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Étude de l'impact de la galectine-1 sur l'infection du virus d'immunodéficience humaine de type 1Mercier, Simon 13 April 2018 (has links)
Plus de 25 ans après l'identification du VIH-1 comme agent étiologique responsable de l'épidémie du SIDA et malgré un effort de recherche considérable, il nous est toujours impossible de guérir la maladie et aucun vaccin efficace n'a pu être mis au point. Pourtant de nombreuses découvertes ont été faites et le cycle viral du VIH-1 est aujourd'hui relativement bien détaillé, notamment en ce qui a trait aux cellules ciblées par le virus ainsi qu'aux étapes précoces menant à l'infection. On sait par exemple que la principale interaction permettant l'infection d'une cellule cible est celle entre la gp120 virale et le récepteur cellulaire CD4. On sait également que cette interaction est par nature plutôt faible, mais que d'autres interactions moléculaires entre le virus et la cellule peuvent stabiliser la liaison et ainsi mener à une infection productive. De même, certaines molécules peuvent avoir un effet inhibiteur sur l'infection au VIH-1 en empêchant la liaison entre la gp120 et le CD4. C'est le cas de plusieurs lectines qui ont montré un intéressant potentiel d'inhibition lorsqu'elles se lient aux glycanes de la gp120. Bien qu'elle soit également une lectine, la galectine-1 a démontré un tout autre impact sur l'infection au VIH-1. Cette molécule humaine est largement exprimée par les cellules cibles du VIH-1 et par d'autres cellules présentes dans leur environnement. Nos recherches démontrent clairement que la galectine-1 potentialise l'infection au VIH-1 en stabilisant l'attachement du virus sur la cellule cible mais sans augmenter de façon directe le processus de fusion. Nous avons observé ce phénomène avec des virus de tropisme différent et sur les deux types cellulaires représentant les principales cibles du VIH-1, soit les lymphocytes T CD4+ et les macrophages. Nous avons également observé que la galectine-1 facilite le transfert de virions de tropisme X4 des macrophages vers les lymphocytes T CD4+. Ces données nous indiquent que la galectine-1 favorise considérablement l'infection au VIH-1, mais aussi qu'elle pourrait agir comme un récepteur éboueur (scavenger receptor) soluble lorsque la fusion virale est inhibée.
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Rôle de la galectine-1 dans la pathogenèse du VIH-1 : mécanisme d'action de la galectine-1 et inhibitionSt-Pierre, Christian 18 April 2018 (has links)
Au cours des dernières années, la galectine-1 (Gal-1) a été reconnue comme étant une molécule de l'hôte pouvant perturber la réponse immunitaire soit par son interaction directe avec les cellules impliquées, soit par la modulation d'interaction hôte-microorganisme. Les études présentées dans cette thèse visent à comprendre les mécanismes d'action caractéristiques à la galectine-1 qui potentialisent l'infection du virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les lymphocytes T CD4+ et les macrophages. Les résultats obtenus ont pu démontrer l'interaction directe entre la gal-1 et le VIH-1 et que cette interaction est dépendante de l'entassement des oligosaccharides (glycans) N-liés de type complexe à la surface de la gpl20. De plus, des composés synthétiques ont été développés pour inhiber spécifiquement l'action de la galectine-1 dans la pathogenèse du VEH-1. Ces données permettent donc de mieux comprendre la spécificité de l'interaction de la galectine-1 avec la particule virale et suggèrent des moyens pour en réguler l'activité.
