Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Thèse : 03NAN11028. Titre provenant de l'écran-titre.

La maladie coronaire stable est une maladie chronique pour laquelle de nombreuses stratégies thérapeutiques sont disponibles, dont le traitement par médicaments seuls et les traitements invasifs par angioplastie avec stent ou par pontage aortocoronaire. Face aux résultats de plusieurs méta-analyses mettant en évidence un taux de mortalité comparable entre ces traitements, nous avons décidé d'effectuer un travail de recherche comparant leurs coûts. Dans la première partie de mon travail, nous avons comparé, après une période de un an et une autre de 3 ans de suivi des patients, les données cliniques et économiques publiées pour 5 traitements de l'angor stable : les médicaments seuls, le pontage aortocoronaire, l'angioplastie sans stent, l'angioplastie avec stent nu et l'angioplastie avec stent actif. La mortalité et le taux d'IDM étaient nos critères de jugement clinique. Les coûts directs, liés au traitement effectué et liés à la prise en charge des éventuelles complications, ont été uniformisés via la parité de pouvoir d'achat et exprimés en US $ 2008. Il s'agissait de notre critère de jugement économique. Un total de 19 études cliniques a été retenu dans notre méta-analyse en réseau. Nos résultats mettent en évidence une absence de différence significative sur le critère clinique. En revanche, nous avons observé une différence concernant le coût moyen de chaque traitement après un an et 3 ans de suivi. Le traitement le moins onéreux était le traitement par médicaments seuls, après un an et 3 ans de suivi, avec respectivement un coût moyen par patient de 3 069 US $ et 13 854 US $. Le coût moyen le plus élevé a toujours été obtenu avec le traitement par pontage aortocoronaire : 27 003 US $ après un an et 28 670 US $ après 3 ans de suivi. Cependant, nos conclusions sont limitées d'une part, par la variabilité des méthodes économiques utilisées dans les études sélectionnées dans notre méta-analyse et, d'autre part, par l'évolution des traitements dans le temps. Dans la seconde partie de mon travail de recherche, nous avons calculé le coût de prise en charge d'un patient angoreux stable traité par l'une des 4 stratégies thérapeutiques suivantes : médicaments seuls, pontage aortocoronaire, angioplastie avec stent nu et angioplastie avec stent actif. Pour se faire, nous avons défini d'une part 6 situations cliniques correspondant aux possibles états cliniques du patient un an après l'instauration du traitement étudié et, d'autre part, déterminé les quantités de soins consommés pour chacune de ces situations cliniques. La perspective retenue était celle de l'Assurance Maladie. Les coûts calculés étaient liés aux hospitalisations, aux soins ambulatoires et aux moyens de transport utilisés pour accéder à l'hôpital. La stratégie médicamenteuse était la moins onéreuse avec un coût moyen annuel de 1 518 € ; ce coût prenant en compte les probabilités de survenue des 6 états cliniques. Le traitement par pontage aortocoronaire était le plus onéreux des 4 traitements étudiés, avec un coût moyen annuel de 15 237 €. La perspective de mes travaux est de modéliser la prise en charge d'un patient angoreux stable en envisageant un second traitement si le premier traitement effectué conduit à une situation d'échec thérapeutique. Les arbres que nous avons construits nous permettront ensuite d'effectuer une analyse coût-efficacité de deux stratégies thérapeutiques avec une durée totale de suivi des patients de 2 ans. Enfin, si nos travaux mettent en avant l'intérêt économique du traitement par médicaments, nous soulignons que ces résultats sont obtenus après avoir suivi les patients sur une courte durée (études à un an et à 3 ans), alors que l'angor stable est une maladie chronique où les stratégies thérapeutiques peuvent se succéder en cas d'échec à l'un des traitements...

