Les glycophanes sont des molécules cycliques, chirales contenant des sucres séparés par des segments hydrocarbonés. Ils sont considérés comme des hybrides de cyclophanes et de cyclodextrines. Ce travail concerne la synthèse de glycophanes symétriques à partir du D-glucal. Après la synthèse de O-glycosides insaturés et de bis-O-glycosides d’alkyle 2,3 insaturés par réarrangement de Ferrier, nous avons préparé des précurseurs bifonctionnels pour différentes réactions de macrocyclisation pour l’obtention de ces macrocycles à savoir les bis-ethers de propargyle pour la réaction de Glaser ; les azido-alcynes pour la réaction de Huisgen et les amino-acides de sucres pour le couplage peptidique. Les conditions de dilution ont permis d’obtenir des molécules-cages de symétrie C2 que nous avons déprotégées pour des essais de complexation. / The aim of this work was the design and synthesis of symmetrical glycophanes from D-glucal. Glycophanes may be considered as sugar-cyclophanes hybrids. Having prepared unsaturated O-glycosides and unsaturated alkyl bis-2,3-O-glycosides by a Ferrier rearrangement, we synthetized bifunctional precursors for various reactions of macrocyclization: propargyl-ethers for the reaction of Glaser; azido-alkynes for the reaction of Huisgen and sugar amino-acids for the peptide coupling. The conditions of dilution allowed us to obtain C2 symmetric molecule-cages which were deprotected for complexation purposes.

Après un chapitre d'introduction à la chimie des phosphamétallocènes, la seconde partie de la thèse apporte des améliorations aux protocoles développés dans notre équipe au cours des dernières années. Ceci a transformé une chimie autrefois " exotique " (car basée sur l'utilisation du ruthénium, métal coûteux) en une chimie plus pratique, basée sur des systèmes au fer. Le troisième chapitre fournit une exploration de la synthèse et du potentiel catalytique de phosphamétallocènes énantiopurs. Le quatrième chapitre fournit les clefs méthodologiques pour générer des phosphamétallocènes polysubstitués. Enfin, le cinquième chapitre de la thèse décrit un accès à la classe des macrocycles à seize chainons comprenant quatre dérivés phospholes, classe recherchée depuis longtemps. Le lien entre ces structures et les classes des porphyrines et calyxphyrines les rend particulièrement intéressantes.

The [2+2+2] cycloaddition reaction involves the formation of three carbon-carbon bonds in one single step using alkynes, alkenes, nitriles, carbonyls and other unsaturated reagents as reactants. This is one of the most elegant methods for the construction of polycyclic aromatic compounds and heteroaromatic, which have important academic and industrial uses. The thesis is divided into ten chapters including six related publications. The first study based on the Wilkinson’s catalyst, RhCl(PPh3)3, compares the reaction mechanism of the [2+2+2] cycloaddition process of acetylene with the cycloaddition obtained for the model of the complex, RhCl(PH3)3. In an attempt to reduce computational costs in DFT studies, this research project aimed to substitute PPh3 ligands for PH3, despite the electronic and steric effects produced by PPh3 ligands being significantly different to those created by PH3 ones. In this first study, detailed theoretical calculations were performed to determine the reaction mechanism of the two complexes. Despite some differences being detected, it was found that modelling PPh3 by PH3 in the catalyst helps to reduce the computational cost significantly while at the same time providing qualitatively acceptable results. Taking into account the results obtained in this earlier study, the model of the Wilkinson’s catalyst, RhCl(PH3)3, was applied to study different [2+2+2] cycloaddition reactions with unsaturated systems conducted in the laboratory. Our research group found that in the case of totally closed systems, specifically 15- and 25-membered azamacrocycles can afford benzenic compounds, except in the case of 20-membered azamacrocycle (20-MAA) which was inactive with the Wilkinson’s catalyst. In this study, theoretical calculations allowed to determine the origin of the different reactivity of the 20-MAA, where it was found that the activation barrier of the oxidative addition of two alkynes is higher than those obtained for the 15- and 25-membered macrocycles. This barrier was attributed primarily to the interaction energy, which corresponds to the energy that is released when the two deformed reagents interact in the transition state. The main factor that helped to provide an explanation to the different reactivity observed was that the 20-MAA had a more stable and delocalized HOMO orbital in the oxidative addition