Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 430842.pdf: 2935464 bytes, checksum: 65b5bce8dd872e39bf663fce3ac30b27 (MD5) Previous issue date: 2011-01-27 / A natureza como fonte de inspira??o provou ter grande impacto ben?fico no desenvolvimento de novas metodologias computacionais. Neste cen?rio, an?lises de intera??es entre uma prote?na alvo e um ligante podem ser simuladas por algoritmos inspirados biologicamente (BIA). Neste trabalho, os algoritmos inspirados biologicamente, especialmente algoritmos evolutivos, s?o aplicados a simula??es de docking molecular, que podem ser usadas na busca de novos f?rmacos. Estes algoritmos de docking foram aplicados a sirtu?nas, que comp?em uma importante fam?lia de prote?nas - desacetilases dependentes de NAD - que regulam o silenciamento gen?tico, inibi??o transcricional, estabilidade cromoss?mica, ciclo de divis?o celular e apopt?tico e resposta c?lular a agentes causadores de danos no DNA. Essas prote?nas tem sido alvos moleculares emergentes no desenvolvimento farmac?utico de medicamentos para o tratamento de doen?as humanas. Em fun??o da import?ncia estrutural das prote?nas, neste trabalho foi realizada a modelagem por homologia molecular de SIRT1 humana, utilizando-se a estrutura cristalogr?fica de Sir2 de Thermotoga maritima como modelo. Al?m disso, foi aplicado o procedimento de virtual screening para a SIRT1 modelada contra duas bases de dados. Uma foi baseada em estruturas derivadas da nicotinamida e outra composta por mol?culas da Sigma-Aldrich. Com base nos resultados obtidos no virtual screening, foram utilizados os acoplamentos com valores mais baixos de energia livre de liga??o (Plant Score) para a sele??o das melhores mol?culas. Foi empregada a Similarity Ensemble Approach Tool (SEA), uma abordagem estrat?gica para analisar as rela??es entre as estruturas e a atividade farmacol?gica. Os resultados indicam que algumas mol?culas apresentaram alta afinidade com a SIRT1, sugerindo novos inibidores de SIRT1, e essas mol?culas mostram um elevado n?mero de refer?ncias de atividades farmacol?gicas. Nossos resultados sugerem novos compostos inibidores de SIRT1 que apresentam potencial aplica??o terap?utica

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-02-29T22:53:27Z No. of bitstreams: 1 JoaoFirminoRodriguesNeto_TESE.pdf: 2194031 bytes, checksum: fb646e671a736d92f6d4e5cc3cc5acc2 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-03-02T00:38:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 JoaoFirminoRodriguesNeto_TESE.pdf: 2194031 bytes, checksum: fb646e671a736d92f6d4e5cc3cc5acc2 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-02T00:38:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JoaoFirminoRodriguesNeto_TESE.pdf: 2194031 bytes, checksum: fb646e671a736d92f6d4e5cc3cc5acc2 (MD5) Previous issue date: 2015-04-27 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico - CNPq / A leishmaniose visceral (LV) ? uma doen?a end?mica em muitos pa?ses, incluindo o Brasil. O protozo?rio Leishmania infantum ? o agente etiol?gico da LV, sendo transmitido pela picada das f?meas dos flebotom?neos, durante o repasto sangu?neo. A maioria dos indiv?duos quando expostos ao parasita n?o desenvolvem a doen?a, pois apresentam um predom?nio da resposta celular Th1. Aqueles que desenvolvem doen?a, apresentam sinais como febre, perda de peso, hepatoesplenomegalia e um comprometimento da resposta imune celular, espec?fica a ant?genos de Leishmania. N?s avaliamos se essa anergia, observada durante a doen?a ativa, poderia estar associada com altera??es nas mol?culas coestimulat?rias de linf?citos T ou em seus ligantes em mon?citos CD14+. H? aumento na porcentagem de CTLA-4 em linf?citos T CD4+ (p=0,001) e ICOS em linf?citos T CD4+ e CD8+ (p=0,002 para CD4+ e p=0,003 para CD8+) ap?s est?mulo por ant?geno sol?vel de Leishmania (SLA) na LV sintom?tica, e que h? maior porcentagem dessas mol?culas ex vivo, quando comparados indiv?duos sintom?ticos aos recuperados (p=0,04 para CTLA-4 em CD4+, e p=0,001 para ICOS em CD4+ e p=0,026 para CD8+). Al?m disso, encontramos uma maior express?o dos genes CTLA-4, OX-40 e ICOS, durante a LV ativa. As mol?culas CD40, CD80, CD86, HLA-DR e ICOSL, n?o sofrem altera??o durante a doen?a. H? produ??o de IFN-? por c?lulas de sangue perif?rico, ap?s est?mulo por SLA, em indiv?duos sintom?ticos; no entanto, h? diminui??o na raz?o entre IFN-?