Las mutaciones en el gen LRRK2, en especial la G2019S, parecen ser una causa relativamente frecuente de enfermedad de Parkinson (EP).Mutaciones en este gen se detectan en el 5-6% de los casos con EP familiar y en el 1-2 % de los casos esporádicos de diferentes poblaciones occidentales. La mutación R1441G del gen LRRK2 también es una causa frecuente de parkinsonismo en el País Vasco. Las hipótesis del presente trabajo son: 1) En Cataluña las mutaciones G2019S y R1441G del gen LRRK2 son causa de parkinsonismo tanto familiar como esporádico, 2) Las manifestaciones clínicas motoras y no motoras del parkinsonismo asociado a mutaciones en el gen LRRK2 son heterogéneas, y 3) El sustrato neuropatológico del parkinsonismo asociado a mutaciones en el gen LRRK2 es heterogéneo y determina el fenotipo clínico. En relación a estas hipótesis, los objetivos son: 1) Determinar la frecuencia de las mutaciones G2019S y R1441G del gen LRRK2 en pacientes con diagnóstico clínico de EP en un hospital terciario de Barcelona, 2) Definir el fenotipo clínico de los pacientes con EP portadores de una mutación en el gen LRRK2, y 3) Determinar la presencia de las mutaciones G2019S y R1441G del gen LRRK2 en cerebros diagnosticados de EP, de parkinsonimo degenerativo, o de degeneración lobar frontotemporal, y estudiar las características clínicas y patológicas de los casos portadores de una mutación en este gen. Los resultados y conclusiones son: 1) La frecuencia de mutaciones en el gen LRRK2 en pacientes con EP que atienden a una consulta especializada en un hospital terciario de Barcelona es del 5,3%, siendo la mutación G2019S la más frecuente (el 4,3% de los pacientes son portadores). La mutación R1441G es más infrecuente (0,7%). 2) Las mutaciones en el gen LRRK2 son más frecuentes en casos familiares de EP (un 9,6% de los casos son portadores) que en casos esporádicos (un 3,4% son portadores). Hasta en un 43,7% de los pacientes con mutaciones en el gen LRRK2 no existen antecedentes familiares de parkinsonismo. 3) Las características clínicas de los síntomas motores y no motores del parkinsonismo asociado a mutaciones en el gen LRRK2 es indistinguible de los observados en la EP clásica. 4) Las alteraciones neuropatológicas del parkinsonismo asociado a la mutación G2019S del gen LRRK2 son heterogéneas. Si bien el sustrato neuropatológico más frecuente es la patología tipo Lewy, describimos un caso que confirma que uno de los fenotipos neuropatológicos asociados a la mutación G2019S es la degeneración nigral inespecífica sin inclusiones distintivas. 5) No hemos detectado mutaciones en el gen LRRK2 en cerebros asociados a otro tipo de enfermedad neurodegenerativa diferente a la EP, como la demencia por cuerpos de Lewy, la parálisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistémica. Su existencia habría que considerarla probablemente excepcional o coincidental. / LRRK2 G2019S mutation is a frequent cause of Parkinson’s disease (PD). This mutation is present in 5-6% of familial PD cases and 1-2 % of sporadic PD patients. LRRK2 R1441G is frequent in PD patients from the Basque country. We hypothesize that 1) In Catalonia, the G2019S and R1441G mutations are frequent in patients with familial as well as sporadic parkinsonism. 2) Clinical features in LRRK2-related parkinsonism are heterogeneous 3) The neuropathological substrate of LRRK2-related parkinsonism is pleomorphic and determines the clinical phenotype. We aim to assess 1) The frequency of the G2019S and R1441G mutations in patients with a clinical diagnosis of PD in Barcelona 2) The clinical phenotype of PD patients carrying a LRRK2 mutation, and 3) The presence of LRRK2 G2019S and R1441G mutations in brains diagnosed of PD, other neurodegenerative parkinsonism, as well as frontotemporal lobar degeneration, and assess the clinical and neuropathological features of those cases carrying a LRRK2 mutation. Results and conclusions: 1) LRRK2 mutations are frequent in PD patients from Barcelona (5.3% of them). The G2019S mutation is more frequent (4.3%) than the R1441G mutation (0.7%). 2) LRRK2 mutations are more frequent in familial PD cases (9.6% of them) than in sporadic cases (3.4%). Family history of parkinsonism is absent in up to 43.7% of patients with LRRK2 mutations. 3) Clinical features of motor and non-motor symptoms of LRRK2-related parkinsonism is indistinguishable from those of classical PD. 4) The neuropathological phenotype of LRRK2 G2019S-related parkinsonism is heterogeneous. Although the most frequent neuropathological substrate is Lewy boby type pathology, we describe a patient with non-specific nigral degeneration and the G2019S mutation. 5) We have not been able to identify LRRK2 mutations in brains of a neurodegenerative disease other than PD (e.g Lewy bodies dementia, Progressive supranuclear palsy or Multiple system atrophy). Presence of LRRK2 mutations in these neurodegenerative diseases would be exceptional or coincidental.