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Interactions entre le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et les hépatocytes : impact possible sur la pathogénèse virale?Fromentin, Rémi 16 April 2018 (has links)
Les avancées diérapeutiques, résultant de trois décennies d'intenses recherches, ont considérablement changé la physionomie de l'infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale hautement active, les maladies du foie sont devenues la principale cause de décès hors-SIDA. Par ailleurs, des évidences croissantes démontrent que la muqueuse intestinale est le foyer majeur de la replication virale et par conséquent un site clé dans la pathogénèse de la maladie. Cette muqueuse est directement reliée au foie qui, par sa localisation au carrefour de la circulation sanguine générale et entérique, constitue l'organe clé de la filtration du sang en provenance des intestins. Dans cette étude, nous nous sommes donc intéressés au rôle du foie et plus particulièrement des hépatocytes, la cellule parenchymateuse hépatique, dans la padiogénèse de l'infection au VIH-1. Nous avons ainsi tenté de caractériser les interactions entre le VIH-1 et les hépatocytes. Dans un premier temps, nous avons fait état de la faible susceptibilité à l'infection par le VIH-1 d'une lignée hépatocytaire. Nous avons aussi démontré que la restriction principale à l'infection des hépatocytes est l'absence du récepteur CD4 et que cette restriction peut être contournée par l'utilisation du glycolipide GalCer par certaines souches virales pour permettre la fusion. Dans un second temps, nous avons mis en évidence la capacité des hépatocytes à transmettre en tram à des lymphocytes T CD4⁺ activés des particules virales liés à leur surface. Ce mode d'infection très efficace nécessite l'interaction de la molécule ICAM-1 exprimée sur les hépatocytes avec la molécule LFA-1 des lymphocytes T CD4⁺ activés. Cette émde présente un nouveau moyen pour le virus d'infecter très efficacement des sous populations de lymphocytes T CD4⁺ spécifiquement enrichies dans le foie. Globalement, les résultats de nos travaux associés aux connaissances croissantes sur l'immunité du foie nous conduisent à penser qu'il serait essentiel d'analyser l'impact des mécanismes immunitaires contrôlés par le foie sur le cercle vicieux de l'immunopatiiogénèse de l'infection au VIH-1.
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Caractérisation et régulation de la transcription antisens chez le VIH-1 et les rétrovirus HTLVsLandry, Sébastien 16 April 2018 (has links)
On a longtemps cru que, chez les retrovirus, la production de la totalité des protéines virales dépendait de l'expression d'un transcrit sens de pleine longueur, initié dans le LTR 5'. Alors que la présence de transcription antisens chez les retrovirus a déjà été suggérée il y a plusieurs années, des preuves concrètes de son rôle biologique ont plus récemment été apportées grâce à une étude qui mettait en évidence l'identification d'une nouvelle protéine virale chez HTLV-1. En effet, cette protéine nommée HBZ est codée par un transcrit antisens épissé de façon alternative et initié dans le LTR 3'. De façon intéressante, la protéine HBZ est impliquée dans la régulation de la transcription virale et est capable d'inhiber la transcription dépendante du transactivateur viral Tax. Ces nouvelles données laissaient donc croire que la transcription antisens pourrait également exister chez d'autres retrovirus, compte tenu de la présence d'un ORF conservé dans le brin positif de l'ADN proviral de plusieurs d'entre eux. Les principaux objectifs de ce projet étaient d'étudier la régulation du transcrit antisens chez HTLV-1 et d'évaluer la présence de transcription antisens chez le VIH-1 ainsi que chez les retrovirus humains HTLV-3 et HTLV-4. Premièrement, les résultats obtenus démontrent que la protéine virale Tax est un facteur important dans le contrôle de la transcription antisens chez HTLV-1 et que son action est dépendante de CREB. De plus, nos résultats suggèrent fortement que les sites d'intégration dans le génome de la cellule hôte ont un impact important sur le niveau d'expression du transcrit antisens en absence ou en présence de Tax. De façon intéressante, des analyses de RT-PCR ont permis de démontrer la présence de transcrits antisens épissés dans les cellules transfectées par des clones moléculaires complets d'HTLV-3 et HTLV-4. Des analyses additionnelles ont pu mettre en évidence la localisation majoritairement nucléaire des protéines codées par ces transcrits. Nos résultats démontrent que ces protéines, nommées APH-3 et APH-4, ont également la capacité d'inhiber l'action de Tax. Dans un second temps, l'utilisation d'un protocole de RT-PCR brin-spécifique a permis la détection de transcrits antisens dans plusieurs lignées cellulaires infectées par le VIH-1. La présence de transcription antisens au cours du cycle de replication viral a pu être clairement établie par l'utilisation d'un virus pseudotypé contenant le gène rapporteur luciférase positionné en orientation antisens. La protéine antisens du VIH-1 (ASP) a ensuite été exprimée et détectée efficacement dans les cellules d'insectes SF9 ainsi que dans les cellules de mammifères COS-7 et 293T. Ces nouvelles données indiquent que la transcription antisens est une stratégie répandue chez les retrovirus et suggèrent qu'une analyse approfondie du phénomène est nécessaire à une meilleure compréhension du cycle de replication retroviral.
