Akute Enzephalitiden treten überwiegend sporadisch mit klinisch heterogener Manifestation auf und können durch Viren, andere Erreger oder Autoimmunprozesse verursacht sein, häufig bleibt die Ätiologie unklar. Ziel dieser Arbeit war es, Ursache und klinisches Erscheinungsbild einer konsekutiven Gruppe immunkompetenter erwachsener Enzephalitispatienten, deren funktionelles, neuropsychologisches und soziales Outcome im Langzeitverlauf sowie einen möglichen Hirnsubstanzverlust mittels Planimetrie von Magnetresonanztomogrammen zu untersuchen. Die retrospektive Analyse von 111 Patienten erbrachte eine eindeutige ätiologische Zuordnung in nur 28 % der Fälle; am häufigsten waren Varizella-zoster-Virus und Herpes-simplex-Virus-I. An nicht-viralen Erregern sind Mycoplasmen hervorzuheben. Mit der cranialen Magnetresonanztomographie waren bei ca. 50 % parenchymatöse Veränderungen nachweisbar. Die Sensitivität der Elektroenzephalographie betrug über 80 %. Ein Drittel der Patienten mußte intensivmedizinisch behandelt werden. Die Letalität war mit knapp 2 % gering. Die follow-up-Untersuchung von 73 Patienten mit durchschnittlich drei Jahre zurückliegender akuter Enzephalitis ergab bei 86 % der Patienten einen günstigen bis befriedigenden Verlauf mit erhaltener Selbständigkeit. Bei den ungünstig verlaufenden Fällen dominierten kognitive Beeinträchtigungen und pharmakoresistente Epilepsien, hochgradige körperliche Behinderungen persistierten nur bei 4 %. Neuropsychologisch meßbare Defizite persistierten nur bei einer geringen Zahl von Patienten. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ergaben sich Defizite insbesondere für diejenigen Patienten, die während der akuten Enzephalitis viele epileptische Anfälle erlitten hatten. Diese Gruppe von Patienten hatte auch eine signifikant deutlichere Zunahme der planimetrisch bestimmten ventricle-brain-ratio, also einen stärkeren Verlust an Hirnparenchym, als die anderen Patienten. Auch die subjektive Lebensqualität war bei dieser Gruppe von Patienten am stärksten beeinträchtigt. Unabhängig vom Krankheitserreger erscheint somit das Auftreten von Serien oder Status epileptischer Anfälle bei akuten Enzephalitiden ein Prädiktor für einen ungünstigen Verlauf zu sein. / Acute encephalitis occurs mainly sporadically with heterogenous clinical manifestations and can be caused by viruses, other infectious agents or autoimmune disease; often the etiology remains unclear. The aim of this study was to analyze causes and clinical features in a consecutive study population of immunocompetent adults with acute encephalitis and to evaluate their functional, neuropsychological and social long-term outcome as well as a possible loss of brain parenchyma by means of magnetic resonance imaging planimetry. Retrospective analysis of 111 patients demonstrated a definite pathogen in only 28 % of cases, most common were Varicella-zoster virus and Herpes-simplex virus type I. The most important non-viral agent was Mycoplasma. Parenchymal lesions could be identified by cranial magnetic resonance imaging in about 50 %. Electroencephalography had a sensitivity of about 80 %. One third of the patients required intensive care therapy. Mortality was low with less than 2 %. Follow-up examination of 73 patients who had suffered from encephalitis on the average three years before demonstrated a good or satisfiable outcome with preserved independence in 86 %. In cases with unfavourable outcome, cognitive impairment and pharmaco-resistent epilepsy dominated; high-grade physical impairment persisted in only 4 %. Neuropsychologically measurable deficits persisted only in a small number of patients. Compared to a control group, impairment was predominantly found in those patients who had suffered from serial epileptic fits or status epilepticus. This group of patients also had a distinct increase of planimetrically measured ventricle-brain-ratio, i.e. a marked loss of brain parenchyma. Furthermore, self-estimated quality of life was most strongly impaired in those patients. Thus, the occurence of serial epileptic fits or status epilepticus during acute encephalitis seems to predict an unfavourable outcome, independently of the pathogenic agent.