step. Moreover, we observed that the formation of a strained ten-membered ring during the cycloaddition of 20-MAA presents significant steric hindrance. Furthermore, in Chapter 5, an electrochemical study is presented in collaboration with Prof. Anny Jutand from Paris. This work allowed studying the main steps of the catalytic cycle of the [2+2+2] cycloaddition reaction between diynes with a monoalkyne. First kinetic data were obtained of the [2+2+2] cycloaddition process catalyzed by the Wilkinson’s catalyst, where it was observed that the rate-determining step of the reaction can change depending on the structure of the starting reagents. In the case of the [2+2+2] cycloaddition reaction involving two alkynes and one alkene in the same molecule (enediynes), it is well known that the oxidative coupling may occur between two alkynes giving the corresponding metallacyclopentadiene, or between one alkyne and the alkene affording the metallacyclopentene complex. Wilkinson’s model was used in DFT calculations to analyze the different factors that may influence in the reaction mechanism. Here it was observed that the cyclic enediynes always prefer the oxidative coupling between two alkynes moieties, while the acyclic cases have different preferences depending on the linker and the substituents used in the alkynes. Moreover, the Wilkinson’s model was used to explain the experimental results achieved in Chapter 7 where the [2+2+2] cycloaddition reaction of enediynes is studied varying the position of the double bond in the starting reagent. It was observed that enediynes type yne-ene-yne preferred the standard [2+2+2] cycloaddition reaction, while enediynes type yne-yne-ene suffered β-hydride elimination followed a reductive elimination of Wilkinson’s catalyst giving cyclohexadiene compounds, which are isomers from those that would be obtained through standard [2+2+2] cycloaddition reactions. Finally, the last chapter of this thesis is based on the use of DFT calculations to determine the reaction mechanism when the macrocycles are treated with transition metals that are inactive to the [2+2+2] cycloaddition reaction, but which are thermally active leading to new polycyclic compounds. Thus, a domino process was described combining an ene reaction and a Diels-Alder cycloaddition. / La reacció de cicloaddició consisteix en la formació de tres enllaços carboni-carboni en un únic pas de reacció on poden estar involucrats alquins, alquens, nitrils, carbonils i altres compostos insaturats. És un dels mètodes més elegants per a la construcció de compostos aromàtics i heteroaromatics policíclics amb importants usos acadèmics i industrials. La tesi es divideix en deu capítols que contenen sis publicacions relacionades. El primer estudi es basa en el catalitzador de Wilkinson, RhCl(PPh3)3, on es compara el mecanisme de reacció del procés de cicloaddició d’acetilè pel que s’obté amb el model del complex, RhCl(PH3)3. Aquest projecte de recerca va ser iniciat per estudiar la substitució de lligands PPh3 per PH3 en els estudis de DFT, que s’aplica habitualment per reduir el cost computacional, tot i que els efectes electrònics i estèrics produïts pels lligands PPh3 són molt diferents dels creats per PH3. Malgrat algunes diferències observades, es va constatar que la substitució de PPh3 per PH3 en el catalitzador pot ser utilitzada per reduir el cost computacional de manera significativa i a l’hora obtenir resultats qualitativament acceptables. Un cop obtinguts els resultats anteriors, es va utilitzar el model del catalitzador de Wilkinson, RhCl(PH3)3, per l’estudi teòric de diferents reaccions de cicloaddició amb sistemes insaturats duts a terme al laboratori. En el grup de recerca es va trobar que en el cas de sistemes totalment tancats, concretament els macrocicles de 15 i 25 baules, poden donar sistemes benzènics policíclics excepte en el cas del macrocicle de 20 baules, que va resultar inactiu vers el catalitzador de Wilkinson. En aquest estudi, la realització de càlculs teòrics va permetre determinar l’origen de la diferent reactivitat del macrocicle de 20 baules, on es va trobar que la barrera d’activació de l’addició oxidativa entre dos alquins és molt més alta que les que es van obtenir pel macrocicle de 15 i 25 baules. Aquesta barrera es va atribuir bàsicament a l’energia d’interacció, la qual correspon a l’energia que s’allibera quan els dos reactius deformats interaccionen en l’estat de transició. Concretament el principal factor que hi contribueix és que el macrocicle de 20 baules presenta més estabilitat i més deslocalització de l’orbital HOMO en el pas d’addició oxidativa. A més a més, es va observar que la formació d’anells de 10 baules durant la cicloaddició