京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18178号 / 医博第3898号 / 新制||医||1004(附属図書館) / 31036 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 宮地 良樹, 教授 羽賀 博典, 教授 山下 潤 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DGAM

Les mélanocytes sont des cellules productrices de mélanines, à l’origine de la teinte de la peau, des yeux et des cheveux. Elles dérivent d'une population multipotente appelée cellules de la crête neurale, qui génère entre autres également tout le système nerveux périphérique. Une prolifération accrue des précurseurs des mélanocytes durant le développement entraine chez l’homme l’apparition d’un nævus mélanocytaire congénital (NMC). Cette prolifération est due à une mutation somatique au sein d'un de ces précurseurs, dans des gènes de la voie de signalisation des MAP-Kinases, NRAS ou BRAF. Les plus grandes formes, couvrant des parties entières du corps, sont syndromiques. Ils peuvent associer des mélanocytoses, des malformations ou tumeurs cérébrales ou méningées, parfois épileptogènes, ainsi qu'un risque autour de 5% de dégénérer en mélanome, dans un des sites atteints. Durant ma thèse j’ai exploré des modèles murins où les protéines NRAS ou BRAF constitutivement actives sont exprimées très tôt au cours de l’embryogenèse, dans les cellules de la crête neurale. Les embryons mutants BrafV600E connaissent une létalité embryonnaire, probablement due à une superposition de défauts vasculaires et cérébraux. En revanche, les souris NrasG12D sont viables,présentent des mélanocytoses extracutanées dans des sites divers, ainsi qu’une hyperpigmentation cutanée, visible en postnatal. Cette hyperpigmentation est associée à une augmentation de la densité folliculaire, ainsi qu’à un dérèglement du cycle du follicule pileux. Des cultures de cellules de crête neurale murines, BrafV600E ou NrasG12D et contrôles, ont permis d’élucider sur le plan moléculaire les effets de telles mutations. / Melanocytes are the vertebrate cells that produce melanin, conferring color on skin, hair and eyes. They arise from a multipotent embryonic cell population called the neural crest, which also gives rise to the peripheral nervous system of the body and many other cell types. Abnormal proliferation of melanocyte precursors before birth can lead to human congenital melanocytic nevus (CMN). CMN are caused by prenatal somatic mutations in the NRAS or BRAF genes of the MAP-Kinase pathway, in one of these precursors. The largest CMN, covering entire segments of the body or head, are syndromic. They are sometimes associated with epileptogenic brain or meningeal malformations, tumors or melanocytosis, and they present a risk of about 5% in all these sites of becoming pediatric malignant melanoma. During my thesis, I explored mouse models expressing constitutively activated NRAS or BRAF proteins in neural crest cell lineages, from very early in embryogenesis. BrafV600E mutant embryos are embryonic lethal at mid-gestation, probably due to coinciding vascular and brain defects. In contrast, NrasG12D mice are viable, present extracutaneous melanocytosis in various sites as well as postnatal hyperpigmentation of the skin. This is associated with increased hair follicle density, and a deregulated hair cycle. Cell culture of mutant or wildtype mouse neural crest cells of both genotypes has permitted the comparison and discovery of molecular differences introduced by these mutations.

BASE TEÓRICA: O Nevo recorrente (NR) é uma lesão melanocítica que surge na cicatriz de tratamentos cirúrgicos de um nevo melanocítico benigno prévio, apresentando uma alta prevalência na prática dermatológica diária. A recorrência ocorre principalmente após exéreses por shaving, método cirúrgico muito usado na prática clínica devido ao seu bom resultado estético e simplicidade técnica. Estas lesões podem ser um desafio para o dermatologista devido ao fato de algumas vezes simularem tanto clínica quanto histologicamente o melanoma. OBJETIVOS: Avaliar as características dermatoscópicas da lesão primária, potencialmente relacionadas com a sua recorrência após exérese por shaving. Avaliar também as características clínicas, histológicas e a dermatoscopia do reverso da peça cirúrgica preditoras de recorrência. MÉTODOS: Foi realizada a avaliação clínica, histológica e dermatoscópica de 224 nevos melanocíticos benignos de 61 pacientes antes da sua remoção por shaving. A remoção foi realizada de maneira padronizada