Le vieillissement de la population mondiale s’accompagne de l’augmentation de la prévalence des maladies non transmissibles, dont certaines liées à l’athérosclérose. Les études épidémiologiques sur l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) ont été majoritairement menées dans les pays occidentaux. Peu d’entre elles sont conduites dans les pays à faible et moyen revenu, comme les pays africains alors que la rapide transition socio-économique de ces pays entraîne une modification épidémiologique importante. Le programme EPIDEMCA (Épidémiologie des Démences en Afrique Centrale), enquête épidémiologique transversale multicentrique en population générale âgée de 65 ans et plus, a été mené en zones rurales et urbaines de deux pays d’Afrique Centrale: la République Centrafricaine (RCA) et la République du Congo (RDC), entre 2011 et 2012. Durant la première phase, l’enquête épidémiologique a permis de déterminer la prévalence de l’AOMI et d’analyser les facteurs de risque associés. L’AOMI a été définie par un Index de Pression Systolique (IPS) ≤ 0,9. Parmi les 1871 participants évalués sur le plan vasculaire, la prévalence de l’AOMI a été de 14,8% et atteignant 22,2% pour les sujets âgés de 80 ans et plus. Une prévalence plus importante de l’AOMI a été retrouvée dans les zones urbaines en RDC (20,7% versus 14,4% dans la zone rurale, p=0,0114). Cette différence n’a pas été retrouvée en RCA (11,5% urbain versus 12,9%, rural p=NS). Après ajustement à tous les possible facteurs confondants, des facteurs de risque associés avec l’AOMI ont été décrits : l’âge (OR: 1,03 ; p=0,0039), l’hypercholestérolémie (OR: 1,88 ; p=0,0034), le tabac (OR: 1,78 ; p=0,0026). Plus particulièrement, cette première étude en population générale ayant analysé spécifiquement le rôle de la dénutrition (Index de Masse Corporelle <18) dans l’AOMI met en évidence une association significative (OR: 2,09; p=0,0009) et ceci autant chez les hommes que chez les femmes (OR: 2,82; p= 0,0038 et respectivement OR: 1,75; p= 0,0492). Lors de la deuxième phase de l’étude, ayant permis la confirmation de l’atteinte cognitive, nous avons analysé l’association entre l’IPS et la présence des troubles cognitifs. La prévalence des troubles cognitifs s’est avérée être de 13,6%, plus importante chez les sujets avec IPS≤0,9 et IPS≥1,4 que chez les sujets avec 0,9<IPS<1,4 (20,1% et 17% versus 12%, p=0,0024). La présence des troubles cognitifs a été significativement associée avec l’âge (OR: 1,09; p<0,0001), le sexe féminin (OR: 2,36; p<0,0001), la consommation de tabac (OR: 1,78; p=0,0026) et l’IPS <0,90 (OR: 1,52; p=0,0359). Ce travail, s’inscrivant dans le cadre du programme EPIDEMCA, contribue à une meilleure connaissance de l’épidémiologie de l’AOMI sur le continent Africain. Il souligne la haute prévalence de cette pathologie, comparable aux pays occidentaux décrit les facteurs de risque spécifiques associés et met en évidence l’importance des outils de diagnostic de l’athérosclérose (IPS), fiables, peu coûteux et d’utilisation facile dans le dépistage des sujets à risque polyvasculaire. / With the aging of the global population, the prevalence of non-communicable, including cardiovascular, diseases is increasing. While epidemiological studies on peripheral artery disease (PAD) have been mainly conducted in high-income countries, a few have been carried out in low-and middle-income countries, including in Africa. EPIDEMCA (Epidemiology of Dementia in Central Africa) is a cross-sectional population-based study in rural and urban areas of two countries of Central Africa: Central African Republic (CAR) and the Republic of Congo (ROC). Overall, its aim was to investigate the health status in aging population in Central Africa, with a special focus on cognitive disorders, PAD (Ankle-Brachial Index (ABI) ≤0.90). and cardiovascular risk factors as well as their inter-relationship. The EPIDEMCA program was carried out, among people aged 65 years and over, between 2011 and 2012. Among 2002 subjects who agreed to participate, reliable demographic and vascular data were available in 1871 subjects.Overall, the prevalence of PAD was 14.8% reachting 22.2% after the age of 80. The prevalence was higher in ROC than in CAR (17.4% vs. 12.2%, p=0.0071) and in females than males (16.6% vs. 11.9%, p=0.0122). Higher rates of PAD were found in urban area in ROC (20.7% vs. 14.4% in rural area, p=0.0114), not in CAR (11.5% vs. 12.9%, p=ns). In the multivariate analysis, PAD significantly associated factors were described: age (OR: 1.03; p=0.0039), dyslipidemia (OR: 1.88; p=0.0034), smoking (OR: 1.78; p=0.0026), and more specifically undernutrition (OR: 2.09, p=0.0009). Undernutrition was still significantly associated with PAD after adjustment to all potential confounding factors in males as well as in females (OR: 2.82, p= 0.0038 respectively OR: 1.75, p= 0.0492). As epidemiological research on the implication of atherosclerosis in the development of cognitive impairment in general population is lacking in Africa, we focused on the role of ABI as an available marker of atherosclerosis, providing independent and incremental information on subjects’ susceptibility to present cognitive disorders.The prevalence of cognitive impairment among the study participants was 13.6%, higher in subjects with ABI≤0.9 and ABI≥1.4 than those with 0.9<ABI<1.4 (20.1% and 17% vs. 12%, p=0.0024). Cognitive impairment was significantly associated with age (OR: 1.09; p<0.0001), female gender (OR: 2.36; p<0.0001), smoking (OR: 1.78; p=0.0026) and low (≤0.90) ABI (OR: 1.52; p=0.0359). The EPIDEMCA program contributes to a better understanding of PAD in general African population. It highlights the the high prevalence of PAD on the African continent, describes specifically associated risk factors and underlines the importance of an available, inexpensive marker of atherosclerosis in order to detect risk populations in these countries.