Even though dominant males obtained more mating partners and monopolised higher quality females (dominance, parity, age) during the ovulation window (as identified using progesterone profiles), dominance rank did not determine reproductive success, as intermediate-ranking males sired significantly more infants than predicted. It is likely that those young, intermediate-ranking adult males produced high quality ejaculate, giving them an advantage in sperm competition. 3. Dominant males preferred high-ranking females, but this preference was not reciprocal; high-ranking females cooperated with younger and less familiar intermediate-ranking males. Conversely, subordinate females cooperated with dominant males. Female preference for non-familiar males (i.e. short residency in the group) may be explained by an attraction to a novel genetic pool. 4. Female facial color intensity during the ovarian cycle was correlated with the timing of the ovulation window. This information may be used by males in order to maximize their fertilisation probability. 5. Consort females enjoyed a higher level of tolerance from their male partner when they were in proximity to a monopolisable food source, compared to other, non-consort females. This suggests that females obtained direct benefits from their sexual consorts. In conclusion, even though dominant males had priority access to ovulating females in the group, this was insufficient to guarantee fertilisation when females had several sexual partners. It appears that males’ age and length of residency, both correlates of their rank acquisition mode, may have been confounding factors in dominance rank.

Contrairement à d’autres groupes animaux, chez les primates, la hiérarchie de dominance ne détermine pas systématiquement le succès reproductif des mâles. Afin de comprendre pourquoi, j’ai étudié les stratégies de reproduction des mâles et des femelles dans un groupe de macaques rhésus de la population semi-libre de Cayo Santiago (Porto Rico), collectant des données comportementales, hormonales et génétiques pendant deux saisons de reproduction. Les résultats se résument en cinq points. 1. Les nouveaux mâles qui ont immigré dans le groupe d’étude occupaient tous les rangs les plus subordonnés de la hiérarchie de dominance et ont monté en rang suite au départ de mâles plus dominants. Ainsi, l’acquisition d’un rang supérieur s’est faite passivement, en absence de conflits. Par conséquent, les mâles dominants étaient généralement d’âge mature et avaient résidé plus longtemps dans le groupe que les mâles subordonnés. 2. L’accès des mâles aux femelles est en accord avec le « modèle de la priorité d’accès » selon lequel le nombre de femelles simultanément en œstrus détermine le rang de dominance du mâle le plus subordonné qui peut avoir accès à une femelle (p. ex. le mâle de rang 4 s’il y a quatre femelles en œstrus). Bien que les mâles dominants aient eu plus de partenaires et aient monopolisé les femelles de qualité supérieure (dominance, parité, âge) pendant leur période ovulatoire (identifiée grâce au profil hormonal de la progestérone), le rang de dominance n’a pas déterminé le succès reproductif, les mâles intermédiaires ayant engendré significativement plus de rejetons que prédit. Il est possible que ces jeunes adultes aient produit un éjaculat de meilleure qualité que les mâles dominants d’âge mature, leur donnant un avantage au niveau de la compétition spermatique. 3. Les mâles dominants préféraient les femelles dominantes, mais cette préférence n’était pas réciproque, ces femelles coopérant plutôt avec les mâles intermédiaires, plus jeunes et moins familiers (c.-à-d. courte durée de résidence). Au contraire, les femelles subordonnées ont coopéré avec les mâles dominants. La préférence des femelles pour les mâles non familiers pourrait être liée à l’attrait pour un nouveau bagage génétique. 4. L’intensité de la couleur de la peau du visage des femelles pendant le cycle ovarien était corrélée au moment de la phase ovulatoire, une information susceptible d’être utilisée par les mâles pour maximiser leur probabilité de fécondation. 5. Les femelles retiraient des bénéfices directs de leurs liaisons sexuelles. En effet, les femelles en liaison sexuelle bénéficiaient d’un niveau de tolérance plus élevé de la part de leur partenaire mâle lorsqu’elles étaient à proximité d’une source de nourriture défendable, comparativement aux autres femelles. En somme, bien que les mâles dominants aient bénéficié d’une priorité d’accès aux femelles fertiles, cela s’est avéré insuffisant pour leur garantir la fécondation de ces femelles parce que celles-ci avaient plusieurs partenaires sexuels. Il semble que l’âge et la durée de résidence des mâles, corrélats de leur mode d’acquisition du rang, aient confondu l’effet du rang de dominance. / In contrast to most animal groups, dominance hierarchy does not systematically determine male reproductive success in primates. In order to investigate why, I studied male and female reproductive strategies in a group of free-ranging rhesus macaques on Cayo Santiago, Puerto Rico. I collected behavioural, genetic, and hormonal data during two consecutive mating seasons. My results are summarized below. 1. All new males who immigrated into the study group occupied the lowest-ranking position in the dominance hierarchy and rose in rank as the higher-ranking males left the group. Achieving a higher dominance rank occurred passively, without physical conflict. Thus, dominant males were mature individuals who resided longest in the group. 2. Male access to oestrus females followed the predictions of the ‘priority of access’ model, in which the number of females in oestrus determines the rank of the lowest-ranking male who can access a female (e.g. the fourth ranking male if four females are in oestrus). Even though dominant males obtained more mating partners and monopolised higher quality females (dominance, parity, age) during the ovulation window (as identified using progesterone profiles), dominance rank did not determine reproductive success, as intermediate-ranking males sired significantly more infants than predicted. It is likely that those young, intermediate-ranking adult males produced high quality ejaculate, giving them an advantage in sperm competition. 3. Dominant males preferred high-ranking females, but this preference was not reciprocal; high-ranking females cooperated with younger and less familiar intermediate-ranking males. Conversely, subordinate females cooperated with dominant males. Female preference for non-familiar males (i.e. short residency in the group) may be explained by an attraction to a novel genetic pool. 4. Female facial color intensity during the ovarian cycle was correlated with the timing of the ovulation window. This information may be used by males in order to maximize their fertilisation probability. 5. Consort females enjoyed a higher level of tolerance from their male partner when they were in proximity to a monopolisable food source, compared to other, non-consort females. This suggests that females obtained direct benefits from their sexual consorts. In conclusion, even though dominant males had priority access to ovulating females in the group, this was insufficient to guarantee fertilisation when females had several sexual partners. It appears that males’ age and length of residency, both correlates of their rank acquisition mode, may have been confounding factors in dominance rank.