e o reverso da peça cirúrgica avaliado também dermatoscopicamente após o procedimento. Após seis meses, os pacientes foram reavaliados quanto à presença de recorrência local. RESULTADOS: Recorrência de nevo foi observada em 59 (30,3%) lesões. No modelo de regressão univariável a presença de nevo recorrente mostrou associação inversa com a idade, sendo que em cada ano de aumento na mesma, há uma redução de 3% na prevalência das recorrências (p<0,001). Houve também associação com o fototipo, sendo os mais altos mais prevalentes (p=0,043). O tipo histológico da lesão primária mais associado com a recorrência foi o composto (p=0,005). Quanto às características dermatoscópicas, a presença de pigmento dermatoscópico no reverso da lesão (p<0,001), a presença de coloração marrom-escura (p=0,025), presença de pontos (p=0,007), presença de pêlo terminal (p=0,040) e presença de hiperpigmentação anular (p<0,001) se correlacionaram com os nevos recorrentes. A presença de um maior número de cores à dermatoscopia, também aumenta a prevalência da recorrência (p=0,002). Por outro lado, a presença de vasos (p=0,008) e presença de vasos lineares (p=0,014) se correlacionaram com a ausência de recorrência. Na análise multivariável a presença de hiperpigmentação anular [RP=3,659 (IC: 2,544 – 5,264) p<0,001] e a idade [PR=0,971 (CI: 0,958 – 0,984) p<0,001] destacam-se como os preditores mais significativos para recorrência. CONCLUSÃO Em cada ano de aumento da idade, a prevalência dos NRs é reduzida em 3%. Descrevemos um novo padrão de pigmentação, onde o pigmento é visto distribuído de forma anular, muitas vezes circundando as estruturas anexiais, que se relaciona a uma maior prevalência de recorrência. As lesões que apresentam este padrão, têm uma prevalência de recorrência 3,66 vezes maior, corrigida para a idade. / BACKGROUND: Recurrent Nevus (RN) is a melanocytic lesion that arises in a scar after removal of a previous benign melanocytic nevus. Shaving excisions, that are commonly used due to its optimal cosmetic outcomes and technical simplicity, are mostly related with recurrent nevi. Recurrences might be a challenge for the dermatologist due its clinical and histological aspects that might simulate melanomas. OBJECTIVES: This study aimed to evaluate the dermoscopic features observed in primary lesion of recurrent nevi after shaving excision. Additionally, we analyzed clinical and histological features and surgical specimen reverse of these lesions. METHODS: Clinical, histological and dermoscopic evaluation of 224 benign melanocytic nevi from 61 patients, prior to their removal by shaving, was performed. The removal was performed by standard method. Additionally we performed ex-vivo dermoscopy on the reverse of the surgical specimen after the procedure. After six months, patients were reassessed for the presence of local recurrence. RESULTS: Nevus recurrence was observed in 59 (30.3%) lesions. In the univariate regression model the presence of recurrent nevus was inversely associated with age, and in each year of increase in the same, there is a 3% reduction in the prevalence of recurrence (p <0.001). Was also found an association with skin type. Higher skin types are more associated with recurrent nevus (p = 0.043). Regarding histologyc type of the primary lesion, the compound nevus presents de higher prevalence of recurrence (p=0.005). Regarding dermoscopic characteristics, the presence of pigment in the reverse of surgical specimen (p <0.001), the presence of dark brown color (p = 0.025), presence of dots (p = 0.007), the presence of terminal hair (p = 0.040) and the presence of annular hyperpigmentation (p <0.001) correlated with recurrent nevi. The presence of a larger number of colors in dermatoscopy also increases the prevalence of recurrence (p = 0.002). On the other hand, the presence of blood vessels (p = 0.008) and the presence of linear vessels (p = 0.014) correlated with the absence of recurrence. In multivariable analysis, the presence of annular hyperpigmentation [PR=3.659 (CI: 2.544 – 5.264) p<0.001] and age [PR=0.971 (CI: 0.958 – 0.984) p<0.001] remained significant. CONCLUSION: The prevalence of RN is reduced by 3% after each year of increasing age. We describe annular hyperpigmentation, especially around adnexial structures as a novel dermoscopic structure as a predictor of nevi recurrency. The lesions with annular hyperpigmentation have a 3.66 times higher prevalence of RN.