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Morbi-mortalité liée à la consommation de tabac au cours de l'infection par le VIH : évaluation et préventionBénard, Antoine 15 December 2009 (has links)
L'amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH, en diminuant les causes de morbi-mortalité dues à l'infection et en prolongeant la durée de vie des patients, a fait émerger la problématique du tabagisme. Nous avons mené nos travaux de recherche autour de deux axes dont les principaux résultats sont les suivants. 1) Importance du tabagisme (fréquence et complications). La prévalence du tabagisme est plus élevée chez les patients infectés par le VIH (51%), en comparaison à la population générale (27%), et la consommation de tabac se poursuit à des âges plus avancés, augmentant le risque de complications liées au tabac. Nous montrons aussi que l’arrêt du tabagisme est bénéfique pour prévenir les pneumopathies bactériennes, quel que soit le niveau d'immunodéficience. 2) Prévention du tabagisme. Si 40% des patients infectés par le VIH sont motivés pour arrêter de fumer, ils sont confrontés à des obstacles majeurs tels qu'une dépendance élevée avec, fréquemment, des co-dépendances et des symptômes dépressifs. Près de 90% des fumeurs infectés par le VIH nécessitent une prise en charge médicale spécialisée pour arrêter de fumer. Nous montrons également que les tentatives d'arrêt du tabagisme sont fréquentes et que celles-ci ne sont pas liées à la sévérité de l'infection à VIH. Ces résultats nous ont permis de définir les mesures de prévention les mieux adaptées et de mettre en place un essai clinique randomisé, en double insu, dont l'objectif est d'évaluer l'efficacité et la tolérance de la varénicline dans l'aide au sevrage tabagique chez les patients infectés par le VIH, avec une prise en charge systématique des épisodes dépressifs. / The Improvement of the therapeutic management of HIV-infected patients, reducing the causes of morbidity and mortality due to HIV and increasing the life expectancy of patients, yielded to an emergence of the issue of tobacco smoking. We have conducted our research around two axes; the main results are as follows. 1) Burden of tobacco smoking (frequency and complications). Smoking prevalence is higher among HIV-infected patients (51), compared to the general population (27%), and tobacco consumption continues to older ages, increasing the risk of tobacco-related complications. We also show that smoking cessation is beneficial in preventing bacterial pneumonia whatever the level of immunodeficiency. 2) Prevention of tobacco smoking. If 40% of HIV-infected patients are motivated to quit smoking, they face major obstacles such as high dependency with frequent co-dependencies and depressive symptoms. Nearly 90% of HIV-infected smokers motivated need a specialized medical management to quit smoking. We also show that smoking cessation attempts are frequent in HIV-infected patients and that they are not related to the severity of infection. These results enabled us to identify the most adapted preventive measures and to implement a randomized double-blind clinical trial aiming at evaluating the efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in HIV-infected patients, with a systematic management of depressive symptoms.