del macrocicle de 20 baules presenta impediments estèrics importants. Per altra banda, en el Capítol 5 es presenten estudis electroquímics realitzats en col•laboració amb la Prof. Anny Jutand de París, que van permetre estudiar el cicle catalític de la reacció de cicloadició entre un dií i un monoalquí. Es van obtenir així les primeres dades cinètiques dels dos principals passos del cicle catalític amb el complex de Wilkinson, on es va observar que el pas determinant de la reacció pot variar en funció de l’estructura dels reactius de partida. En el cas en què en la reacció de cicloaddició participin dos triples i un doble enllaç en la mateixa molècula (endiins), és conegut que l’addició oxidativa pot donar-se entre dos triples enllaços o un triple i un doble enllaç. El model del catalitzador de Wilkinson va ser utilitzat mitjançant càlculs DFT per analitzar els diferents factors que poden influir en el mecanisme de reacció. Aquí es va observar que els endiins cíclics sempre prefereixen l’addició oxidativa entre els dos triples enllaços, mentre que els acíclics tenen diferent preferència en funció del linker i dels substituents presents en els triples enllaços. A més a més, el mateix model de Wilkinson es va utilitzar per explicar els resultats experimentals realitzats en el Capítol 7 on s’estudia la reacció de cicloaddició d’endiins variant la posició del doble enllaç en el reactiu de partida. Es va observar que els sistemes in-en-in preferien la cicloaddició convencional donant el producte ciclohexadienic esperat, mentre que els sistemes in-in-en patien una β-eliminació seguida d’una eliminació reductiva del catalitzador de Wilkinson i donant, finalment, productes ciclohexadiènics els quals són isòmers dels que s’obtindrien mitjançant una cicloaddició convencional. Finalment, l’últim capítol d’aquesta tesi es basa en l’ús de càlculs DFT per determinar el mecanisme de reacció quan els macrocicles són tractats amb metalls de transició inactius per donar la reacció de cicloaddició, però reaccionen tèrmicament obtenint nous compostos policíclics. Així es va descriure un procés dòmino on es combina una reacció ene seguida d’una cicloaddició de Diels-Alder.

Previous work in our group has been directed towards the synthesis of crown-ethers for use in the selective complexation of metal ions and as chiral ligands for use in asymmetric catalysis. The development of a modular approach to macrocycle assembly has enabled the synthesis of a library of pyridine-based macrocycles possessing multiple donor sites where chirality was readily introduced from simple amino acids.The nucleophilic ring opening of aziridines 181, 193 or 194, allowed the highly selective synthesis of thioether-based spacers and macrocycles. Extension of this basic approach to the synthesis of seleno-crown ethers was also investigated. The use of chiral-pool starting materials derived from D- or L-alanine, provided access to optically pure macrocycles. The use of the Sharpless-Huisgen 'click' reactions allowed the attachment of a carbohydrate residue directly to a macrocycle via a triazole unit. We hope to attach a macrocycle, carbohydrate residue and azo dye together, to be able to examine further diseases such as Alzheimer's. We have so far succeeded in attaching a macrocycle and sugar to a central scaffold by performing a one-pot double 'click' reaction. The distance between the points of attachment of the chromophore to the macrocycle metal binding site is probably, in this first generation sensor, too great to enable a metal-macrocycle binding event to be reported.

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Polyrotaxanes are molecular composites consisting of three components: linear polymers, bulky stoppers at the ends of polymer chains and macrocycles threaded by the polymers. A series of tetraarylmethyl derivatives as blocking groups were synthesized. Using tris(p-ten-butylphenyl)( 4-hydroxyphenyl)methane a new blocking groupfmitiator (BO(mit) was synthesized. The BG(mit's ability of blockingfmitiation in free radical polymerizations was established by polymerization of styrene. As cyclic components, aliphatic crown ethers (30-crown-lO, "42-crown-14" and "6O-crown-20") were synthesized by multi-piece combination methods. The purification of the crown ethers was achieved by treatment with poly(methacryloyl chloride), column chromatography and recrystallization; by NMR in DMSO-<i>d₆</i> the purity of the products was demonstrated. The 42-crown-based [2]catenane was isolated while synthesizing "42- crown-14" and characterized in terms of its physically interlocked structure. Two new hydrocarbon-based macrocycles were prepared by two-piece combination method. / Ph. D.

