Background. Abdominal porto-systemic collaterals (APSC) on Color-Doppler ultrasound are a frequent finding in portal hypertensive cirrhotic patients. In patients with cirrhosis, an HVPG ≥ 16mmHg has been shown to be associated with increased mortality in two studies. Non-invasive indicators of HVPG ≥ 16 mmHg might define a subgroup of high-risk patients, but data on this aspect are lacking. Aims. We aimed to investigate whether HVPG predicts mortality in patients with clinically significant portal hypertension, and if APSC may predict a severe portal hypertensive state (i.e. HVPG≥16mmHg) in patients with cirrhosis and untreated portal hypertension. Methods. We analysed paired HVPG and ultrasonographic data of 86 untreated portal hypertensive cirrhotic patients. On abdominal echo-color-Doppler data on presence, type and number of APSC were prospectively collected. HVPG was measured following published guidelines. Clinical, laboratory and endoscopic data were available in all cases. First decompensation of cirrhosis and liver-disease related mortality on follow-up (mean 28±20 months) were recorded. Results. 73% of patients had compensated cirrhosis, while 27% were decompensated. All patients had an HVPG≥10 mmHg (mean 17.8±5.1 mmHg). 58% of compensated patients and 82% of decompensated patients had an HVPG over 16 mmHg. 25% had no varices, 28% had small varices, and 47% had medium/large varices. HVPG was higher in patients with esophageal varices vs. patients without varices (19.0±4.8 vs. 14.1±4.2mmHg, p<0.0001), and correlated with Child-Pugh score (R=0.494,p=0.019). 36 (42%) patients had APSC were more frequent in decompensated patients (60% vs. 35%, p=0.03) and in patients with esophageal varices (52% vs. 9%,p=0.001). HVPG was higher in patients with APSC compared with those without PSC (19.9± 4.6 vs. 16.2± 4.9mmHg, p=0.001). The prevalence of APSC was higher in patients with HVPG≥16mmHg vs. those with HVPG<16mmHg (57% vs. 13%,p<0.0001). Decompensation was significantly more frequent in patients with HVPG≥16mmHg vs. HVPG<16mmHg (35.1% vs. 11.5%, p=0.02). On multivariate analysis only HVPG and bilirubin were independent predictors of first decompensation. 10 patients died during follow-up. All had an HVPG≥16 mmHg (26% vs. 0% in patients with HVPG <16mmHg,p=0.04). On multivariate analysis only MELD score and HVPG ≥16mmHg were independent predictors of mortality. In compensated patients the detection of APSC predicted an HVPG≥16mmHg with 92% specificity, 54% sensitivity, positive and negative likelihood ratio 7.03 and 0.50, which implies that the demonstration of APSC on ultrasound increased the probability of HVPG≥16mmHg from 58% to 91%. Conclusions. HVPG maintains an independent prognostic value in the subset of patients with cirrhosis and clinically significant portal hypertension. The presence of APSC is a specific indicator of severe portal hypertension in patients with cirrhosis. Detection of APSC on ultrasound allows the non-invasive identification of a subgroup of compensated patients with bad prognosis, avoiding the invasive measurement of HVPG.