BASE TEÓRICA: O Nevo recorrente (NR) é uma lesão melanocítica que surge na cicatriz de tratamentos cirúrgicos de um nevo melanocítico benigno prévio, apresentando uma alta prevalência na prática dermatológica diária. A recorrência ocorre principalmente após exéreses por shaving, método cirúrgico muito usado na prática clínica devido ao seu bom resultado estético e simplicidade técnica. Estas lesões podem ser um desafio para o dermatologista devido ao fato de algumas vezes simularem tanto clínica quanto histologicamente o melanoma. OBJETIVOS: Avaliar as características dermatoscópicas da lesão primária, potencialmente relacionadas com a sua recorrência após exérese por shaving. Avaliar também as características clínicas, histológicas e a dermatoscopia do reverso da peça cirúrgica preditoras de recorrência. MÉTODOS: Foi realizada a avaliação clínica, histológica e dermatoscópica de 224 nevos melanocíticos benignos de 61 pacientes antes da sua remoção por shaving. A remoção foi realizada de maneira padronizada e o reverso da peça cirúrgica avaliado também dermatoscopicamente após o procedimento. Após seis meses, os pacientes foram reavaliados quanto à presença de recorrência local. RESULTADOS: Recorrência de nevo foi observada em 59 (30,3%) lesões. No modelo de regressão univariável a presença de nevo recorrente mostrou associação inversa com a idade, sendo que em cada ano de aumento na mesma, há uma redução de 3% na prevalência das recorrências (p<0,001). Houve também associação com o fototipo, sendo os mais altos mais prevalentes (p=0,043). O tipo histológico da lesão primária mais associado com a recorrência foi o composto (p=0,005). Quanto às características dermatoscópicas, a presença de pigmento dermatoscópico no reverso da lesão (p<0,001), a presença de coloração marrom-escura (p=0,025), presença de pontos (p=0,007), presença de pêlo terminal (p=0,040) e presença de hiperpigmentação anular (p<0,001) se correlacionaram com os nevos recorrentes. A presença de um maior número de cores à dermatoscopia, também aumenta a prevalência da recorrência (p=0,002). Por outro lado, a presença de vasos (p=0,008) e presença de vasos lineares (p=0,014) se correlacionaram com a ausência de recorrência. Na análise multivariável a presença de hiperpigmentação anular [RP=3,659 (IC: 2,544 – 5,264) p<0,001] e a idade [PR=0,971 (CI: 0,958 – 0,984) p<0,001] destacam-se como os preditores mais significativos para recorrência. CONCLUSÃO Em cada ano de aumento da idade, a prevalência dos NRs é reduzida em 3%. Descrevemos um novo padrão de pigmentação, onde o pigmento é visto distribuído de forma anular, muitas vezes circundando as estruturas anexiais, que se relaciona a uma maior prevalência de recorrência. As lesões que apresentam este padrão, têm uma prevalência de recorrência 3,66 vezes maior, corrigida para a idade. / BACKGROUND: Recurrent Nevus (RN) is a melanocytic lesion that arises in a scar after removal of a previous benign melanocytic nevus. Shaving excisions, that are commonly used due to its optimal cosmetic outcomes and technical simplicity, are mostly related with recurrent nevi. Recurrences might be a challenge for the dermatologist due its clinical and histological aspects that might simulate melanomas. OBJECTIVES: This study aimed to evaluate the dermoscopic features observed in primary lesion of recurrent nevi after shaving excision. Additionally, we analyzed clinical and histological features and surgical specimen reverse of these lesions. METHODS: Clinical, histological and dermoscopic evaluation of 224 benign melanocytic nevi from 61 patients, prior to their removal by shaving, was performed. The removal was performed by standard method. Additionally we performed ex-vivo dermoscopy on the reverse of the surgical specimen after the procedure. After six months, patients were reassessed for the presence of local recurrence. RESULTS: Nevus recurrence was observed in 59 (30.3%) lesions. In the univariate regression model the presence of recurrent nevus was inversely associated with age, and in each year of increase in the same, there is a 3% reduction in the prevalence of recurrence (p <0.001). Was also found an association with skin type. Higher skin types are more associated with recurrent nevus (p = 0.043). Regarding histologyc type of the primary lesion, the compound nevus presents de higher prevalence of recurrence (p=0.005). Regarding dermoscopic characteristics, the presence of pigment in the reverse of surgical specimen (p <0.001), the presence of dark brown color (p = 0.025), presence of dots (p = 0.007), the presence of terminal hair (p = 0.040) and the presence of annular hyperpigmentation (p <0.001) correlated with recurrent nevi. The presence of a larger number of colors in dermatoscopy also increases the prevalence of recurrence (p = 0.002). On the other hand, the presence of blood vessels (p = 0.008) and the presence of linear vessels (p = 0.014) correlated with the absence of recurrence. In multivariable analysis, the presence of annular hyperpigmentation [PR=3.659 (CI: 2.544 – 5.264) p<0.001] and age [PR=0.971 (CI: 0.958 – 0.984) p<0.001] remained significant. CONCLUSION: The prevalence of RN is reduced by 3% after each year of increasing age. We describe annular hyperpigmentation, especially around adnexial structures as a novel dermoscopic structure as a predictor of nevi recurrency. The lesions with annular hyperpigmentation have a 3.66 times higher prevalence of RN.