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La maturation des cellules dendritiques induite par les PAMP modifie leur habileté à transférer le VIH-1 aux lymphocytes T CD4+ quiescentsPlante, Audrey 17 April 2018 (has links)
Les récepteurs de l'immunité innée jouent un rôle important lors de la réponse immunitaire innée, car ils sont la première barrière de reconnaissance d'un pathogène. Les cellules dendritiques ont la capacité de lier des motifs microbiens, un phénomène qui entraîne une cascade de signalisation menant à leur activation et à leur migration jusqu'aux organes lymphoïdes secondaires. Elles activent alors les lymphocytes T CD4+ quiescents. Lors de l'infection par le VIH-1, une forte concentration de produits microbiens se retrouve dans le sang et les tissus périphériques, un phénomène dû à la translocation microbienne et à la présence de co-infections. L'objectif de ce projet de maîtrise a donc été d'étudier la susceptibilité des cellules dendritiques (DC) au VIH-1 suivant la stimulation de différents récepteurs et d'étudier leur capacité à transférer le virus aux lymphocytes T CD4+ quiescents. Les résultats indiquent qu'une stimulation du TLR2 par le Pam3CSK4 et le zymosan augmente le transfert tardif du VIH-1 de tropisme X4. Les résultats démontrent également qu'une stimulation du TLR3 diminue le transfert viral pour les deux tropismes de VIH-1. Le transfert précoce du virus R5 est également augmenté à la suite de l'activation du TLR2.
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Le rôle du DCIR dans la libération des exosomes dans le contexte de l'infection par le VIH-1Mfunyi, Claude Mukeba 19 April 2018 (has links)
L’infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) entraîne le dysfonctionnement du système immunitaire menant à la déplétion de lymphocytes TCD4 (LTCD4) dans les tissus lymphoïdes. Cette diminution cellulaire est causée par la lyse cellulaire virale, par la cytotoxicité dépendante des lymphocytes TCD8 (LTCD8), par l’apoptose des LTCD4 bystanders et par un effet cytopathique des facteurs solubles libérés pendant l’infection. Les exosomes, des vésicules (30-100 nm) d’origine endosomale, ont également été impliqués dans la déplétion des cellules bystanders. En effet, ils portent des molécules participant à la mort cellulaire (Nef, Apaf-1, Dap-3) dérivées de cellules infectées par le VIH-1. Les exosomes et les particules de VIH-1 ont plusieurs similitudes de forme, de composition protéique et lipidique, ainsi que de contenu en acide nucléique. La biogenèse des exosomes converge avec le bourgeonnement des particules virales dans les endosomes de cellules dendritiques (CDs). De même, ces vésicules sont libérées conjointement avec les particules virales vers les LTCD4. Le DCIR (dendritic cell immunoreceptor), une lectine membranaire de type C, agit comme un facteur d’attachement et d’internalisation du VIH-1. Le DCIR augmente donc la production virale sur les LTCD4 et les CDs. Nous avons montré précédemment que l’infection virale des CDs favorise la libération des exosomes dans le milieu extracellulaire. Par ce travail, nous avons montré que le DCIR et ses voies de signalisation étaient impliqués dans la libération ou l’accumulation des exosomes dans les milieux extracellulaires après le contact avec le VIH-1. Nous avons aussi observé que l’inhibition extracellulaire du DCIR sur les CDs a affecté la sécrétion des exosomes induite par le VIH-1. Enfin, nos résultats ont également affirmé que les exosomes dérivés de cellules infectées par le VIH-1 induisaient l’apoptose des LTCD4 Th17, alors qu’ils protègent les neutrophiles. L’ensemble des résultats nous permet d’améliorer la compréhension de la pathogenèse du VIH-1 en mettant en évidence le rôle que joue le DCIR dans la sécrétion des exosomes.