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’Artériopathie Oblitérante des Membres Inférieurs (AOMI) est une pathologie chronique grave, induite par le processus physiopathologique d’athérosclérose. Diagnostiquée par la mesure de l’Index de Pression Systolique (IPS) de repos cette pathologie se traduit chez la plupart des patients par une ischémie (apports sanguins insuffisants) à l’exercice pouvant causer l’apparition de douleurs au niveau des membres inférieurs lors de la marche. Le premier axe de travail de cette thèse visait à évaluer la pertinence pédagogique des méthodes actuelles d’enseignement de l’IPS dans les facultés de médecine françaises. Les résultats des premiers travaux de recherche qui ont été menés montrent que les méthodes actuelles ne permettent pas aux étudiants de maîtriser les fondamentaux de cette mesure diagnostique. D’autres travaux ont alors été menés afin de définir la place et la forme que devrait prendre l’enseignement de l’IPS dans le cursus médical afin qu’il puisse être acquis par les futurs médecins de manière fiable et durable. Le second axe de travail de cette thèse visait à proposer une nouvelle approche méthodologique basée sur l’utilisation conjointe de deux moniteurs portables (accéléromètre et montre marqueur d’événements) permettant la quantification des douleurs ischémiques à l’exercice des patients atteints d’AOMI en condition de vie réelle. Les résultats issus de ces travaux ouvrent des perspectives nouvelles pour le chercheur ou le clinicien pour la compréhension des limitations fonctionnelles des patients atteints d’AOMI dans leur contexte de vie. / Lower-extremity Peripheral Artery Disease (PAD) is a severe non-communicable disease that is associated with atherosclerosis. Diagnosed by Ankle- Brachial Index (ABI), PAD leads, in most patients, to ischemia (mismatch between blood demand and blood supply) during exercise that may lead to the occurrence of pain in the lower extremities during walking. The first axis of the present thesis was to assess the level of knowledge on this diagnostic tool among French medical students. Our results suggest that the way of teaching or learning the ABI procedure is deficient. According to these results we conducted another study to determine the best teaching method to improve students’ ABI proficiency. The second axis of the present thesis was to proposed a new method using wearable monitors (accelerometer and Micro Motion logger watch) to objectively identify and quantify lower limb walking pain manifestation as well as stop induced by walking pain during daily life in PAD patients. Our results can provide researchers and clinicians with a more realistic and holistic view of the functional limitations of PAD patients in free-living conditions.

Les maladies complexes telles que les maladies cardio-Vasculaires (MCV) sont influencées par des facteurs génétiques et environnementaux. L’estimation du risque cardio-Vasculaire chez un individu est généralement évaluée par la sommation des facteurs de risque reconnu des MCV (p. ex. l’âge, le sexe, le tabac, la pression artérielle et le cholestérol). Dernièrement, plusieurs bio-Marqueurs ont été examiné pour leur aptitude à améliorer la prédiction des maladies cardio-Vasculaires au-Delà des facteurs de risques traditionnels. L’intérêt de découvrir de nouveaux loci est incité notamment par les découvertes qui émergent des études d'association pangénomique (GWAS) qui permettent de tester l’association de variation génétique au risque de contracter une maladie commune. Les GWAS ont considérablement amélioré notre connaissance de l'architecture génétique des maladies cardio-Vasculaires, à ce jour plus de 50 variations génétiques sont formellement associées à des maladies cardio-Vasculaires, de même plus de 200 marqueurs génétiques seraient associés à des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (p. ex. le taux sanguin des lipides, la pression artérielle, l’indice de masse corporelle et le diabète de type 2). Le succès remarquable de ces études d’association, qui a permis l’identification de nombreux bio-Marqueurs, a conduit à une réévaluation des données génétiques dans le but de définir des informations cliniquement utiles pour limiter et mieux prédire les risques de maladies, grâce à une application plus efficace des stratégies de prévention. Dans cette thèse, nous examinons tout d'abord une nouvelle approche pour étudier l'architecture génétique de l'hypertension artérielle (HTA; facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires prématurées), puis nous avons constitué plusieurs modèles pour prédire le risque de développer une maladie coronarienne (MC; type le plus commun de MCV), enfin nous avons déterminé une base génétique commune du principal prédicteur de complications cliniques des maladies coronariennes – l'athérosclérose subclinique - afin d'ajouter une valeur pronostique supplémentaire en plus des scores de risque traditionnels à différents âges. Nous avons estimé l'héritabilité de la première mesure de la pression artérielle systolique (PAS) à ~25%/~45% et à ~30%/~37% pour la pression artérielle diastolique (PAD) chez les sujets d’origine Européenne (N = 8901) et d’origine Africaine (N = 2860) faisant respectivement partie de la cohorte Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), en accord avec les études antérieures. Par ailleurs, nous avons développé un moyen de combiner un score de risque génétique (SRC) – somme des effets génétiques parmi un ensemble de marqueurs – avec une évaluation indépendante du risque clinique, en utilisant un système d'équations log-Linéaire. Nous avons employé cet outil à la prédiction de la maladie coronarienne (MC) dans la cohorte ARIC. L'ajout d'un score de risque génétique (SRG) à un score de risque clinique (SRC) améliore à la fois la discrimination et l'étalonnage des maladies coronariennes dans la cohorte ARIC, et révèle par la même comment cette information génétique influence l'évaluation des risques ainsi que l’approche clinique. Enfin, parmi 1561 cas et 5068 contrôles (de la présence ou non de calcifications coronaires), faisant partie de plusieurs ensembles de données cliniques et génétiques disponibles via la base de données NCBI de Génotypes et Phénotypes (dbGAP), nous avons constaté qu’une augmentation d'un écart-Type dans le score de risque génétique de 49 bio-Marqueurs de MC est associée à 28 % d’augmentation de risque de développer une athérosclérose coronarienne subclinique diagnostiquée à un stade avancé (p=1.43x10-16). Cette augmentation du risque est significative dans chaque catégorie d'âge (de 15 ans en 15 ans) (0,01 > p > 9.4x10-7) et a été remarquablement similaire dans toutes les catégories d'âge (test d'hétérogénéité p = 0.98). (...) / Complex diseases such as cardiovascular disease (CVD) are influenced by both genetic and environmental factors. Estimation of an individual’s cardiovascular risk usually involves measurement of risk factors correlated with risk of CVD (e.g. age, sex, smoking, blood pressure, and total cholesterol). Lately, several biomarkers have been evaluated for their ability to improve prediction of cardiovascular disease beyond traditional risk factors. The interest in novel loci is propelled notably by emerging discoveries from the advent of genome-Wide association studies (GWAS) of genetic variants associated with risk for common diseases. GWAS has greatly enhanced our knowledge of the genetic architecture of cardiovascular disease, yielding over 50 variants confirmed to be associated with CVD to date, as well as over 200 associated with traditional cardiovascular risk factors (e.g. lipids, blood pressure, body mass index, and type 2 diabetes mellitus). This recent and continuing success in discovering increasing numbers of robustly associated genetic markers has led to reassessment of whether genetic data can provide clinically useful information by refining risk prediction and moderating disease risk through a more efficient application of prevention strategies. In this thesis, we first address novel approach to survey the genetic architecture of hypertension (i.e. major risk factor for premature CVD), then construct risk prediction models for coronary artery disease (CAD; i.e. most common type of CVD) and finally establish a common genetic basis of the strongest predictor of clinical complications of CAD, subclinical atherosclerosis, to add incremental prognostic value above traditional risk scores across a range of ages. We show that, for first visit measurements, the heritability is ~25%/~45% and ~30%/~37% for systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) in European (N=8,901) and African (N=2,860) ancestry individuals from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort, respectively, in accord with prior studies. Then we present a means to combine a polygenic risk score - genetic effects among an ensemble of markers - with an independent assessment of clinical risk using a log-Link function. We apply the method to the prediction of coronary heart disease (CHD) in the ARIC cohort. The addition of a genetic risk score (GRS) to a clinical risk score (CRS) improves both discrimination and calibration for CHD in ARIC and subsequently reveal how this genetic information influences risk assessment and thus potentially clinical management. Finally, Among 1561 cases and 5068 controls, from several clinical and genetic datasets available through the NCBI's database of Genotypes and Phenotypes (dbGAP), we found a one SD increase in the genetic risk score of 49 CAD SNPs was associated with a 28% increased risk of having advanced subclinical coronary atherosclerosis (p = 1.43 x 10-16). This increase in risk was significant in every 15-Year age stratum (.01 > p > 9.4 x 10-7) and was remarkably similar across all age strata (p test of heterogeneity = 0.98). We obtained near identical results and levels of significance when we restricted the genetic risk score to 32 SNPs not associated with traditional risk factors. Accordingly, common variation largely recapitulates the known heritability of blood pressure traits. The vast majority of this heritability varies by chromosome, depending on its length, and is largely concentrated in intronic and intergenic regions of the genome but widely distributed across the common allele frequency spectrum. Respectively, our proposed method to combine genetic information at established susceptibility loci with a nongenetic risk prediction tool facilitates the standardized incorporation of a GRS in risk assessment. (...)