La présente étude a pour objectif de mettre en évidence l‘intérêt du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) des métabolites thiopuriques en vue de l‘optimisation du traitement par l‘azathioprine chez les enfants atteints de maladie inflammatoire de l‘intestin et d‘hépatite autoimmune. Les travaux réalisés nous ont permis de montrer, en utilisant une analyse multi-niveaux, une corrélation significative entre la dose d‘azathioprine et les concentrations en 6-TGN et Me6-MPN ainsi qu‘avec le ratio Me6-MPN/6-TGN confortant l‘utilisation des métabolites pour ajuster la posologie d‘azathioprine chez les enfants présentant une maladie inflammatoire de l‘intestin. Différents facteurs pouvant modifier les concentrations de métabolites thiopuriques ont été identifiés. La co-administration d‘infliximab a conduit à une augmentation significative des concentrations de 6-TGN. Des concentrations plus faibles de 6-TGN ont été observées chez les jeunes enfants suggérant l‘influence de l‘âge sur le métabolisme ou sur l‘absorption de l‘azathioprine. Nous avons également montré qu‘une concentration de 6-TGN supérieure à 405 pmol/8.108RBCs chez des patients ayant une activité TPMT normale et pour lesquels la rémission clinique n‘a pas pu être obtenue en l‘absence de stéroïdes, était prédictive d‘une résistance à l‘azathioprine. Un seuil de 250 pmol/8.108RBCs en 6-TGN est significativement associé à une meilleure réponse thérapeutique. D‘autre part, une corrélation a été observée entre les métabolites thiopuriques et la leucopénie. Chez les enfants atteints d‘hépatite autoimmune, une corrélation positive entre la dose d‘azathioprine et les concentrations de métabolites a été retrouvée. L‘importante variabilité inter-individuelle dans les concentrations en métabolites thiopuriques et dans la réponse thérapeutique a été confirmée démontrant l‘intérêt d‘une individualisation de la thérapeutique. L‘instauration d‘un STP des métabolites thiopuriques associé au suivi hématologique, à la détermination de la TPMT et au suivi clinique paraît justifié afin d‘optimiser la thérapeutique par l‘azathioprine dans la population pédiatrique / The present study aimed to investigate the usefulness of thiopurine metabolite monitoring in pediatric inflammatory bowel disease (IBD) and Autoimmune Hepatitis (AIH) for optimizing azathioprine therapy. Using multilevel analysis, we demonstrated for the first time the significant positive correlations between the weight-based azathioprine dosage and the 6-thioguanine nucleotide (6-TGN) and 6-methyl-mercaptopurine (6-MeMPN) levels as well as 6-MeMPN/6-TGN ratio, supporting the use of metabolites to adjust dosing in IBD children. Other factors affecting metabolite levels were also identified. Co-administration of infliximab resulted in a significant increase in 6-TGN levels. Younger children exhibited lower metabolite levels, suggesting the influence of age on metabolism/absorption of azathioprine. We also reported that a 6-TGN level above 405 pmol/8.108RBCs in IBD children with normal TPMT activity who did not achieve steroid-free clinical remission was predictive of azathioprine refractoriness. A cut-off of 250 pmol/8.108RBCs for 6-TGN was found to be significantly associated with higher therapeutic response. Moreover, both 6-TGN and 6-MeMPN levels were correlated with leucopenia. In AIH children, a positive correlation between azathioprine dosage and metabolite levels was also observed. The wide variability in thiopurine metabolites and therapeutic response in both IBD and AIH children was confirmed, pointing to the important role of treatment individualization. Monitoring of thiopurine metabolites combined with hematological tests, TPMT activity and clinical evaluation may be of interest for optimizing thiopurine therapy and minimizing toxicity in IBD and AIH children

Cette étude a pour objectifs 1) d'évaluer l'activité érythrocytaire de l'inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) et de l'inosine monophosphate deshydrogénase (IMPDH) en lien avec le suivi des métabolites thiopuriques et le phénotypage de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), 2) d'étudier le lien entre l'activité de l'ITPA et la survenue d'effets indésirables observés sous azathioprine (AZA).L'étude rétrospective réalisée sur une large population de sujets adultes et enfants, sains et atteints de maladies auto-immunes, a permis d'identifier une distribution quadrimodale de l'activité de l'ITPA à l'aide d'un modèle de mélange gaussien ainsi qu'une faible variabilité intra-individuelle de cette activité. Dans la population pédiatrique, une activité de l'ITPA basse est corrélée à une augmentation des dérivés méthylés suggérant un risque d'hépatotoxicité. Le lien observé entre l'activité ITPasique, le volume globulaire moyen et les gammaglobulines chez les enfants atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin sous AZA suggère que la mesure de l'activité de l'ITPA permettrait d'anticiper la persistance d'un syndrome inflammatoire chez les sujets à activité élevée.L'étude phénotypique de l'IMPDH montre une importante variabilité inter-individuelle de l'activité de cette enzyme et l'absence d'influence de l'âge, du sexe et du traitement par AZA sur cette activité. Une distribution bimodale de l'activité de l'IMPDH érythrocytaire a été observée ainsi qu'un lien entre cette activité et les dérivés méthylés.En perspective, l'étude combinée des activités de l'ITPA, l'IMPDH et de la TPMT sur la variabilité de la réponse aux traitements thiopuriques sera envisagée / The aims of this study are 1) to evaluate inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) and inosine monophoshate dehydrogenase (IMPDH) activities in red blood cells (RBCs) in relation to the monitoring of thiopurine metabolites and the phenotyping of thiopurine S-methyltransferase (TPMT), 2) to investigate a possible link between ITPA activity and the occurence of adverse effects observed under azathioprine (AZA) treatment.The retrospective study was carried out on a large population of healthy adults and children as well as those suffering from immunological diseases. A quadrimodal distribution of ITPA was identified among the population using a gaussian mixture model. A weak intraindividual variability of ITPA activity was found. In the paediatric population, a low ITPA activity is correlated with increased levels of methyl nucleotides, suggesting a risk of hepatotoxicity. The relationship observed between ITPA activity and both mean corpuscular volume and gammaglobulin levels in IBD children on AZA therapy suggests that the determination of ITPA activity may allow the prediction of a persistent inflammatory process in subjects with elevated ITPA activity.The phenotypic study of IMPDH shows no influence of age, sex and AZA therapy on the activity of IMPDH. Moreover a large interindividual variability in the activity of IMPDH was found. A bimodal distribution of IMPDH activity in RBCs was observed as well as a relation between this activity and the methyl nucleotides.Further study on the combined effect of the three enzymes ITPA, IMPDH and TPMT on the variability of response to thiopurine therapy will be considered