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Étude de l'endocytose du VIH-1 dans les macrophages dérivés de monocytes humainsGobeil, Lise-Andrée 19 April 2018 (has links)
Le VIH-1 est un virus enveloppé qui pénètre ses cellules cibles par fusion. Bien qu'on ait longtemps cru que la fusion du VIH-1 se faisait uniquement à la membrane plasmique, plusieurs études ont montré que celui-ci pouvait fusionner avec les membranes endosomales dans certains types cellulaires. Ce processus se produirait lorsque le VIH-1 est rapidement internalisé par endocytose après la liaison de son récepteur, et serait dépendant de l'efficacité d'endocytose et de dégradation du virus par la cellule cible, ainsi que de la cinétique de fusion du virus. De plus, deux études indépendantes ont montré que l'endocytose du VIH-1 peut mener à une infection productive dans les macrophages dérivés de monocytes humains (MDM), et ce, malgré leur grande capacité à internaliser et à dégrader des cargos. Dans le cadre de cette thèse, nous avons étudié l'endocytose du VIH-1 dans le modèle des MDM afin de mieux comprendre les facteurs permettant l'infection productive de ces cellules par la voie endosomale. Globalement, nos résultats ont montré que, bien que la macropinocytose ne soit pas la seule voie impliquée dans l'endocytose du VIH-1 dans les MDM, celle-ci présente des caractéristiques qui favorisent la fusion endosomale. En effet, elle requiert la liaison du CCR5 à la surface cellulaire, ce qui implique que le CCR5 soit présent dans l'environnement endosomal en même temps que le VIH-1. De plus, l'étude du transport du virus a révélé que sa dégradation débute tardivement. La situation est cependant différente dans les MDM activés. En effet, l'activation des macrophages a un impact différentiel sur l'efficacité d'endocytose du VIH- 1, selon le type d'activation. De plus, l'activation des MDM est couplée à une augmentation de l'endocytose du VIH-1 par la voie clathrine-dépendante, qui ne nécessite pas la liaison au CCR5, et à une augmentation de l'efficacité de la dégradation du virus. Ces résultats indiquent que la fusion suite à l'endocytose pourrait être restreinte dans les macrophages activés. Une meilleure connaissance des facteurs permettant la fusion endosomale du VIH-1 est essentielle afin d'élaborer de nouvelles stratégies pour contrer le virus et pourrait mener au développement de nouveaux antirétroviraux plus efficaces.
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Étude de l'immunogénicité d'une formulation vaccinale contre le VIH-1 composée de pseudoparticules virales modifiées ayant incorporé la molécule CD40LBolduc, Jean-François 18 April 2018 (has links)
Bien que plus de 40 millions d'individus aient été infectés depuis la description du virus en 1983, aucun vaccin efficace n'a encore été développé contre l'agent étiologique du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les échecs encourus lors des essais cliniques antérieurs résultent, entre autres, de la présence de réservoirs viraux, de la grande diversité du virus de l'immunodéficience de type 1 (VIH-1) et de sa capacité à s'évader de la réponse immunitaire. Mon projet de recherche vise à analyser la capacité d'une nouvelle préparation vaccinale à générer une réponse humorale anti-VIH. Cette stratégie est basée sur l'utilisation de pseudoparticules virales (VLPs, Virus-like particles) du VIH-1 constituées des polyprotéines virales Gag et Pol, de la protéine d'enveloppe virale, la gpl20 et de la protéine d'origine humaine CD40 ligand (CD40L). Le concept de cette nouvelle stratégie vaccinale est fondé sur des études antérieures démontrant l'efficacité de la molécule CD40L, lorsqu'additionnée au virus de l'immunodéficience simienne, à stimuler la production d'anticorps neutralisants et la sécrétion d'interleukine-12 (IL-12) laquelle induit l'activation des cellules dendritiques. L'hypothèse principale de ce projet est que l'incorporation de la molécule CD40L à la surface des VLPs du VIH-1 induit une réponse immunitaire spécifique plus forte contre le virus que les préparations vaccinales utilisant des pseudoparticules virales classiques. Les objectifs sont de produire efficacement des VLPs de VIH-1 ayant incorporées, ou non, le CD40L et d'analyser la capacité de ces différents types de pseudoparticules virales à stimuler les lymphocytes B. Malgré que la théorie sur laquelle est basé le projet supporte l'idée que les VLPs porteuses de CD40L stimulent efficacement la voie humorale de l'immunité en activant les lymphocytes B, les résultats obtenus n'ont pas permis de supporter cette hypothèse. En effet, les VLPs produites par transfection calcium-phosphate en cellules 293T n'ont pas incorporé de façon optimale la molécule CD40L à leur surface vu un assemblage intracellulaire déficient probable et n'ont subséquemment pas permis une stimulation efficace des lymphocytes B.