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Die Analyse von Implantat-Gewebe-Wechselwirkungen basiert derzeit hauptsächlich auf histologischen Techniken. Der invasive Charakter der histologischen Präparation lässt allerdings keine Untersuchung am lebenden Tier zu. Dadurch ist es nicht möglich, den Prozess der Implantateinheilung wiederholt an einem Tier zu beobachten. Die Folgen sind eine hohe Anzahl aufzuwendender Versuchstiere und eine Vergrößerung der Messunsicherheit infolge der gestiegenen biologischen Variabilität. Nicht-invasive, bildgebende Verfahren spielen daher eine zunehmende Rolle für die Entwicklung neuer Biomaterialien. Während die Computertomographie (CT) häufig zur Untersuchung der knöchernen Implantateinheilung verwendet wird, hat sich die Nutzung der Magnetresonanztomographie (MRT) für diese Fragestellungen bisher nicht etabliert. Bei der Magnetresonanztomographie handelt es sich, analog zur Computertomographie, um ein bildgebendes Verfahren zur nicht-invasiven Erzeugung digitaler Schnittbilder. Im Gegensatz zur CT, die das Hartgewebe abbildet, wird bei der MRT das Weichgewebe detektiert, wobei keine ionisierende Strahlung verwendet wird. Der große Vorteil der MRT gegenüber anderen bildgebenden Methoden besteht darin, dass es möglich ist, das Weichgewebe auf den Schnittbildern anhand verschiedener Kontraste darzustellen. Zusätzlich können MR-spezifische Parameter quantifiziert werden, die einen direkten Rückschluss auf die Struktur zulassen. Mit diesen Kennzahlen ist es möglich, Veränderungen im Weichgewebe analysieren. Das Ziel der Arbeit war es deshalb, die Eignung und mögliche Anwendungen der Magnetresonanzto-mographie (MRT) zur Analyse der Implantat-Gewebe-Wechselwirkungen zu erörtern. Für die Untersu-chungen wurde ein NMR-Spektrometer inklusive Imaging-Zubehör verwendet. Die Dissertationsarbeit beinhaltete sowohl die Untersuchung verschiedener Materialsysteme hinsichtlich ihrer Eignung für die MRT und deren Biokompatibilität, als auch die Analyse der knöchernen Einheilung ausgewählter Biomaterialien. Diese umfasste Aussagen zur Darstellbarkeit und Abgrenzbarkeit von Strukturen und beinhaltete auch quantitativ gewonnene Messparameter. Die Ergebnisse wurden stets im Vergleich mit der Histologie diskutiert. In der Arbeit konnte dargestellt werden, dass die Überprüfung der Eignung des zu untersuchenden Materials für die MRT vor der Analytik erfolgen muss. Es wurde demonstriert, dass Metalle erheblich mit dem MR-System wechselwirken können, was in der Konsequenz zu drastischen Störungen der Bildqualität führt. Diese Effekte waren stark von den ausgewählten Messparametern abhängig. Als ein MRT-geeignetes Verbundmaterial wurde Titan-beschichtetes Polyetheretherketon (PEEK/Ti) vorgeschlagen. Die Beschichtung mit Titan führte zu einer signifikant verbesserten Biokompatibilität des Kunststoffes. Die erfolgreiche Analyse der knöchernen Einheilung mit der Magnetresonanztomographie wurde im Rahmen von zwei tierexperimentellen Studien an verschiedenen Biomaterialien gezeigt (die Analyse erfolg-te ex vivo). Die Untersuchung der knöchernen Integration eines Zahnimplantates aus PEEK/Ti hatte das Ziel, die Darstellbarkeit des Implantates und knöcherner Strukturen mit der Magnetresonanztomographie zu evaluieren. Außerdem wurde ebenfalls gezeigt, dass es anhand der MRT-Schnittbilder möglich ist, quantitative Messgrößen zur Beschreibung des Einheilprozesses zu gewinnen. Aufgrund der geringen Versuchstierzahl wurde jedoch eine breite Streuung der Messdaten festgestellt. Allerdings besitzt die Studie durch die Untersuchung eines Zahnimplantates aus Polyetheretherketon/Titan mit der MRT nicht nur Neuheitswert in der Biomaterialforschung, sondern schlägt gleichzeitig eine Brücke zur klinischen, dentalen Implantologie. Die Bewertung der Darstellbarkeit knöcherner Strukturen und der verwendeten (teils tissue-engineerten) Knochenersatzmaterialien mit MRT und Histologie und des klinischen Erfolges derselben bildeten einen Schwerpunkt der zweiten tierexperimentellen Studie (die Analyse erfolgte ex vivo). Es war möglich, mit beiden bildgebenden Verfahren zu zeigen, dass sich die verwendeten Knochenersatzmaterialien nicht für die vorgesehene Anwendung