Les maladies infectieuses sont souvent étudiées à l'aide d'approches réductionnistes alors qu'elles sont fortement influencées par de nombreux facteurs hôtes et environnementaux en interaction. Ainsi, de nombreuses maladies d’étiologie complexe restent difficiles à caractériser. En développant une approche holistique pour aborder la complexité de l'interaction, (i) nous avons déchiffré les interactions complexes sous-jacentes au syndrome de mortalité des huîtres du Pacifique chez les juvéniles d’huîtres Crassostrea gigas, la principale espèce d'huître exploitée dans le monde et (ii) nous avons validé le mécanisme de pathogénèse quel que soit l’environnement infectieux et le génotype de l’huître. En utilisant une expérience d’infection écologiquement réaliste combinée à des analyses moléculaires (métabarcoding, transcriptomique, et suivi des agents pathogènes) et histologiques sur des familles d'huîtres aux susceptibilités contrastées à la maladie, nous avons démontré que la maladie est causée par une infection multiple avec comme première étape nécessaire l’infection des cellules immunocompétentes de l’huître (les hémocytes) par OsHV-1µvar. La réplication du virus induit un état immunodéprimé de l’huître qui conduit à une septicémie par des bactéries pathogènes opportunistes entraînant la mort des huîtres. En identifiant les interactions intra-hôtes entre les microorganismes et l'immunité de l'hôte, cette étude déchiffre le code du syndrome de mortalité des huîtres du Pacifique et fournit d'importantes données pour la conception de mesures prophylactiques et de programmes de sélection d'huîtres résistantes au syndrome de mortalité. Nous pensons qu'une telle approche de la biologie des systèmes pourrait être appliquée pour déchiffrer d'autres maladies multifactorielles qui affectent des espèces d'invertébrés non modèles dans le monde entier. / Infectious diseases are very often explored using reductionist approaches, despite repeated evidence showing them to be strongly influenced by numerous interacting host and environmental factors. Many diseases with complex etiology therefore remain misunderstood. In this thesis, by developing a holistic approach to tackle the complexity of the interaction, (i) we deciphered the complex intra-host interactions underlying the Pacific oyster mortality syndrome affecting juveniles of Crassostrea gigas, the main oyster species exploited worldwide and (ii) we validated this mechanism in different infectious environments and oyster genotypes. Using ecologically realistic experimental infections combined with thorough molecular (metabarcoding, transcriptomics, pathogen monitoring) and histological analyses on oyster families with contrasting susceptibilities, we demonstrated that the disease is caused by a multiple infection whose initial and necessary step is the infection of oyster haemocytes by a herpesvirus. Viral replication leads to an immune-compromised state of the host, evolving toward subsequent bacteremia by opportunistic bacteria. By identifying critical intra-host interactions between microorganisms and host immunity, this study cracks the code of the Pacific oyster mortality syndrome and provides important molecular data for the design of prophylactic measures and breeding programs dedicated to the production of oysters resistant to the mortality syndrome. We believe that such a systems biology approach could be applied to decipher other multi-factorial diseases that affect non-model invertebrate species worldwide.

L’hémochromatose HFE est une maladie du métabolisme du fer liée au gène HFE dont la principale mutation est C282Y. L’objectif général de ce travail était d’étudier l’influence de facteurs génétiques et non génétiques sur l’expression phénotypique de patients atteints d’hémochromatose HFE. Cette étude prospective incluait les patients C282Y/C282Y etC282Y/H63D inclus en protocole de saignées entre janvier 2004 et décembre 2011 au centre de santé brestois de l’EFS-Bretagne. Dans un premier temps, nous avons étudié l’influence du génotype C282Y/H63D sur la survenue d’une surcharge en fer. Nous avons confirmé que le variant H63D doit être considéré comme un facteur de susceptibilité dont l’expression est liée à la présence de co-facteurs responsables d’une hyper ferritinémie. Ensuite, nous avons étudié le rôle des grossesses et de l’alimentation sur l’expression phénotypique du génotype C282Yhomozygote. Nous avons montré qu’il existe bien une différence d’expressivité clinique liée au sexe chez les patients C282Y/C282Y. Cependant, nos données n’ont pas confirmé l’effet protecteur typiquement attribué aux grossesses pour expliquer la plus lente accumulation de fer chez les femmes. Cette étude a également mis en évidence une association modérée entre la consommation d’aliments riches en fer et le degré de surcharge en fer des patients C282Yhomozygotes traités par phlébotomies. Ce travail contribue à mieux comprendre l’hétérogénéité phénotypique observée dans l’hémochromatose HFE. La finalité est de pouvoir repérer précocement les sujets les plus à risque de développer les surcharges en fer les plus sévères et par conséquent des complications cliniques. / HFE hemochromatosis is a disorder of iron metabolism related to the HFE gene whose mainmutation is C282Y. The overall aim of this study was to investigate the influence of genetic and non genetic factors on phenotypic expression of patients with HFE hemochromatosis. This prospective study included the C282Y/C282Y and C282Y/H63D patients enrolled in a phlebotomy program between 2004 and 2011 in a blood centre of western Brittany (Brest, France). First, weassessed the weight of the C282Y/H63D genotype in the occurrence of iron overload. We confirmed that H63D is a discrete genetic susceptibility factor whose expression is most visible in association with other co-factors responsible for hyper ferritinemia. Then we investigated the effect of pregnancies and iron-rich diet on phenotypic expressivity of the C282Y/C282Y genotype. We have shown that there is a difference in clinical expression related to gender in C282Y/C282Ypatients. However our findings did not confirm that pregnancies protect against iron accumulationin women. This study established a moderate link between dietary iron intake and the degree of iron overload in HFE hemochromatosis patients who come to medical attention. This work contributes to a better understanding of the phenotypic heterogeneity observed in HFE hemochromatosis. The purpose is to identify precociously subjects the most at risk of developing iron overload and therefore clinical complications.