Des azobenzènes photochromiques ont été intégrés à des macrocycles synthétiques pour moduler photochimiquement la chélation de différents ions qui jouent un rôle essentiel dans les processus biologiques. La photocommutation de ces récepteurs a été étudiée (rendements quantiques, réversibilité, état photostationnaire) et les constantes de stabilité ont été déterminées. Le développement d’un récepteur biocompatible du Ca2+ (BAPTA) a permis de moduler la concentration de Ca2+ dans une solution aqueuse avec la lumière. Les molécules entrelacées sont également un sujet majeur dans le domaine de la chimie supramoléculaire. Une méthode de macrocyclisation photochimique, basée sur la dimérisation de l’anthracène, a été appliquée à des assemblages supramoléculaires dans le but de modifier leur topologie et de développer une nouvelle stratégie de photocaténation. En parallèle, un rotaxane a été réalisé en ajoutant des groupements encombrants sur les anthracènes par une réaction de Diels-Alder. / As the availability of ions plays a key role in biological processes, photochromic azobenzene macrocycles were synthetized to photochemically modulate chelation of different ions in various media. The photoswitching of these receptors was evaluated (quantum yields, reversibility, photostationary state) as well as binding constants. Integrating a biocompatible Ca2+ receptor (BAPTA) with azobenzene enabled the modulation of calcium concentration in aqueous solution and to reversibly switch the fluorescence emission of a molecular probe based on photoinduced electron transfer. Interlocked molecules are also a major topic in the field of supramolecular chemistry. A Photochemical macrocyclization method, based on the dimerization of anthracene, was applied to supramolecular assemblies in order to change their topology and develop a new strategy of photocatenation. In parallel, a rotaxane was achieved by adding bulky groups on anthracenes by a Diels-Alder reaction.

Cette thèse porte sur la synthèse de ligands P-stéréogéniques dérivés du calix[4]arène et leur utilisation en catalyse asymétrique dans des complexes de métaux de transition. Des mono et diphosphines ont été préparées sur la cavité supérieure du macrocycle par réaction du mono ou dianion du calix[4]arène avec des chlorophosphines borane ou le complexe d’oxazaphospholidine borane préparés à partir d’éphédrine. La meilleure sélectivité est observée par réaction du dianion avec le complexe d’oxazaphospholidine borane qui conduit à une bisaminophosphine borane. Après acidolyse par HCl pour donner la bischlorophosphine correspondante puis réaction avec organolithien, les diphosphines diborane sont obtenus avec 40 à 60 % de rendement. Les structures cristallographiques des ligands préparés confirment la stéréospécificité de la méthode éphédrine. La préparation de diphosphines P-stéréogéniques surélevées au dessus de la cavité supérieure du calix[4]arène a été effectuée par réaction de phosphures borane avec le dérivé bisiodométhyl correspondant. Des ligands de type aminophosphinephosphinite (AMP*P) ont également été préparés à partir du produit d’ouverture du complexe d’oxazaphospholidine borane par l’anion du calixarène. Les différents ligands ont été synthétisés en série complexée au borane. La décomplexation est ensuite réalisée par réaction avec le DABCO et les phosphanes libres obtenus quantitativement ont été utilisés pour la préparation de catalyseurs chiraux de métaux de transition. Les AMP*P porteurs d’un substituant calix[4]arène sur le fragment aminophosphine ont permis d’obtenir de très bonnes inductions asymétriques en catalyse d’hydrogénation de l’α-acétamidocinnamate de méthyle par des complexes de rhodium (98% e.e.). L’étude comparée avec des ligands homologues d’un point de vue stérique et/ou électronique montre clairement l’influence bénéfique du substituant calix[4]arène. Les mono et diphosphines P-stéréogéniques fonctionnalisées sur la partie supérieure du calix[4]arène ont été utilisés en substitution allylique catalysée par des complexes de palladium. La réaction donne d’excellents rendements et stéréosélectivités avec des nucléophiles carbonés et azotés. Les meilleures inductions ont été obtenues avec une diphosphine porteuse de substituants méthyl et phényl au niveau des atomes de phosphore, qui entraîne des excès énantiomériques de 82% et 79 % en alkylation et en amination, respectivement. / We were interested in synthesis of P-stereogenic ligands derived from calix[4]arene and in their application in asymmetric catalysis. Mono et diphosphines were prepared on the upper rim of the macrocyle starting from the mono or dianion of the calix[4]arene and chlorophosphines borane or the oxazaphospholidine borane complex. The best selectivity was obtained by reaction of the dianion with the oxazaphospholidine borane complex leading to a bisaminophosphine borane. After