En plus de sa fonction de neurotransmetteur, la sérotonine (5-HT) jouerait un rôle clé dans le système cardio-vasculaire, via ses effets vasoactif, prolifératif et trophique. Nous avons étudié son implication dans les valvulopathies cardiaques, la coronaropathie, et le remodelage vasculaire. La surproduction et l’absence d’inactivation de 5-HT sont des mécanismes possibles des valvulopathies associées au syndrome carcinoïde et à la prise d’anorexigènes. Nous avons démontré que l’inactivation du gène du transporteur de 5-HT (5-HTT, responsable de la capture cellulaire de 5-HT), conduit à la fibrose cardiaque et valvulaire chez la souris. Bien que le récepteur 5-HT1B médie les effets trophiques de 5-HT sur les myofibroblastes cardiaques humains, la contribution de ce récepteur à la valvulopathie a été écartée car les souris doublement déficientes en 5-HTT et 5-HT1B présentaient les mêmes altérations cardiaques que celles déficientes en 5-HTT. Le 5-HTT (ainsi que le récepteur 5-HT2A) serait aussi impliqué dans les effets de 5-HT observés chez les patients coronariens. Nous avons évalué l’association éventuelle reliant les polymorphismes fonctionnels du 5-HTT (L/S) et du 5-HT2A (C/T) au risque et la gravité de la coronaropathie sur un total de 830 sujets d’âge différent. L’allèle L était un facteur de risque indépendant de coronaropathie chez les sujets jeunes (mais pas chez les sujets âgés). Le polymorphisme du 5-HT2A n’était pas associé avec la survenue de coronaropathie, et aucun des génotypes n’était associé à la resténose clinique. Les occlusions tardives des greffons coronaires après chirurgie de pontage ont été attribuées au remodelage vasculaire par hyperplasie néointimale des cellules musculaires lisses (CML) sous l’effet de divers facteurs de croissance dont 5-HT. Nous avons observé que le remodelage vasculaire en organoculture, ainsi que la prolifération et la migration des CML vasculaires en réponse au sérum de veau foetal étaient nettement plus élevées pour les greffons de veine saphène que pour l’artère radiale et l'artère mammaire interne. Ces différences pourraient expliquer la variabilité de perméabilité angiographique des greffons coronaires à long terme. Ces trois études confirment le rôle important de la sérotonine dans les pathologies cardiovasculaires / Serotonin (5-HT) may play a key role in the cardiovascular system, with vasoactive, proliferative and trophic properties. We aimed at studying its implication in cardiac valve disease, coronary artery disease, and vascular remodelling of coronary grafts. 5-HT overproduction and reduced inactivation are possible mechanisms responsible for cardiac valvular disease in patients with carcinoid tumors and those treated with appetite suppressants, respectively. We found that deficiency of the 5-HT transporter (5-HTT, which is responsible for 5-HT uptake) gene leads to cardiac fibrosis and valvulopathy in mice. Although 5-HT1B receptors mediated the 5-HT-induced collagen secretion by human cardiac myofibroblasts, the contribution of this receptor type to valvulopathy was ruled out because double-KO mice deficient in both 5-HTT and 5-HT1B receptors showed the same cardiac alterations as 5-HTT-KO mice. 5-HTT may also mediate the effects of the high blood serotonin levels seen in patients with premature coronary artery disease (CAD), along with 5-HT2A receptor. We prospectively evaluated associations linking functional polymorphisms of 5-HTT (L/S) and 5-HT2A (C/T) to the risk and severity of premature versus late-onset CAD in a total of 830 individuals. The L allele was an independent risk factor for premature CAD (but not late-onset CAD). 5-HT2A genotypes were not associated with CAD and neither 5-HTT nor 5-HT2A genotypes were associated with clinical restenosis. Late graft occlusions after coronary artery bypass grafting have been ascribed to vascular remodelling with neointimal hyperplasia of smooth muscle cells (SMC), which is mediated by various growth factors including 5-HT. We found that the ex vivo vascular-wall remodelling in organ cultures, as well as SMC proliferation and migration in response to fetal calf serum were significantly higher for saphenous vein rings than for radial artery and internal thoracic artery rings. These differences might shed light on reported dissimilar angiographic patency rates of these coronary grafts