L’ecografia è la metodica diagnostica più utilizzata come screening e follow-up nei pazienti epatopatici con o senza lesioni focali e questo grazie alle sue peculiari caratteristiche, che sono date dall’essere real-time, maneggevole, priva di radiazioni ionizzanti e con bassi costi. Tuttavia tale metodica se confrontata con la TC o la RMN, può avere importanti limiti, quali l’impossibilità di visualizzare piccole lesioni localizzate in aree anatomicamente “difficili” o in pazienti obesi, che sono già state identificate con altre tecniche, come la TC o la RMN. Per superare queste limitazioni sono stati introdotti dei sistemi di “fusione d’immagine” che consentono di sincronizzare in tempo reale una metodica real time con bassa risoluzione spaziale come l’ecografia ed una statica ad alta risoluzione come la TC o la RMN. Ciò si ottiene creando attorno al paziente un piccolo campo elettromagnetico costituito da un generatore e da un rilevatore applicato al trasduttore ecografico ed introducendo in un computer abbinato all’ecografo il “volume rendering” dell’addome del paziente ottenuto mediante TC multistrato o RM. Il preciso “ appaiamento spaziale “ delle due metodiche si ottiene individuando in entrambe lo stesso piano assiale di riferimento e almeno 3-4 punti anatomici interni. Tale sistema di fusione d’immagine potrebbe essere molto utile in campo epatologico nella diagnostica non invasiva del piccolo epatocarcinoma, che secondo le ultime linee guida, nei noduli di dimensioni fra 1 e 2 cm, richiede una concordanza nel comportamento contrastografico della lesione in almeno due tecniche d’immagine. Lo scopo del nostro lavoro è stato pertanto quello di valutare, in pazienti epatopatici, il contributo che tale sistema può dare nell’identificazione e caratterizzazione di lesioni inferiori a 20 mm, che erano già state identificate alla TC o alla RMN come noduli sospetti per HCC, ma che non erano stati visualizzati in ecografia convenzionale. L’eventuale re-identificazione con l’ecografia convenzionale dei noduli sospetti per essere HCC, può permettere di evitare, alla luce dei criteri diagnostici non invasivi un’ ulteriore tecnica d’immagine ed eventualmente la biopsia. Pazienti e Metodi: 17 pazienti cirrotici (12 Maschi; 5 Femmine), con età media di 68.9 +/- 6.2 (SD) anni, in cui la TC e la RMN con mezzo di contrasto avevano identificato 20 nuove lesioni focali epatiche, inferiori a 20 mm (13,6 +/- 3,6 mm), sospette per essere epatocarcinomi (HCC), ma non identificate all’ecografia basale (eseguita in cieco rispetto alla TC o alla RMN) sono stati sottoposti ad ecografia senza e con mezzo di contrasto, focalizzata su una zona bersaglio identificata tramite il sistema di fusione d’immagini, che visualizza simultaneamente le immagini della TC e della RMN ricostruite in modalità bidimensionale ( 2D), tridimensionale ( 3 D) e real-time. La diagnosi finale era stata stabilita attraverso la presenza di una concordanza diagnostica, secondo le linee guida internazionali o attraverso un follow-up nei casi di discordanza. Risultati: Una diagnosi non invasiva di HCC è stata raggiunta in 15/20 lesioni, inizialmente sospettate di essere HCC. Il sistema di fusione ha identificato e mostrato un comportamento contrastografico tipico in 12/15 noduli di HCC ( 80%) mentre 3/15 HCC (20%) non sono stati identificati con il sistema di fusione d’immagine. Le rimanenti 5/20 lesioni non sono state visualizzate attraverso i sistemi di fusione d’immagine ed infine giudicate come falsi positivi della TC e della RMN, poiché sono scomparse nei successivi mesi di follow-up e rispettivamente dopo tre, sei, nove, dodici e quindici mesi. Conclusioni: I nostri risultati preliminari mostrano che la combinazione del sistema di fusione dell’immagine associata all’ecografia senza e con mezzo di contrasto (CEUS), migliora il potenziale dell’ecografia nell’identificazione e caratterizzazione dell’HCC su fegato cirrotico, permettendo il raggiungimento di una diagnosi, secondo criteri non invasivi e slatentizzazndo casi di falsi positivi della TC e della RMN.