acidolysis with HCl giving the corresponding bischlorophosphine and reaction with organolithium reagents, diphosphines diborane were obtained with good yields (40 à 60 %). X-ray structures of the prepared ligands confirmed the stereospecificity of the ephedrine method. Preparation of P-stereogeniques diphosphines elevated above the upper rim of the calix[4]arène was carried out by reaction of phosphides borane with the corresponding bisiodomethyl derivative. Ligands aminophosphinephosphinite (AMP*P) were also prepared from the opened product of the oxazaphospholidine borane complex by the calixarene anion. Ligands were synthetised in borane complex serie. Decomplexation with DABCO affords quantitatively the free phosphanes which were used in the preparation of transition metal catalysts. AMP*P bearing calix[4]arene on the aminophosphine moeity gave very high asymetric induction in hydrogenation catalysis of methyl α-acetamidocinnamate with rhodium complexes (98% e.e.). Compared study with isoelectronic or sterically similar ligands obviously prove the positive influence of the calix[4]arene substituent. P-stereogenic mono and diphosphines on the upper rim of the macrocycle were used in asymetric allylic subtitution catalyzed with palladium complexes. High yields and enantioselectivities were obtained with carboned and nitrogened nucleophiles. The best inductions were carried out with a diphosphine bearing methyl and phenyl on the phosphorous centers, affording enantiomeric excesses of 82 % and 79 % in alkylation and in amination, respectively.

L’objectif de cette thèse est l’élaboration de sondes à base de lanthanide pour la microscopie optique biphotonique. Cette technique d’imagerie complémentaire à l’IRM et au scanner permet une analyse rapide et facile de tissus épais. Afin de permettre l’observation en profondeur, l’absorption et l’émission de la sonde doit se situer dans la zone de transparence biologique [700 – 1200 nm]. L’absorption à deux photons (ADP) est un phénomène d’optique linéaire de troisième ordre par lequel l’état excité est atteint par absorption simultanée de deux photons. De fait, l’excitation à énergie moitié se situe dans la zone de transparence biologique. Les sondes envisagées combineraient les propriétés optiques uniques des lanthanides, telles que des bandes d’émission très étroites allant du visible à l’infrarouge et des durées de vie de luminescence longues, et les avantages de l’ADP, permettant une excitation dans l’IR et une résolution tridimensionnelle. Dans ce contexte, cette thèse décrit l’élaboration de complexes d’europium et d’ytterbium à ligands macrocycliques stables en milieu aqueux et dont la luminescence peut être sensibilisée à deux photons. Ces complexes ont permis l’imagerie de la vascularisation de cerveaux de souris par microscopie biphotonique dans le proche infrarouge. La seconde approche consiste à encapsuler un complexe luminescent dans des nanoparticules desilice formées par la technique sol-gel (collaboration A. Ibanez, institut Néel, Grenoble) afin de protéger le complexe du milieu biologique. Enfin la dernière approche consiste à greffer des complexes de lanthanides à la surface d’une particule de silice par chimie organométallique de surface. Ces travaux ont conduit à la formation de nano-objet très brillants dans le rouge et le proche infrarouge, détectables à l’échelle de l’objet unique par microscopie à deux photons. / Two Photon Scanning Laser Microscopy (TPSLM) has evolved as an emerging bio-imaging technique widely used in academic research and in medical diagnosis. This technique requires the design of bioprobes specially optimized for such purpose. A particular attention is actually devoted bio-probes featuring both two-photon absorption (TPA) and emission in the near infra-red (NIR) spectral range [700 – 1200 nm], also called biological window that is particularly promising for thick tissues imaging. In this context, europium complexes emitting in the red (615 nm) has been recently sensitized by two photon antenna effect and used for TPSLM in cells combining the advantages of lanthanide emission (sharp line and long lived) and those of TPA. Based on this preliminary results, this thesis describe the design of europium and ytterbium complexes which have an improved stability in water and good emission properties sensitized by TPA. Theses complexes allow the imaging of mice’s brain vascularisation in the NIR. An another approach to stabilize lanthanide complexes was also used by encapsulating theses fluorophores in silica nanoparticle (collaboration with A. Ibanez, Institut Néel, Grenoble). Then the last approach consists on the grafting of the chromophores on silica sphere using surface organometallic chemistry methods. The nanoparticles obtained by both way are really luminescent in the red or infrared and can be imaged as single nanoparticle by TPSLM.