It is well established that bone is capable of adapting to changes in its environment; however, little is known regarding how environmental stimuli, specifically loading, are associated with the internal 3D microarchitecture of cortical bone. The aim of this thesis was to develop a small animal model that can be used to experimentally test hypotheses regarding bone adaptation. High resolution micro-CT was validated and employed as a novel method for the visualization and quantification of rat cortical bone microarchitecture in 3D. The use of this imaging method allowed for the measurement of primary vascular canal orientation in 3D, which had never been achieved before. Using this measure along with an immobilization model for unloading allowed me to test how loading is associated with the orientation of these vascular canals. Normally ambulating rat bones (from 10 female rats) had a canal structure that was 9.9° more longitudinal than their immobilized counterparts. This finding that loading has an effect on primary canal orientation brought to light the need to induce remodeling and therefore, secondary vascular canals, in the rat to increase its novelty as a model for looking at bone adaptation. Remodeling was induced by increasing the calcium demands of female rats, either through a calcium restricted diet (n=2) or pregnancy and lactation coupled with a calcium restricted diet (n=2). Mean cortical thickness for the calcium restricted rats and the pregnant and lactating rats that were on a calcium restricted diet were 622 µm and 419 µm, respectively. The mean BMU count for calcium restricted rats seemed to be higher than that of the pregnant and lactating rats; however, the calcium restricted rats seemed to have a lower BMU density. Once this full-scale study is executed the rat will provide a more representative model for studying human bone adaptation.

It is well established that bone is capable of adapting to changes in its environment; however, little is known regarding how environmental stimuli, specifically loading, are associated with the internal 3D microarchitecture of cortical bone. The aim of this thesis was to develop a small animal model that can be used to experimentally test hypotheses regarding bone adaptation. High resolution micro-CT was validated and employed as a novel method for the visualization and quantification of rat cortical bone microarchitecture in 3D. The use of this imaging method allowed for the measurement of primary vascular canal orientation in 3D, which had never been achieved before. Using this measure along with an immobilization model for unloading allowed me to test how loading is associated with the orientation of these vascular canals. Normally ambulating rat bones (from 10 female rats) had a canal structure that was 9.9° more longitudinal than their immobilized counterparts. This finding that loading has an effect on primary canal orientation brought to light the need to induce remodeling and therefore, secondary vascular canals, in the rat to increase its novelty as a model for looking at bone adaptation. Remodeling was induced by increasing the calcium demands of female rats, either through a calcium restricted diet (n=2) or pregnancy and lactation coupled with a calcium restricted diet (n=2). Mean cortical thickness for the calcium restricted rats and the pregnant and lactating rats that were on a calcium restricted diet were 622 µm and 419 µm, respectively. The mean BMU count for calcium restricted rats seemed to be higher than that of the pregnant and lactating rats; however, the calcium restricted rats seemed to have a lower BMU density. Once this full-scale study is executed the rat will provide a more representative model for studying human bone adaptation.

No description available.

Designing a modern processor is a very complex task. Writing the entire design using a hardware description language (like Verilog) is time consuming and difficult to verify. There exists a split architecture/microarchitecture description technique, in which, the description of any hardware can be divided into two orthogonal descriptions: (a) an architectural contract between the user and the implementation, and (b) a microarchitecture which describes the implementation of the architecture. The main aim of this thesis is to build realistic processors using this technique. We have designed an in-order and an out-of-order superscalar processor using the split-description compiler. The backend of this compiler is another contribution of this thesis. / text