La maladie coronaire stable est une maladie chronique pour laquelle de nombreuses stratégies thérapeutiques sont disponibles, dont le traitement par médicaments seuls et les traitements invasifs par angioplastie avec stent ou par pontage aortocoronaire. Face aux résultats de plusieurs méta-analyses mettant en évidence un taux de mortalité comparable entre ces traitements, nous avons décidé d’effectuer un travail de recherche comparant leurs coûts. Dans la première partie de mon travail, nous avons comparé, après une période de un an et une autre de 3 ans de suivi des patients, les données cliniques et économiques publiées pour 5 traitements de l’angor stable : les médicaments seuls, le pontage aortocoronaire, l’angioplastie sans stent, l’angioplastie avec stent nu et l’angioplastie avec stent actif. La mortalité et le taux d’IDM étaient nos critères de jugement clinique. Les coûts directs, liés au traitement effectué et liés à la prise en charge des éventuelles complications, ont été uniformisés via la parité de pouvoir d’achat et exprimés en US $ 2008. Il s’agissait de notre critère de jugement économique. Un total de 19 études cliniques a été retenu dans notre méta-analyse en réseau. Nos résultats mettent en évidence une absence de différence significative sur le critère clinique. En revanche, nous avons observé une différence concernant le coût moyen de chaque traitement après un an et 3 ans de suivi. Le traitement le moins onéreux était le traitement par médicaments seuls, après un an et 3 ans de suivi, avec respectivement un coût moyen par patient de 3 069 US $ et 13 854 US $. Le coût moyen le plus élevé a toujours été obtenu avec le traitement par pontage aortocoronaire : 27 003 US $ après un an et 28 670 US $ après 3 ans de suivi. Cependant, nos conclusions sont limitées d’une part, par la variabilité des méthodes économiques utilisées dans les études sélectionnées dans notre méta-analyse et, d’autre part, par l’évolution des traitements dans le temps. Dans la seconde partie de mon travail de recherche, nous avons calculé le coût de prise en charge d’un patient angoreux stable traité par l’une des 4 stratégies thérapeutiques suivantes : médicaments seuls, pontage aortocoronaire, angioplastie avec stent nu et angioplastie avec stent actif. Pour se faire, nous avons défini d’une part 6 situations cliniques correspondant aux possibles états cliniques du patient un an après l’instauration du traitement étudié et, d’autre part, déterminé les quantités de soins consommés pour chacune de ces situations cliniques. La perspective retenue était celle de l’Assurance Maladie. Les coûts calculés étaient liés aux hospitalisations, aux soins ambulatoires et aux moyens de transport utilisés pour accéder à l’hôpital. La stratégie médicamenteuse était la moins onéreuse avec un coût moyen annuel de 1 518 € ; ce coût prenant en compte les probabilités de survenue des 6 états cliniques. Le traitement par pontage aortocoronaire était le plus onéreux des 4 traitements étudiés, avec un coût moyen annuel de 15 237 €. La perspective de mes travaux est de modéliser la prise en charge d’un patient angoreux stable en envisageant un second traitement si le premier traitement effectué conduit à une situation d’échec thérapeutique. Les arbres que nous avons construits nous permettront ensuite d’effectuer une analyse coût-efficacité de deux stratégies thérapeutiques avec une durée totale de suivi des patients de 2 ans. Enfin, si nos travaux mettent en avant l’intérêt économique du traitement par médicaments, nous soulignons que ces résultats sont obtenus après avoir suivi les patients sur une courte durée (études à un an et à 3 ans), alors que l’angor stable est une maladie chronique où les stratégies thérapeutiques peuvent se succéder en cas d’échec à l’un des traitements... / Stable coronary artery disease is a chronic disease for which many treatment strategies are available, treatment with drugs alone and invasive treatment by stenting or coronary artery bypass graft. With the results of several meta-analyzes showing a mortality rate comparable between treatments, we decided to conduct a research comparing costs. In the first part of my work, we compared, after a period of one year and of 3 years of patient follow-up, clinical and economic data for five treatment of stable angina: medication alone, coronary artery bypass graft, angioplasty without stent, angioplasty with bare metal stent and angioplasty with drug-eluting stent. Mortality and MI rates were our clinical end point. Direct costs related to the treatment performed and related to the management of complications, have been standardized using the purchasing power parity and expressed in U.S. $ 2008. It was our criterion for economic analysis. A total of 19 clinical studies have been selected in our network meta-analysis. Our results show there is no significant difference in clinical end point. In contrast, we observed a difference in the average cost of each treatment after one year and three year follow-up. The least expensive treatment was the only treatment with drugs, after a year and 3 years of follow-up, each with an average cost per patient of U.S. $ 3,069 and U.S. $ 13,854. The highest average cost has been obtained with the treatment coronary artery bypass graft: U.S. $ 27,003 after one year and U.S. $ 28,670 after 3 years of follow-up. However, our conclusions are limited due to the high variability