/IL-10, com aumento desta ap?s a cura. A observa??o do comprometimento de algumas vias de mol?culas coestimulat?rias poderia diminuir a capacidade microbicida dos fag?citos, durante a leishmaniose visceral sintom?tica, podendo facilitar a sobreviv?ncia e a prolifera??o do parasita. / Visceral leishmaniasis (VL) is endemic in many countries, including Brazil. The protozoan Leishmania infantum, is the etiological agent of VL, and is transmitted by the bite of female sandflies during the blood meal. The majority of subjects when exposed to the parasite do not develop the disease, because of development of Th1 cellular responses. Those who have develop signs of VL such as fever, weight loss, hepatosplenomegaly, have impairment of the cellular immune response, specific to the Leishmania antigens. We evaluated whether the specififc anergy during symptomatic VL, may be associated with changes in T cells costimulatory molecules or their ligands in CD14+ monocytes. There is an increase in CTLA-4 porcentage on CD4+ T lymphocytes (p=0.001) and ICOS on CD4+ and CD8+ T cells (p=0.002 to CD4+ and p=0.003 to CD8+), after stimulation by soluble Leishmania antigen (SLA) during active visceral leishmaniasis, and that there is a higher percentage of these molecules ex vivo, when comparing symptomatic to recovered individuals (p=0.04 to CTLA-4 in CD4+, and p=0.001 to ICOS in CD4+ and p=0.026 to CD8+). Moreover, we found a high gene expression of CTLA-4, OX-40 and ICOS during active VL. CD40, CD80, CD86, HLA-DR and ICOSL molecules do not suffer changes during disease. There is IFN-? production by the peripheral blood cells, after SLA stimulation, by peripheral blood cells in symptomatic subjects; however, there is a decrease of the ratio IFN-?/IL-10, which is reversed after clinical recovery. The impairment of some costimulatory molecules pathways during symptomatic VL could inhibit the ability of phagocytes to kill Leishmania and could facilitate their survival and the proliferation inside macrophages.

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 426061.pdf: 815660 bytes, checksum: a63907607c66f42025ef148afc7c6471 (MD5) Previous issue date: 2010-04-28 / O fator neurotr?fico conhecido como BDNF tem atra?do consider?vel aten??o na literatura cient?fica, pelo seu envolvimento em processos cruciais de desenvolvimento e regula??o do sistema nervoso. Entretanto, muitos aspectos desta mol?cula s?o ainda desconhecidos, enquanto outros foram investigados apenas em humanos e organismos-modelo. Neste contexto, ferramentas de bioinform?tica podem ser muito ?teis para realizar an?lises comparativas enfocando aspectos evolutivos, estruturais e funcionais. Este projeto objetivou uma caracteriza??o de padr?es de conserva??o e varia??o desta mol?cula atrav?s da compara??o das seq??ncias codificantes deste gene em diferentes linhagens de mam?feros, assim como uma investiga??o de aspectos estruturais atrav?s da constru??o de um modelo 3D do BDNF consistente com dados experimentais. Os resultados revelam padr?es bastante interessantes de conserva??o e varia??o de sequ?ncia em diferentes linhagens, incluindo fortes evid?ncias da ocorr?ncia de sele??o natural negativa (indicando restri??o ? mudan?a devido ? relev?ncia funcional) tanto no dom?nio maduro como no dom?nio pro. Al?m disso, observou-se evid?ncia de sele??o positiva (indu??o de mudan?as possivelmente adaptativas) em diferentes linhagens, em todos os casos afetando diretamente o dom?nio pro. Estes resultados indicam que o dom?nio pro apresenta grande relev?ncia funcional, e salientam a import?ncia de focar esfor?os de investiga??o experimental nesta por??o do BDNF.