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Stimulation des macrophages primaires humains aux agents réactivateurs de la latence du VIH-1 : impacts physiologiques et virologiquesHany, Laurent 13 December 2023 (has links)
L'avènement de la trithérapie dès le milieu des années 90 combinées aux mesures de prévention a permis de minimiser les nouvelles contaminations au VIH-1 en plus de reconsidérer l'infection comme une pathologie chronique n'engageant plus le pronostic vital. Cependant, de nombreuses contraintes persistent; la méconnaissance du statut sérologique et l'accès limité ou inexistant à la médication et à la prévention pour certaines populations engendrent encore plus d'un million de nouvelles contaminations et autant de morts chaque année. En outre, les effets secondaires des traitements ainsi que le poids social de vivre avec le virus demeurent problématiques et démontrent la nécessité de poursuivre les efforts de recherche vers une guérison totale du VIH-1. Néanmoins, cet objectif est encore hors de notre portée. En effet, et ce malgré une charge virale indétectable, l'arrêt des traitements entraîne inexorablement une reprise de la propagation virale. La persistance du VIH-1 serait la conséquence de l'établissement précoce de réservoirs viraux anatomiques et cellulaires dans lesquels le virus se réplique à bas bruit ou demeure dans un état latent. Cette latence cellulaire est caractérisée par une présence du génome viral intégré au génome cellulaire, mais ne produisant pas de particules virales. Cette particularité confère aux cellules dites latentes une protection face aux effets toxiques associés à la production virale, ainsi qu'un moyen d'échapper à leur propre élimination parle système immunitaire de l'hôte. Dotées d'une longue durée de vie, ces cellules latentes sont considérées comme les principaux responsables de la reprise de l'infection lors de l'arrêt de la médication. La réactivation de la production virale des cellules latentes permettrait, en théorie, de lever leurs protections menant ainsi à leur élimination. Appelée "shock and kill", cette stratégie, combinée aux traitements pour limiter la propagation virale, représente un atout majeur dans l'éradication du VIH-1. Afin de réactiver la production virale dans les cellules latentes, de nombreuses molécules dénommées agents réactivateurs de la latence (LRA) sont à l'étude depuis plus d'une décennie. Cependant, les agents actuellement étudiés sont non discriminants et l'étude de leurs impacts sont majoritairement limités à la population de lymphocytes T CD4⁺, première population cellulaire identifiée comme infectée de façon latente. L'implication d'autres sous-populations cellulaires, dont notamment les macrophages, dans l'établissement et la progression de l'infection est pourtant avérée. En effet, il est admis que ces cellules contribuent à la formation des réservoirs viraux, la latence virale y étant fortement soupçonnée. La problématique des effets des LRA sur cette sous population cellulaire est ainsi cruciale. Les travaux présentés dans cette thèse visent à étudier l'impact de 3 classes différentes de LRA sur la physiologie des macrophages, leur sensibilité à l'infection par le VIH-1 et leur production virale. Nos résultats ont montré que le traitement des macrophages primaires humains avec certains LRA n'est pas toxique, mais que ces agents sont à même de moduler le transcriptome et le sécrétome de ces cellules. La bryostatine-1, un activateur de la voie PKC, est par exemple associée à des augmentations importantes de médiateurs pro-inflammatoires tels CCL2, CCL5, l'IL-8 et le TNF. Les autres LRA testés induisent des modulations mineures de ces médiateurs alors que cette sécrétion est absente chez les lymphocytes T CD4⁺. De plus, les effets des LRA sur les fonctions physiologiques des macrophages sont minimes, à l'exception d'une diminution de l'efferocytose pour la romidepsine et de l'endocytose dépendante de la transferrine pour la bryostatine-1. La stimulation des macrophages avec les deux molécules précédentes diminue fortement l'expression des récepteurs de surface CCR5 et CD4. Ces modulations sont associées à la diminution de l'infection des macrophages parle VIH-1 sous la dépendance de la modulation de CD4 pour la bryostatine-1 et par l'augmentation de l'activité antivirale de SAMHD1 pour la romidepsine. Le traitement des macrophages infectés aux LRA n'entraîne pas d'augmentation de la transcription ou de la production virale. Néanmoins et de façon surprenante, la bryostatine-1 