of the economic methods used in the selected studies and because of the evolution of revascularization techniques. In the second part of my research work, we calculated the cost of management of stable angina pectoris patients treated with one of the following four treatment strategies: medication alone, coronary artery bypass graft, angioplasty with bare metal stent and angioplasty with stent active. We defined a part 6 clinical situations corresponding to the possible clinical conditions of the patient one year after the treatment. We have defined the quantities of care consumed for each of these clinical situations. The perspective selected was the statutory health insurance in 2011. The calculated costs were related to hospitalization, ambulatory care and medical transport used to reach the hospital. The drug strategy was the least expensive with an average annual cost of € 1,518, the cost taking into account the probability of occurrence of 6 clinical conditions. Treatment with coronary artery bypass graft was the most expensive of the four treatments studied, with an average annual cost of € 15,237. The prospect of my work is to model the management of stable angina pectoris patient considering a second treatment if the first treatment led to a situation of treatment failure. The trees we built then allow us to perform a cost-effectiveness analysis of two strategies with a total duration of patient follow-up of 2 years. Finally, if our work highlights the economic benefits of drug treatment, we emphasize that these results are obtained after following patients over a short period (1 year and 3 years), while stable angina is a chronic disease where therapeutic strategies may succeed in case of failure to one of the treatments. In addition, we keep in mind that the choice of treatment, whether conservative or by drugs, by invasive myocardial revascularization should be done individually, i.e. taking into account the individual characteristics of each patient.

Les maladies complexes telles que les maladies cardio-Vasculaires (MCV) sont influencées par des facteurs génétiques et environnementaux. L’estimation du risque cardio-Vasculaire chez un individu est généralement évaluée par la sommation des facteurs de risque reconnu des MCV (p. ex. l’âge, le sexe, le tabac, la pression artérielle et le cholestérol). Dernièrement, plusieurs bio-Marqueurs ont été examiné pour leur aptitude à améliorer la prédiction des maladies cardio-Vasculaires au-Delà des facteurs de risques traditionnels. L’intérêt de découvrir de nouveaux loci est incité notamment par les découvertes qui émergent des études d'association pangénomique (GWAS) qui permettent de tester l’association de variation génétique au risque de contracter une maladie commune. Les GWAS ont considérablement amélioré notre connaissance de l'architecture génétique des maladies cardio-Vasculaires, à ce jour plus de 50 variations génétiques sont formellement associées à des maladies cardio-Vasculaires, de même plus de 200 marqueurs génétiques seraient associés à des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (p. ex. le taux sanguin des lipides, la pression artérielle, l’indice de masse corporelle et le diabète de type 2). Le succès remarquable de ces études d’association, qui a permis l’identification de nombreux bio-Marqueurs, a conduit à une réévaluation des données génétiques dans le but de définir des informations cliniquement utiles pour limiter et mieux prédire les risques de maladies, grâce à une application plus efficace des stratégies de prévention. Dans cette thèse, nous examinons tout d'abord une nouvelle approche pour étudier l'architecture génétique de l'hypertension artérielle (HTA; facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires prématurées), puis nous avons constitué plusieurs modèles pour prédire le risque de développer une maladie coronarienne (MC; type le plus commun de MCV), enfin nous avons déterminé une base génétique commune du principal prédicteur de complications cliniques des maladies coronariennes – l'athérosclérose subclinique - afin d'ajouter une valeur pronostique supplémentaire en plus des scores de risque traditionnels à différents âges. Nous avons estimé l'héritabilité de la première mesure de la pression artérielle systolique (PAS) à ~25%/~45% et à ~30%/~37% pour la pression artérielle diastolique (PAD) chez les sujets d’origine Européenne (N = 8901) et d’origine Africaine (N = 2860) faisant respectivement partie de la cohorte Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), en accord avec les études antérieures. Par ailleurs, nous avons développé un moyen de combiner un score de risque génétique (SRC) – somme des effets génétiques parmi un ensemble de marqueurs – avec une évaluation indépendante du risque clinique, en utilisant un système d'équations log-Linéaire. Nous avons employé cet outil à la prédiction de la