eigneten. Die Beurteilung der Übereinstimmung der quantitativ gewonnenen Parameter beider Analysenmethoden bildete den Abschluss der Arbeit. Es wurde festgestellt, dass zwischen den Messdaten stets ein syste-matischer Unterschied bestand. Nachweislich war dieser aber weniger das Resultat der ungleichen lateralen Auflösungen oder der unterschiedlichen Darstellbarkeit von Gewebestrukturen der beiden Verfahren, sondern konnte auf den Einfluss der Analyse verschiedener Schichtebenen und individueller Unterschiede bei der digitalen Quantifizierung der auswertenden Personen zurückgeführt werden. / Currently, histological techniques are used to analyse implant-tissue-interactions. However, these methods are destructive and do not allow for the investigation of living animals. Therefore, it is not possible to study the integration of biomaterials repeatedly with one animal, resulting in a large number of animals and an increase of biological variability. Non-invasive imaging techniques have gained interest in the field of biomaterials. Whereas Computed Tomography (CT) was often used to evaluate the osseous integration, the assessment using Magnetic Resonance Imaging (MRI) has not been established, yet. MRI is a non-invasive medical imaging method that detects soft tissue. In contrast to CT the method does not require individuals to be exposed to radiation. The most important benefit of MRI is the possibility to acquire different soft tissue contrasts in situ because the various tissues have different signal intensities on MR images that can be altered by using different experimental parameters. Furthermore, it is possible to gain MR-specific properties that allow conclusions to the tissue structure. Thus, the objective of the doctoral thesis has been to investigate the suitability of MRI for the use in biometerial research and to show potential areas of application. The examinations were performed using a laboratory NMR-spectrometer inclusive imaging accessory. The thesis included an evaluation of the MR compatibility of different materials and their biocompati-bility and an analysis of the ingrowth of chosen biomaterials into bone. For that, the detection and identification of tissue structures and biomaterials was investigated with both, MRI and histology. Additionally, quantitative parameters were acquired and their comparability was assessed. It was clearly demonstrated, that metals interacted with the MR system and provoked large image distortions. These effects were strongly dependent on experimental parameters chosen. Polyetheretherketone with titanium coating (PEEK/Ti) was investigated and has been found to be MR safe. Above all, it was demonstrated that the biocompatibility of the polymer was significantly enhanced by coating with titanium. Within two animal studies the successful analysis of the osseous healing of different biomaterials with MRI was presented. To demonstrate the visibility of bony structures and biomaterials a dental implant made of PEEK/Ti was analysed. The ability to measure quantitative data in analogy to histomorphometry was shown, ditto. A large variation of the values was detected due to the limited number of animals used for the pilot study. Evaluating the displayability of bone and (to some extent tissue engineered) bone substitutes and assessing the clinical success of these materials was one main focus of the second animal study. Both, MRI and histological analysis could undeniably illustrate that all of the bone substitutes were not suitable for the chosen application. The thesis was completed with the determination of the agreement of quantitative values from both analysing methods. It was concluded that all values gained from the animal study were significantly different. It was proven that the chosen slice position and the image interpretation with two evaluators had a larger share to disagreement than the different lateral resolution of MRI and histological images or the diverging displayability of bone and bone substitutes. By investigating a MR suitable dental PEEK implant the doctoral thesis fulfils the criteria of novelty in biomaterial research. Moreover, it forges links between preclinical research and dental implantology.