Introduzione La diagnosi di HCC con le tecniche di immagine ed in particolare con CEUS su fegato cirrotico secondo le ultime linee guida prevede un comportamento contrastografico di ipervascolarizzazione nella fase arteriosa e wash-out nella fase tardiva. CEUS è ormai una metodica accettata per la diagnosi ma il wash out nella fase tardiva presenta notevoli difficoltà nel determinare il comportamento contrastografico in quanto valutato soggettivamente su display, infatti il giudizio di tale fase dipende molto dall’operatore e non è rarissimo che nascono discordanza tra operatori anche per piccole differenze. Recentemente è stato proposto un nuovo software(SonoLiver, Bracco, Italy) in grado di quantificare la perfusione delle lesione durante CEUS. Pertanto lo scopo di questo studio pilota è quello di valutare l’impatto di SonoLiver nel rilevare caratteristiche contrastografiche tipiche dell’HCC e valutare la riproducibilità tra due operatori. Pazienti e metodi: Sono stati presi in considerazione 20 noduli (di dimensioni tra 12-95 mm) con diagnosi di HCC in 20 pazienti con cirrosi . La CEUS è stata valutata dapprima ad occhio nudo su display e successivamente con le curve ottenute con DVP da parte di due operatori diversi in cieco, dopo un periodo di formazione adeguata. Sono state quindi analizzate le performance di ciascuna metodica sia in termini di variabilità tra i due operatori che la variabilità tra CEUS ad occhio nudo e CEUS con SonoLiver dello stesso operatore. Risultati:Operatore 1 ha rilevato ipervascolarizzazione in fase arteriosa in 17 su 20 pazienti con valutazione ad occhio nudo su schermo e su 19/20 con le curve ottenute con DVP (+10% sensibilità) mentre operatore 2 ha rilevato ipervascolarizzazione in fase arteriosa19/20 pazienti sia con valutazione ad occhio nudo che con le curve DVP. Nella fase tardiva il wash-out è stato rilevato in 7/20 ad occhio nudo e 10/20 pazienti con le curve DVP (sensibilità aumenta da 35% a 50%) mentre operatore 2 ha rilevato rispettivamente 8/20 e 11/20 (sensibilità aumenta da 40% a 55%). La riproducibilità tra i due operatori rimane invariata con la valutazione di Sonoliver sia nella fase arteriosa che nella fase tardiva. Conclusione:La quantificazione perfusionale con SonoLiver sembra essere uno strumento promettente nella diagnosi di HCC su fegato cirrotico, aumentando aspetti tipici contrastografici.

Hepatitis B virus (HBV) recurrence after orthotopic liver transplantation (OLT) is associated with poor graft and patient survival. Treatment with HBV-specific immunoglobulins (HBIG) in combination with nucleos(t)ide analogs is effective in preventing HBV reinfection of the graft and improving OLT outcome. However, the combined immunoprophylaxis has several limitations, mainly the high cost and the lack of standard schedules about duration. So far, the identification of markers able to predict the reinfection risk is needed. Although the HBV-specific immune response is believed to play an essential role in disease outcome, HBV-specific cellular immunity in viral containment in OLT recipients is unclear. To test whether or not OLT recipients maintain robust HBV-specific cellular immunity, the cellular immune response against viral nucleocapsid and envelope-protein of HBV was assessed in 15 OLT recipients and 27 individuals with chronic and 24 subjects with self-limited HBV infection, respectively. The data demonstrate that OLT recipients mounted fewer but stronger clusters of differentiation (CD)8 T cell responses than subjects with self-limited HBV infection and showed a preferential targeting of the nucleocapsid antigen. This focused response pattern was similar to responses seen in chronically infected subjects with undetectable viremia, but significantly different from patients who presented with elevated HBV viremia and who mounted mainly immune responses against the envelope protein. In conclusion, virus-specific CD4 T cell–mediated responses were only detected in subjects with self-limited HBV infection. Thus, the profile of the cellular immunity against HBV was in immune suppressed patients similar to subjects with chronic HBV infection with suppressed HBV-DNA.