maladie coronarienne (MC) dans la cohorte ARIC. L'ajout d'un score de risque génétique (SRG) à un score de risque clinique (SRC) améliore à la fois la discrimination et l'étalonnage des maladies coronariennes dans la cohorte ARIC, et révèle par la même comment cette information génétique influence l'évaluation des risques ainsi que l’approche clinique. Enfin, parmi 1561 cas et 5068 contrôles (de la présence ou non de calcifications coronaires), faisant partie de plusieurs ensembles de données cliniques et génétiques disponibles via la base de données NCBI de Génotypes et Phénotypes (dbGAP), nous avons constaté qu’une augmentation d'un écart-Type dans le score de risque génétique de 49 bio-Marqueurs de MC est associée à 28 % d’augmentation de risque de développer une athérosclérose coronarienne subclinique diagnostiquée à un stade avancé (p=1.43x10-16). Cette augmentation du risque est significative dans chaque catégorie d'âge (de 15 ans en 15 ans) (0,01 > p > 9.4x10-7) et a été remarquablement similaire dans toutes les catégories d'âge (test d'hétérogénéité p = 0.98). (...) / Complex diseases such as cardiovascular disease (CVD) are influenced by both genetic and environmental factors. Estimation of an individual’s cardiovascular risk usually involves measurement of risk factors correlated with risk of CVD (e.g. age, sex, smoking, blood pressure, and total cholesterol). Lately, several biomarkers have been evaluated for their ability to improve prediction of cardiovascular disease beyond traditional risk factors. The interest in novel loci is propelled notably by emerging discoveries from the advent of genome-Wide association studies (GWAS) of genetic variants associated with risk for common diseases. GWAS has greatly enhanced our knowledge of the genetic architecture of cardiovascular disease, yielding over 50 variants confirmed to be associated with CVD to date, as well as over 200 associated with traditional cardiovascular risk factors (e.g. lipids, blood pressure, body mass index, and type 2 diabetes mellitus). This recent and continuing success in discovering increasing numbers of robustly associated genetic markers has led to reassessment of whether genetic data can provide clinically useful information by refining risk prediction and moderating disease risk through a more efficient application of prevention strategies. In this thesis, we first address novel approach to survey the genetic architecture of hypertension (i.e. major risk factor for premature CVD), then construct risk prediction models for coronary artery disease (CAD; i.e. most common type of CVD) and finally establish a common genetic basis of the strongest predictor of clinical complications of CAD, subclinical atherosclerosis, to add incremental prognostic value above traditional risk scores across a range of ages. We show that, for first visit measurements, the heritability is ~25%/~45% and ~30%/~37% for systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) in European (N=8,901) and African (N=2,860) ancestry individuals from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort, respectively, in accord with prior studies. Then we present a means to combine a polygenic risk score - genetic effects among an ensemble of markers - with an independent assessment of clinical risk using a log-Link function. We apply the method to the prediction of coronary heart disease (CHD) in the ARIC cohort. The addition of a genetic risk score (GRS) to a clinical risk score (CRS) improves both discrimination and calibration for CHD in ARIC and subsequently reveal how this genetic information influences risk assessment and thus potentially clinical management. Finally, Among 1561 cases and 5068 controls, from several clinical and genetic datasets available through the NCBI's database of Genotypes and Phenotypes (dbGAP), we found a one SD increase in the genetic risk score of 49 CAD SNPs was associated with a 28% increased risk of having advanced subclinical coronary atherosclerosis (p = 1.43 x 10-16). This increase in risk was significant in every 15-Year age stratum (.01 > p > 9.4 x 10-7) and was remarkably similar across all age strata (p test of heterogeneity = 0.98). We obtained near identical results and levels of significance when we restricted the genetic risk score to 32 SNPs not associated with traditional risk factors. Accordingly, common variation largely recapitulates the known heritability of blood pressure traits. The vast majority of this heritability varies by chromosome, depending on its length, and is largely concentrated in intronic and intergenic regions of the genome but widely distributed across the common allele frequency spectrum. Respectively, our proposed method to combine genetic information at established susceptibility loci with a nongenetic risk prediction tool facilitates the standardized incorporation of a GRS in risk assessment. (...)