Eight carriers of the A3243G mutation of mitochondrial DNA without stroke-like episodes were monitored for up to 7 years in clinical and metabolic studies, by magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET). None developed mitochondrial encephalopathy (MELAS), but 2 developed diabetes mellitus, 1 terminal kidney failure and 2 cardiomyopathy. One patient improved markedly under ubiquinone. Electroencephalography showed progressive slowing in 2 cases, but electrophysiological tests and MRI were otherwise noncontributary. PET showed widespread cortical and basal ganglion metabolic deficits in 6 cases. We conclude that internal medical complications are more common than MELAS in adult carriers of the mutation. PET findings, firstly reported in such patients, suggest that chronic subclinical encephalopathy is very frequent, and PET may play a role in monitoring in the future. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

The ability to read proficiently is key to social participation and an important premise for individual well-being and vocational success. Individuals with developmental dyslexia, a highly prevalent neurodevelopmental disorder affecting hundreds of millions of children and adults worldwide, face severe and persistent difficulties in attaining adequate reading levels. Despite years of extensive research efforts to elucidate the neurobiological origin of this disorder, its exact etiology remains unclear to date. In this context, most neuroimaging research on dyslexia in humans has focused on the cerebral cortex and has identified alterations in a distributed left-lateralized cortical language network. However, pioneering post-mortem human studies and animal models suggest that dyslexia might also be associated with alterations in subcortical sensory thalami and early sensory pathways. The largely cortico-centric view of dyslexia is due in part to considerable technical challenges in assessing the human sensory thalami non-invasively using conventional magnetic resonance imaging (MRI). As a result, the role that sensory thalami may play in dyslexia has been largely unaddressed. In this dissertation, I leveraged recent advances in high-field MRI to investigate the role of the human lateral geniculate nucleus (LGN) of the visual thalamus in adults with dyslexia in-vivo. In three multi-modal high-field MRI studies, I show that (i) dyslexia is associated with structural alterations in the direct V1-bypassing white matter pathway connecting the LGN with cortical motion-sensitive area V5/MT in the left hemisphere; (ii) the connectivity strength of which predicts a core symptom of the disorder, i.e., rapid naming ability. I further demonstrate that (iii) the two major functional subdivisions of the LGN can be distinguished non-invasively based on differences in tissue microstructure; and that (iv) adults with dyslexia show functional response alterations specifically in the magnocellular subdivision of the LGN. I also demonstrate that this subdivision deficit (v) is more pronounced in male than female dyslexics; and (vi) predicts rapid naming ability in male dyslexics only. The results of this doctoral thesis are the first to confirm previous post-mortem evidence of LGN alterations in dyslexia in-vivo and point to their relevance to key symptoms of the disorder. In synergy, our research findings offer new perspectives on explanatory models of dyslexia and bear potential implications also for prospective treatment strategies.:Contribution Statement i Acknowledgments iii Abstract v Table of Contents vii 1 General Introduction 1 1.1 Developmental Dyslexia 1 1.1.1 Diagnostic Criteria 1 1.1.2 Prevalence and Etiology 2 1.1.3 Cognitive and Behavioral Symptoms 3 1.1.4 Explanatory Models in Cognitive Neuroscience 4 1.2 Lateral