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:32:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ManoelAGN_tese.pdf: 5283581 bytes, checksum: 65511a1dd2487deff44e8db44d2a0cf5 (MD5) Previous issue date: 2006-08-18 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / The objective of this study was perform by the streptoavidin-biotin technique an immunohistochemical analysis of ?2?1, ?3?1e ?5?1 integrins in 11 normal oral mucosa (NOM), 16 oral inflammatory fibroepithelial hyperplasia (OIFH) and 25 oral epithelial dysplasia (OED) (16 mild, 2 moderates and 7 severe), to determine if exists qualitative alteration in the expression of these integrins and if this guard relation with the oral epithelial modifications. It was observed that for the ?2?1 integrin the majority of the sample showed a predominantly intense labeling diffusely distributed in the intercellular contacts and the cytoplasm of cells of the basal and suprabasal layers, without difference of this profile between the different types of specimens, however with a trend to weak or loss of expression in 21.1% of the OEDs, being all the specimens that had not expressed this heterodimer, severe OEDs. For the ?3?1 integrin the majority of the sample showed a weak or absent labeling in basal layer. The ?5?1 integrin showed a predominant strong diffuse labeling in the intercellular contacts and cytoplasm in the suprabasal layer, with difference only in the labeling intensity between the types of specimens, inhabiting this difference in the OEDs, where 12 (48%) specimens had shown a weak labeling. It was concluded that the evaluated integrins can be involved in the cell-cell, cell-ECM interactions modulating the cellular differentiation and maintenance of the epithelial structural arrangement. The variable expression of the ?5?1 integrin in the OEDs, could suggest, respectively, a role of this molecule in the cellular survival, with intention to perpetuate the modified phenotype in these lesions, or a suppressor role on the modified phenotype due to lack of interaction of this molecule with the fibronectina of the MEC / Este estudo se prop?s analisar atrav?s da t?cnica da estreptoavidina-biotina a express?o imuno-histoqu?mica das integrinas ?2?1, ?3?1e ?5?1 em 11 esp?cimes de mucosa oral normal (MON), 16 de hiperplasia fibroepitelial inflamat?ria oral (HFIO) e 25 de displasia epitelial oral (DEO) (16 leves, 2 moderadas e 7 graves), procurando determinar se existe altera??o qualitativa na express?o destas integrinas e se a mesma guarda rela??o com as modifica??es sofridas pelo epit?lio oral. Para a integrina ?2?1 a maioria dos esp?cimes exibiu uma marca??o predominantemente intensa e difusa nos contatos intercelulares e no citoplasma celular das camadas basal e suprabasal, sem diferen?a desse perfil entre os diferentes tipos de esp?cimes, por?m com uma tend?ncia a fraca ou perda da express?o em 21.1% das DEOs, sendo todos os esp?cimes que n?o expressaram marca??o para este heterod?mero DEOs graves. Para a integrina ?3?1 a maioria da amostra exibiu uma marca??o fraca ou ausente predominantemente em camada basal. A integrina ?5?1 exibiu uma forte marca??o difusa nos contatos intercelulares e citoplasm?tica na camada suprabasal, com diferen?a apenas na intensidade de marca??o entre os tipos de esp?cimes, residindo essa diferen?a nas DEOs, onde 12 (48%) esp?cimes exibiram uma fraca marca??o. Concluiu-se que as integrinas avaliadas podem estar envolvidas nas intera??es c?lula-c?lula e c?lula-MEC que garantem a diferencia??o celular e manuten??o do arranjo estrutural tecidual. A vari?vel express?o da integrina ?5?1 nas DEOs, poderia sugerir, respectivamente, um papel dessa mol?cula na sobrevida celular, com o intuito de perpetuar o fen?tipo alterado nessas les?es, ou uma a??o supressora desse fen?tipo devido ? falta de intera??o desta mol?cula com a fibronectina da MEC