La prise de décision motrice implique que le sujet analyse les différentes stratégies possibles, en se basant sur l’observation de son environnement notamment, qui le conduisent à une décision motrice finale la plus appropriée. Pour explorer ce processus, nous avons réalisé un projet de recherche qui a pour but de déterminer comment varie l’activité des cellules de trois différentes aires motrices du cortex cérébral, en fonction de plusieurs indices visuels observés lors du mécanisme de prise de décision complexe. Dans ce contexte, les indices sensoriels utilisés peuvent soit présenter des indices ambigus ou contradictoires en faveur de différents choix d’actions. Ce procédé nécessite à ce que le cerveau détermine à quel degré un indice sensoriel est plus en faveur d’un choix que d’un autre, et quel est le meilleur choix d’action à réaliser en se basant sur les indices sensoriels reçus durant une période de temps donnée. Dans ce projet de thèse nous avons enregistré l’activité des cellules des aires corticales motrices primaires (M1), du pré-moteur dorsal (PMd), et aussi du préfrontal dorso-latéral (DLPF), chez un singe, dans plusieurs tâches décisionnelles dont certaines ont été notamment utilisées au préalable au sein de notre laboratoire par Coallier et al. (2014,2015). Dans cette thèse, nous présenterons les observations obtenues dans le PMd. Dans les essais de nos différentes tâches, nous avons utilisé des stimuli visuels correspondants à des damiers multicolores composés d’un nombre variable de carrés bleus et jaunes. Ces damiers fournissaient différents niveaux « d’évidences » en faveur des cibles bleues ou jaunes, à atteindre en réalisant un mouvement du bras. Dans ce projet, nos hypothèses sont les suivantes: 1) l’activité des cellules du PMd est plus impliquée dans la sélection de l’action que dans les processus perceptuels de la tâche, 2) les cellules du PMd pourraient jouer un rôle dans les procédés métacognitifs tels que la confiance en des choix d’actions. En conclusion, nos expériences ont permis de mettre en évidence des mécanismes neuronaux à travers lesquels le cortex prémoteur dorsal (PMd) contribue à la planification et à l’exécution des mouvements volontaires du bras. Plus précisément, nos données montrent que le PMd est plus impliqué dans les aspects moteurs, que perceptuels de la prise de décision sensorimotrice. De plus, le PMd exprime une activité qui pourrait refléter des processus neuronaux par lesquels les singes font un suivi et évaluent leur propre performance dans les tâches, afin de prédire la probabilité de bonne réponse et de réussite de leurs décisions, et pour attribuer un niveau de confiance en leurs décisions. / Motor decision-making implies that the subject analyses different possible strategies, based on the observation of his environment in particular, which leads him to select the most appropriate final motor decision. To explore this process, we conducted a research project to determine how neural activity in the dorsal premotor cortex (PMd) varies according to several visual cues observed during a complex decision-making process. In this context, the sensory instructional cues used may either present ambiguous or even contradictory evidence in favor of different motor choices. This process requires the brain to determine to what degree sensory input is more in favor of one choice than another, and what is the best choice of action to take based on the sensory cues received over a given period of time. To do so, we recorded the activity of single neurons in the dorsal pre-motor cortex (PMd of a monkey, in several decision-making tasks, some of which were previously used in our laboratory by Coallier et al.(2014, 2015). We tested neural activity in our different tasks, by using visual stimuli that resembled multicolored checkerboards, composed of a variable number of blue and yellow squares. These checkerboards provided different levels of "evidence" in favor of blue or yellow targets, to be reached by moving the arm. In this project, our hypothesis are as follows: 1) PMd cell activity is more involved in action selection than in the perceptual processes of the task, 2) PMd cells could play a role in metacognitive processes such as confidence in action choices. In conclusion, our experiments provided new insights into the neural mechanisms by which the dorsal premotor cortex (PMd) contributes to the planning and execution of voluntary arm movements. In particular, our data show that PMd is more implicated in the motor aspects of sensorimotor decisions and expresses little or no activity related to the perceptual aspects of the decision-making process. Furthermore, PMd neurons express activity that might reflect neuronal processes by which the monkeys monitor and evaluate their performance in the tasks, in order to predict the probability of correct responses and success of their decisions, and to attribute a level of metacognitive confidence in their motor decisions.