Geniculate Nucleus 7 1.2.1 Anatomy and Function 7 1.2.2 Technical Challenges in Conventional MRI 8 1.2.3 High-Field MRI 9 1.3 Research Aim and Chapter Outline 10 2 Altered Structural Connectivity of the Left Visual Thalamus in Developmental Dyslexia 13 2.1 Summary 14 2.2 Results and Discussion 15 2.3 Conclusions 22 2.4 Materials and Methods 23 2.4.1 Subject Details 23 2.4.2 High-Resolution MRI Acquisition and Preprocessing 23 2.4.3 Lateral Geniculate Nucleus Definition 24 2.4.4 Cortical Region of Interest Definition 26 2.4.5 Probabilistic Tractography 27 2.4.6 Quantification and Statistical Analysis 29 2.5 Supplementary Information 30 3 Mapping the Human Lateral Geniculate Nucleus and its Cytoarchitectonic Subdivisions Using Quantitative MRI 33 3.1 Abstract 34 3.2 Introduction 35 3.3 Materials and Methods 37 3.3.1 In-Vivo MRI 37 3.3.2 Post-Mortem MRI and Histology 41 3.4 Results 44 3.4.1 Lateral Geniculate Nucleus Subdivisions in In-Vivo MRI 44 3.4.2 Lateral Geniculate Nucleus Subdivisions in Post-Mortem MRI 46 3.5 Discussion 50 3.6 Supplementary Information 54 3.6.1 In-Vivo MRI 54 3.6.2 Post-Mortem MRI and Histology 58 3.6.3 Data and Code Availability 60 4 Dysfunction of the Visual Sensory Thalamus in Developmental Dyslexia 61 4.1 Abstract 62 4.2 Introduction 63 4.3 Materials and Methods 66 4.3.1 Subject Details 66 4.3.2 High-Resolution MRI Experiments 66 4.3.3 High-Resolution MRI Acquisition and Preprocessing 67 4.3.4 Lateral Geniculate Nucleus Definition 68 4.3.5 Quantification and Statistical Analysis 69 4.4 Results 70 4.5 Discussion 75 4.6 Supplementary Information 77 4.6.1 Supporting Methods 77 4.6.2 Supporting Results 81 4.6.3 Data and Code Availability 82 5 General Conclusion 83 5.1 Summary of Research Findings 83 5.2 Implications for Dyslexia Models 84 5.2.1 Phonological Deficit Hypothesis 84 5.2.2 Magnocellular Theory 84 5.2.3 Model According to Ramus 85 5.2.4 Need for Revised Model 86 5.3 Implications for Remediation 87 5.4 Research Prospects 88 5.5 Brief Concluding Remarks 90 6 Bibliography 91 7 List of Tables 113 8 List of Figures 115 9 Selbstständigkeitserklärung 117

Background: Normal pressure hydrocephalus (NPH) has been an ongoing and challenging field of research for the past decades because two main issues are still not fully understood: the pathophysiologic mechanisms underlying ventricular enlargement and prediction of outcome after surgery. Purpose: To evaluate changes in diffusion tensor imaging (DTI) derived parameters in patients with suspected normal pressure hydrocephalus before and after withdrawal of cerebrospinal fluid (CSF). Material and Methods: Twenty-four consecutive patients with clinical and radiological suspicion of NPH and 14 agematched control subjects were examined with DTI on a clinical 3T scanner. Patients were examined before and 6–36 h after CSF drainage (interval between scans, 5 days). Fifteen patients were finally included in data analysis. Fractional anisotropy (FA) and mean, parallel, and radial diffusivity (MD, PD, RD) were evaluated using a combination of a ROI-based approach and a whole-brain voxel-by-voxel analysis. Results: Alteration of DTI parameters in patients with suspected NPH is regionally different. Compared to the control group, we found an elevation of FA in the subcortical white matter (SCWM) and corpus callosum, whereas the other diffusion parameters showed an increase throughout the brain in variable extent.We also found a slight normalization of RD in the SCWM in patients after lumbar drainage. Conclusion: Our results show that DWI parameters are regionally dependent and reflect multifactorial (patho-) physiological mechanisms, which need to be interpreted carefully. It seems that improvement of gait is caused by a decrease of interstitial water deposition in the SCWM.