Le rôle de la microstructure trabéculaire et corticale dans la résistance osseuse et le risque de fracture est bien documenté mais son déterminisme génétique n’a pas encore été étudié. Pour savoir si la microarchitecture osseuse et le métabolisme osseux ont un déterminisme héréditaire, une étude épidémiologique transversale (étude MODAM) a été menée pour évaluer la ressemblance familiale de la microarchitecture osseuse chez les femmes ménopausées et leurs filles non ménopausées en utilisant la tomodensitométrie quantitative périphérique haute résolution (HR-pQCT). Nous avons constaté que les filles des femmes ayant subi une fracture ont une densité osseuse volumétrique totale (vBMD) plus faible, des corticales amincies, et une altération de la microarchitecture osseuse trabéculaire au niveau du radius distal et du tibia comparativement aux filles dont les mères n’ont pas eu de fracture. Une autre étude épidémiologique transversale (étude MINOS) a été menée pour évaluer la corrélation de la densité minérale osseuse (DMO), de la taille des os, des marqueurs du remodelage osseux (BTM) et des hormones de régulation du remodelage osseux dans des paires de frères et des paires d'hommes non apparentés, appariés pour l'âge, le poids et la taille. Nous avons constaté que la taille des os, la DMO à certains sites du squelette et la plupart des BTM étaient plus fortement corrélés chez les frères comparativement aux hommes non apparentés. Ces données suggèrent un déterminisme héréditaire substantiel des niveaux de BTM chez les hommes. En conclusion, nous développons et confirmons l'importance des facteurs familiaux dans la pathogénie de l'ostéoporose chez les femmes et les hommes / The role of trabecular and cortical microstructure in bone strength and fracture risk is well documented, but its genetic determinism has not yet been studied. To find whether the bone microarchitecture, and bone metabolism have a strong hereditary determinism, a crosssectional epidemiological study (MODAM study) was conducted, investigating the familial resemblance of bone microarchitecture in postmenopausal mothers and their premenopausal daughters using high-resolution peripheral quantitative computed tomography (HR-pQCT). We found that daughters of women with fracture have lower total volumetric bone mineral density (vBMD), thinner cortices, and impaired trabecular microarchitecture at the distal radius and tibia, compared with daughters of women without fracture. Another cross-sectional epidemiological study (MINOS study) was conducted to assess the correlation of bone mineral density (BMD), bone size, bone turnover markers (BTMs) and hormones regulating bone turnover in pairs of brothers and pairs of unrelated men, matched for age, weight and height. We found that bone size, BMD at some skeletal sites and most of the BTM levels correlated more strongly in the brothers than in the unrelated men. These data suggest a substantial hereditary determinism of the BTM levels in men. In conclusion, we expand and confirm the importance of familial factors in the pathogenesis of osteoporosis in both women and men

Le ranelate de strontium (RS) est un traitement anti-ostéoporotique agissant sur la formation osseuse via les ostéoblastes et la résorption osseuse via les ostéoclastes grâce au Calcium Sensing Receptor (CaSR). L’activité physique (EXE) est bien connue pour améliorer les propriétés osseuses. Dans ce travail, nous avons étudié ① l’effet de différentes activités physiques (tapis roulant et impact). Nous avons observé que 10 impacts par jour pendant 8 semaines à 45cm de hauteur ont eu des effets bénéfiques sur l’os (paramètres de microarchitecture et biomécanique, marqueurs du remodelage). ② L’étude du RS et de l’EXE sur l’os de rate ovariectomisée a montré que le RS a des effets comparables à l’EXE et que le RS+EXE ont des effets cumulatifs sur l’os (paramètres de microarchitecture et biomécanique, marqueurs du remodelage). ③ Enfin, une étude in vivo sur des MLO-Y4 a montré la présence des CaSR sur la membrane des ostéocytes et leur nombre est modulé en fonction de la concentration en RS. De plus, le RS a un effet sur la différenciation des CSM lors d’une différenciation ostéogénique en favorisant la différenciation ostéocytaire et elle est modulée par la concentration en RS. En conclusion, ce travail a démontré l’importance d’une pratique d’un exercice physique et du traitement du RS contre l’ostéoporose : maintien de la balance du remodelage osseux du côté de la formation. L’effet cumulatif du RS+EXE s’explique par le fait que le RS agit sur les ostéoblastes, ostéocytes et ostéoclastes via les CaSR et l’EXE sur les mécanorécepteurs des ostéocytes. / Strontium ranelate (SR) is an anti-osteoroporotic treatment acting on bone formation via osteoblasts and bone resorption via osteoclasts thanks to Calcium Sensing Receptor (CaSR). Physical activity is well known to improve bone properties. In this work, we studied ① different physical acticities (treadmill and impact). We observed that 10 impacts per day during 8 weeks from 45cm of height had beneficial effects on bone (microarchitecture and biomechanical parameters, bone remodeling markers). ② The study of SR and EXE effects on bone ovariectomized rats showed that RS had similar effects to EXE and SR+EXE had cumulative effects on bone (microarchitecture and biomechanical parameters, bone remodeling markers). ③ Finally, an in vivo study on MLO-Y4 showed CaSR presence on osteocyte with their number depending on SR concentration. Moreover, RS had positive effects on CSM differentiation in favor of osteocyte differentiation and it is modulated by SR concentration. In conclusion, this work has demonstrated the importance of taking physical exercise as well as SR treatment for osteoporosis: maintaining the bone remodeling in favor of bone formation. The cumulative effect of SR+EXE is explained by the fact the SR acts on osteoblasts, osteocytes and osteoclasts via CaSR and the EXE on osteocyte mechanoreceptors.