est associée à une diminution importante de la détection des protéines matures du gène viral codant pour gag sans modulation de leurs précurseurs, et ce, uniquement dans les cellules myéloïdes. Cette étude suggère ainsi que l'impact des LRA diffère selon le type cellulaire, démontrant la nécessité d'étudier les différentes cibles du virus lors des stratégies de cures. / The advent of cART in the mid-1990s combined with preventive measures made it possible to minimize new HIV-1 infections and to reconsider this infection as a chronic no longer life-threatening pathology. However, the constraints remain numerous; the ignorance of the serological status and the limited or nonexistent access to medication and prevention for certain population generates even more than a million of new infections and deaths each year. In addition, the side effects of the treatments and the social burden of living with the virus remain problematic and demonstrate the need to continue research efforts towards a complete cure for HIV-1. However, this concept is still beyond our reach. Indeed, despite an undetectable viral load, treatment interruption ultimately leads to a rebound of viral spread. HIV-1 persistence is believed to be the result of the early establishment of anatomical and cellular viral reservoirs in which the virus replicates at low noise or remains in a latent state. This HIV-1 latency is characterized by an integration of the viral genome into the cell genome without production of viral particles. This peculiarity gives so-called latent cells protection against the toxic effects associated with viral production as well as escaping elimination by the host's immune system. With a long lifespan, these latent cells are considered to be the main culprit in the resumption of infection after medication's termination. The reactivation of the viral production of these latent cells would, in theory, make it possible to lift their protections thus leading to their elimination. Called "shock and kill", this strategy, combined with therapeutic treatments to limit viral spread, represents a major asset in the eradication of HIV-1. To reactivate viral production in latent cells, many molecules known as latency-reversing agents (LRAs) have been under study for more than a decade. However, agents currently studied are non-discriminating and their impacts is mainly limited to the population of CD4⁺ T cells, the first cell population identified as latently infected. Yet, the involvement of many cell populations, including macrophages, in the establishment and progression of the infection is acknowledged. In addition, these cells participate to the HIV-1 reservoirs establishment and are highly suspected to harbor latency. Thus, the problematic of LRAs' effect on this cell population arises. The work presented in this thesis aims to monitor the impact of 3 different classes of LRAs on the physiology of macrophages, their susceptibility to HIV-1 infection and their viral production. Our results have shown that the treatment of primary human macrophages with some LRAs are not toxic but are able to modulate the transcriptome and secretome of these cells. Bryostatin-1, an activator of the PKC pathway, is for example associated with significant increases in proinflammatory mediators such as CCL2, CCL5, IL-8 and TNF. The other LRAs tested induce minor modulations of these mediators while this secretion is absent in CD4⁺ T lymphocytes. Moreover, physiologic features were mostly unchanged by treatment with the studied LRAs except for a downregulation of efferocytosis for romidepsin and transferrin dependent endocytosis for bryostatin-1. Treatment of macrophages with these agents reduces the surface expression of CD4 and CCR5 receptors on macrophages. These modulations were associated with an impairment in HIV-1 infection which relies on CD4 downregulation for bryostatin-1 and SAMHD1 antiviral activity upregulation for romidepsin. Treatment of HIV-1-infected macrophages with LRAs does not increase neither transcription nor viral production. However, and surprisingly, bryostatin-1 is associated with a significant decrease in the production of mature Gag proteins while their precursor level remained unchanged, a mechanism which seemed specific to the myeloid cell lineage. Hence, this study suggests that the impact of LRAs differ depending on the cell type, emphasizing the need to study the different targets of the virus during treatment strategies.
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