BASE TEÓRICA: O Nevo recorrente (NR) é uma lesão melanocítica que surge na cicatriz de tratamentos cirúrgicos de um nevo melanocítico benigno prévio, apresentando uma alta prevalência na prática dermatológica diária. A recorrência ocorre principalmente após exéreses por shaving, método cirúrgico muito usado na prática clínica devido ao seu bom resultado estético e simplicidade técnica. Estas lesões podem ser um desafio para o dermatologista devido ao fato de algumas vezes simularem tanto clínica quanto histologicamente o melanoma. OBJETIVOS: Avaliar as características dermatoscópicas da lesão primária, potencialmente relacionadas com a sua recorrência após exérese por shaving. Avaliar também as características clínicas, histológicas e a dermatoscopia do reverso da peça cirúrgica preditoras de recorrência. MÉTODOS: Foi realizada a avaliação clínica, histológica e dermatoscópica de 224 nevos melanocíticos benignos de 61 pacientes antes da sua remoção por shaving. A remoção foi realizada de maneira padronizada e o reverso da peça cirúrgica avaliado também dermatoscopicamente após o procedimento. Após seis meses, os pacientes foram reavaliados quanto à presença de recorrência local. RESULTADOS: Recorrência de nevo foi observada em 59 (30,3%) lesões. No modelo de regressão univariável a presença de nevo recorrente mostrou associação inversa com a idade, sendo que em cada ano de aumento na mesma, há uma redução de 3% na prevalência das recorrências (p<0,001). Houve também associação com o fototipo, sendo os mais altos mais prevalentes (p=0,043). O tipo histológico da lesão primária mais associado com a recorrência foi o composto (p=0,005). Quanto às características dermatoscópicas, a presença de pigmento dermatoscópico no reverso da lesão (p<0,001), a presença de coloração marrom-escura (p=0,025), presença de pontos (p=0,007), presença de pêlo terminal (p=0,040) e presença de hiperpigmentação anular (p<0,001) se correlacionaram com os nevos recorrentes. A presença de um maior número de cores à dermatoscopia, também aumenta a prevalência da recorrência (p=0,002). Por outro lado, a presença de vasos (p=0,008) e presença de vasos lineares (p=0,014) se correlacionaram com a ausência de recorrência. Na análise multivariável a presença de hiperpigmentação anular [RP=3,659 (IC: 2,544 – 5,264) p<0,001] e a idade [PR=0,971 (CI: 0,958 – 0,984) p<0,001] destacam-se como os preditores mais significativos para recorrência. CONCLUSÃO Em cada ano de aumento da idade, a prevalência dos NRs é reduzida em 3%. Descrevemos um novo padrão de pigmentação, onde o pigmento é visto distribuído de forma anular, muitas vezes circundando as estruturas anexiais, que se relaciona a uma maior prevalência de recorrência. As lesões que apresentam este padrão, têm uma prevalência de recorrência 3,66 vezes maior, corrigida para a idade. / BACKGROUND: Recurrent Nevus (RN) is a melanocytic lesion that arises in a scar after removal of a previous benign melanocytic nevus. Shaving excisions, that are commonly used due to its optimal cosmetic outcomes and technical simplicity, are mostly related with recurrent nevi. Recurrences might be a challenge for the dermatologist due its clinical and histological aspects that might simulate melanomas. OBJECTIVES: This study aimed to evaluate the dermoscopic features observed in primary lesion of recurrent nevi after shaving excision. Additionally, we analyzed clinical and histological features and surgical specimen reverse of these lesions. METHODS: Clinical, histological and dermoscopic evaluation of 224 benign melanocytic nevi from 61 patients, prior to their removal by shaving, was performed. The removal was performed by standard method. Additionally we performed ex-vivo dermoscopy on the reverse of the surgical specimen after the procedure. After six months, patients were reassessed for the presence of local recurrence. RESULTS: Nevus recurrence was observed in 59 (30.3%) lesions. In the univariate regression model the presence of recurrent nevus was inversely associated with age, and in each year of increase in the same, there is a 3% reduction in the prevalence of recurrence (p <0.001). Was also found an association with skin type. Higher skin types are more associated with recurrent nevus (p = 0.043). Regarding histologyc type of the primary lesion, the compound nevus presents de higher prevalence of recurrence (p=0.005). Regarding dermoscopic characteristics, the presence of pigment in the reverse of surgical specimen (p <0.001), the presence of dark brown color (p = 0.025), presence of dots (p = 0.007), the presence of terminal hair (p = 0.040) and the presence of annular hyperpigmentation (p <0.001) correlated with recurrent nevi. The presence of a larger number of colors in dermatoscopy also increases the prevalence of recurrence (p = 0.002). On the other hand, the presence of blood vessels (p = 0.008) and the presence of linear vessels (p = 0.014) correlated with the absence of recurrence. In multivariable analysis, the presence of annular hyperpigmentation [PR=3.659 (CI: 2.544 – 5.264) p<0.001] and age [PR=0.971 (CI: 0.958 – 0.984) p<0.001] remained significant. CONCLUSION: The prevalence of RN is reduced by 3% after each year of increasing age. We describe annular hyperpigmentation, especially around adnexial structures as a novel dermoscopic structure as a predictor of nevi recurrency. The lesions with annular hyperpigmentation have a 3.66 times higher prevalence of RN.