L’ostéoporose est une maladie du squelette caractérisée par une dégradation de la qualité osseuse conduisant à une majoration du risque fracturaire. Le seul examen permettant actuellement de prédire ce risque est l’ostéodensitométrie à double rayonnement X (DXA) par la mesure de la densité minérale osseuse (DMO). Cependant, la DMO seule ne rend compte que de 40 à 70% de la variation de la résistance mécanique osseuse. Les 3 buts ce travail étaient : 1/ d’évaluer les rôles respectifs de la microarchitecture corticale et trabéculaire dans le comportement mécanique vertébral, 2/ d’évaluer le rôle propre de l’hétérogénéité de la microarchitecture trabéculaire et 3/ de décrire le comportement mécanique vertébral post-fracturaire et d’en identifier les déterminants. Nous montrons que la mesure de l’épaisseur de la corticale antérieure et de son rayon de courbure ainsi que la détermination de la variation régionale de la microarchitecture trabéculaire améliorent significativement la prédiction du risque fracturaire. Il existe une variation marquée du comportement mécanique vertébral après une fracture de grade 1 de Genant. La microarchitecture osseuse, et non la masse osseuse, explique les propriétés mécaniques vertébrales plastiques et élastiques post-fracturaires. / Osteoporosis is characterized by altered bone quality and compromised bone strength leading to increased fracture risk. Measurement of areal bone mineral density (BMD) using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) is the most widely used index of bone strength. However, BMD alone can only account for 40 to 70% of the variation of bone strength. This study aimed to determine: 1/ the respective role of cortical and trabecular microarchitecture to vertebral mechanical behavior, 2/ the role of trabecular microarchitecture heterogeneity and 3/ the mechanical behavior of a vertebra after simulated mild fracture and its determinants. Our data imply that measurements of cortical thickness and curvature as well as determination of trabecular microarchitecture heterogeneity enhance prediction of vertebral fragility. We found marked variation in the post-fracture load-bearing capacity following simulated mild vertebral fractures. Bone microarchitecture, but not bone mass, was associated with post-fracture mechanical behavior of vertebrae.