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La storia naturale dell’epatopatia HCV-relata passa dall’epatite cronica alla cirrosi ed eventualmente all’epatocarcinoma fino ad arrivare alla possibile necessità del trapianto di fegato. HCV non esercita citolisi diretta, pertanto i fattori immunologici giocano il duplice ruolo di determinare l’evoluzione dell’infezione e il danno epatico. All’interno del sistema immunitario esistono linfociti in grado di inibire l’attivazione delle cellule effettrici modulando la risposta immunitaria; la popolazione regolatoria meglio conosciuta è costituita dai cosiddetti T-reg caratterizzati dal fenotipo CD4+CD35hiFoxp3+. Scopo di questo studio è stato determinare fenotipo e funzione dei T-reg, valutandone le correlazioni con caratteristiche cliniche e parametri biochimici e virologici, nelle diverse fasi della malattia epatica da HCV, a partire dall’epatite cronica, passando per la cirrosi, l’epatocarcinoma e terminando con il follow-up post-trapianto di fegato. Sono stati reclutati 80 pazienti con infezione cronica da HCV non in trattamento antivirale, di cui 52 con epatite cronica, 12 con cirrosi e 16 con epatocarcinoma. Di questi, 11 sono andati incontro a trapianto di fegato e sono stati poi seguiti fino a 36 mesi di follow up. Ventinove soggetti avevano transaminasi persistentemente nella norma e 28 mostravano ALT costantemente oltre 2.5x i valori normali. Quaranta donatori di sangue sono stati utilizzati come controlli sani. Marcatori di superficie (CD4, CD25) ed intracellulari (Foxp3) sono stati valutati in citofluorimetria su sangue intero periferico per tutti i soggetti al basale ed ogni 2-4 settimane dopo trapianto. In una quota di pazienti i T-reg sono stati estratti dai linfociti del sangue periferico con metodi immunomagnetici e la loro funzione valutata come percentuale di inibizione di proliferazione e produzione di IFN-γ da parte delle cellule bersaglio CD4+CD25- in esperimenti di co-coltura effettuati al basale e dopo 24-36 settimane dal trapianto. La percentuale di T-reg e l’espressione del Foxp3 sono risultate aumentate nei soggetti con HCV rispetto ai controlli sani, in particolare in coloro con cirrosi, HCC e nei pazienti con transaminasi normali indipendentemente dallo stadio di malattia, correlando inversamente con i livelli di transaminasi e direttamente con il punteggio MELD. La produzione di IFN-γ è incrementata in tutti i pazienti HCV ma efficacemente controllata solamente dai T-reg dei pazienti con transaminasi normali. Dopo il trapianto di fegato, si verifica una precoce e reversibile riduzione delle T-reg circolanti. Alla 24ma e 36ma settimana dal trapianto la percentuale dei T-reg circolanti è sovrapponibile al basale e i loro effetti, sia in termini di proliferazione che di produzione di IFN-γ, sulle cellule bersaglio, già dotate di una ridotta attività intrinseca, appaiono particolarmente incisivi. In conclusione, l’epatopatia cronica da HCV è caratterizzata da una popolazione di T-reg espansa che però, con l’eccezione dei soggetti con transaminasi normali, non appare in grado di limitare il danno epatico immuno-mediato e potrebbe favorire lo sviluppo e la crescita di lesioni tumorali nei pazienti con malattia avanzata. Il trapianto di fegato, probabilmente a causa della terapia immunosoppressiva, si associa ad un marcato e transitorio declino dei T-reg le cui numerosità e funzione vengono completamente recuperate a sei mesi dall’intervento. La migliore conoscenza dei meccanismi alla base delle cinetica e della funzione delle cellule regolatorie potrà fornire utili strumenti per il loro utilizzo come adiuvanti nella terapia dell’epatopatia cronica HCV relata.

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Lo scopo dello studio è quello di valutare il comportamento all’ecografia B mode e con mezzo di contrasto delle metastasi epatiche da tumore neuroendocrino ed individuare eventuali peculiarità in base alla sede del tumore primitivo, al tipo istologico, al grado di differenziazione, al Ki 67 ed al tipo di marcatore bioumorale.

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