Las lipofuscinosis neuronal ceroidea (LNCs) constituyen uno de los grupos de enfermedades neurodegenerativas de herencia autosómica recesiva más frecuentes en la infancia. Presentan variabilidad en la edad de inicio y comparten amplio espectro fenotípico: epilepsia, déficit visual, deterioro motor y cognitivo progresivos con fallecimiento a edad precoz. Se han identificado ocho genes responsables de las diferentes formas clínicas en la edad pediátrica (CLN10/CTSD, CLN1/PPT1, CLN2/TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN7/MFSD8 y CLN8). El análisis mutacional permite asociar el defecto genético a cada una de las formas clínicas: congénita, LNCC (CLN10); infantil, LNCI (CLN1); infantil tardía, LNCIT (CLN2); juvenil, LNCJ (CLN3); variante infantil tardía finlandesa, vLNCITFin (CLN5); variante infantil tardía juvenil precoz, vLNCITJuv (CLN6); variante infantil tardía turca, vLNCITTur (CLN7) y variante infantil tardía epilepsia del norte con retraso mental, EPMR - variante infantil tardía (CLN8). Nos proponemos, a través de los estudios realizados en los pacientes españoles con LNC, profundizar en el conocimiento de los aspectos clínicos y moleculares de este grupo de enfermedades, determinar el espectro mutacional de los genes CLN1, CLN2, CLN3, CLN5 y CLN7 y establecer una adecuada correlación genotipo-fenotipo en la población pediátrica de nuestro país. Desde el año 1974-2011 se estudiaron 6 pacientes con LNCI (5 núcleos familiares). Desde el año 1979-2011 se estudiaron 12 pacientes con LNCIT (10 núcleos familiares). Desde el año 1975-2010 se estudiaron 24 pacientes con LNCJ, divididos en 2 grupos: variante (11 pacientes) con mutaciones en el gen CLN1 y clásico (13 pacientes) con mutaciones en el gen CLN3. Se describieron 3 pacientes con vLNCITFin y uno con vLNCITTur. Se creó una base de datos clínica con 50 ítems. Para el estudio estadístico se utilizó la prueba de Kaplan-Meier. Los pacientes con LNCI, iniciaron la enfermedad entre los 8-15 meses con retraso en el desarrollo motor y marcha inestable. La epilepsia puede aparecer en cualquier momento. La LNCI se caracteriza por un severo y progresivo curso clínico y en nuestra población, la mutación V181M en el gen CLN1 está asociada con el fenotipo más severo de la enfermedad. La LNCIT se inició entre los 18 meses y los 3.7 años con retraso del lenguaje y convulsiones febriles simples seguidas de epilepsia. El trastorno de aprendizaje y la ataxia ocurrieron a los 4 años. La regresión clínica se inició con una pérdida de las frases, seguido de pérdida de la deambulación. Todos los pacientes desarrollaron epilepsia mioclónica continua. La LNCIT presenta un curso clínico muy homogéneo y se demuestra heterogeneidad genética en nuestra población. La forma variante de LNCJ se inició con retraso / regresión del lenguaje y dificultades de aprendizaje mientras que la forma clásica se inició con déficit visual. La regresión clínica se inició con una pérdida de las frases seguida por una pérdida de la deambulación durante la adolescencia en el grupo variante y durante la edad adulta el grupo clásico. El curso clínico es más severo y progresivo en pacientes con mutaciones en el gen CLN1 que en el gen CLN3. La mutación V181L en el gen CLN1 fue identificada en homocigosis en 9 pacientes pertenecientes a 4 familias consanguíneas, no relacionadas, todas de etnia gitana. Se considera la posibilidad de realizar un diagnóstico precoz de LNCJ en base a la sintomatología inicial y la edad de inicio. El índice de progresión de la enfermedad orienta hacia los fenotipos causados por mutaciones en los genes CLN1 / CLN3 y el diagnóstico definitivo deberá confirmarse mediante el análisis mutacional de dichos genes. Se ha elaborado un protocolo diagnóstico que permite realizar estudios de correlación genotipo-fenotipo y amplía el espectro clínico-mutacional en la población española afectada de lipofuscinosis neuronal ceroidea. / Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCLs) is one of the most common groups of progressive neurodegenerative diseases in childhood. Eight disease genes causing NCL in childhood have been identified: CLN10/CTSD, CLN1/PPT1, CLN2/TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN7/MFSD8, and CLN8. The main objective was to assess the natural history of the disease and to establish phenotype/genotype correlations in Spanish patients with NCL. Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL) is caused by mutations in the CLN1/PPT gene. The age at disease onset in six Spanish patients with INCL ranged from 8 to 15 months. Delayed motor skills and ataxia were the initial symptoms. The V181M mutation in the CLN1 gene was found in homozygosis which is associated with the most severe INCL phenotype. Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (LINCL) is caused by mutations in the CLN2. The clinical outcome in 12 Spanish patients reported the age at onset of clinical symptoms ranged from 18 months to 3.7 years, and they included delayed speech and simple febrile seizures followed by epilepsy. Clinical regression was initiated by loss of sentences followed by loss of walking ability. The clinical progression of LINCL was relatively homogeneous and genetic heterogeneity was demonstrated in the 10 families studied. Juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (JNCL) is usually caused by a 1.02-kb deletion in the CLN3 gene and mutations in the CLN1 gene may be associated with a variant form of JNCL (vJNCL). To assess the natural history of the disease, 24 Spanish patients with JNCL were studied. Patients were classified into the groups of vJNCL with mutations in the CLN1 gene (n= 11) and classic JNCL (cJNCL) with mutations in the CLN3 gene (n=13). Patients with vJNCL showed a more severe and progressive clinical course than those with cJNCL. The rate of disease progression may be useful to diagnose vJNCL or cJNCL, which should be confirmed by molecular studies in CLN1/CLN3 genes. Three unrelated patients with Finnish variant late infantile (CLN5) and another patient with Turkish variant late infantile (CLN7) were described. The diagnostic algorithm is a useful tool for the diagnosis of the patients with NCL and the correlation genotype-phenotype studies in Spain.