Le groupe des KDIGO a défini un nouveau syndrome regroupant les troubles minéraux et osseux et les calcifications vasculaires au cours de la maladie rénale chronique {TMO-MRC). Les TMO-MRC sont associés à une augmentation du risque de fracture, de calcification vasculaire et à une surmortalité. La quête d'un biomarqueur fiable de la maladie osseuse et des calcifications vasculaires reste le défi du néphrologue. Au cours des dernières années, de nombreuses protéines de l'os ont été associées aux calcifications vasculaires chez les patients urémiques, tels que les phosphatases alcalines osseuses et, plus récemment, la sclérostine. Cette petite protéine est secrétée par l'ostéocyte et inhibe l'ostéoformation en bloquant la voie de signalisation Wnt dans l'ostéoblaste. Il a récemment été suggéré que la sclérostine aurait une activité catabolique sur l'os et serait impliquée dans la déminéralisation du squelette. L'objectif de ce travail était d'étudier la sclérostine au cours de la MRC. Nous avons tout d'abord montré que les concentrations sériques de sclérostine augmentaient avec la baisse du débit de filtration glomérulaire mesurée par la clairance de l'inuline et ce dès le stade 3 de la MRC, indépendamment de l'âge. De plus, cette étude nous a permis de montrer pour la première fois que la phosphorémie était indépendamment et positivement associée à la sclérostine sérique. Ensuite, nous avons retrouvé une association positive et forte entre la concentration sérique de sclérostine et les calcifications vasculaires chez des patients en hémodialyse chronique. Enfin, nous avons montré que les calcifications artérielles étaient significativement associées à une qualité osseuse corticale altérée étudiée en scanner quantitatif de haute résolution. Ces résultats suggèrent que la sclérostine pourrait constituer un messager important dans la relation entre l'os et la paroi vasculaire calcifiée des patients atteints d'une insuffisance rénale chronique terminale / The KDlGO group identified a new syndrome involving mineral and bone disorders and vascular calcification in chronic kidney disease (CKD-MBD}. CKD-MBD are associated with an increased risk of fracture, vascular calcification and increased mortality. The search for a reliable biomarker of bone disease and vascular calcification remains the challenge of the nephrologist. ln recent years, many bone proteins have been associated with vascular calcification in uremic patients, such as bone alkaline phosphatase and more recently sclerostin. This small protein is secreted by the osteocyte and is an inhibitor of bone formation by blocking the Wnt signaling in osteoblasts. lt has recently been suggested that sclerostin has a catabolic activity on bone and is involved in the demineralization of the skeleton. The aim of this research was to study the sclerostin during the course of CKD. We first showed that serum levels of sclerostin increased with the decrease of glomerular filtration rate measured by inulin clearance already from stage 3 chronic kidney disease, regardless of age. Furthermore, in this study, we showed for the first time that serum phosphorus was independently and positively associated with serum sclerostin. Subsequently we found a positive and strong association between serum sclerostin and vascular calcification in maintenance hemodialysis patients. Finally, we have shown that arterial calcification were significantly associated with an altered cortical bone quality studied by high resolution peripheral quantitative computed tomography. These results suggest that sclerostin could be an important messenger in the cross-talk between the bone and the calcified vascular wall in end stage renal disease

L’ostéoporose ménopausique est généralement traitée par une stratégie médicamenteuse à visée anti-résorptive, couplée à des exercices de musculation/proprioception relativement efficaces pour maintenir la masse musculaire et prévenir le risque de chute. Ces dernières années, bien que de nombreuses études animales et cliniques aient suggéré un effet ostéogénique des vibrations corps entier (VCE), les résultats pas toujours concluants et les protocoles très hétérogènes rendent l’interprétation difficile. Dans ce travail, nous avons étudié l’importance de la fréquence de la vibration dans les effets osseux induits par les VCE, sur des rats adultes. Nous avons montré que la stimulation osseuse était dose dépendante de la fréquence, avec un effet ostéogénique d’autant plus important que la fréquence est élevée, et un effet délétère des basses fréquences. Le régime à haute fréquence (90Hz) améliore la micro-macroarchitecture de l’os cortical (épaississement cortical, diminution de la porosité) et de l’os trabéculaire (augmentation du volume osseux, nombre de travées), et stimule la formation osseuse (taux de formation osseuse augmenté), alors que le régime basse fréquence (8Hz) découple les activités de formation et minéralisation, responsable d’une diminution des DMO corticales et trabéculaires, caractéristiques d’une ostéomalacie. Dans cette étude, la réponse ostéogénique plus marquée aux vertèbres vs les os longs (Tibia et fémur) suggère un rôle de la moelle grasse dans la réponse osseuse aux VCE. L’étude clinique réalisée par la suite chez des femmes ménopausées, confirme la capacité des VCE à stimuler la formation osseuse corticale et trabéculaire (épaississement cortical, augmentation de l’aire corticale, maintien de la porosité, augmentation du volume osseux trabéculaire) avec un effet systémique des VCE (os porteurs et non porteurs). L’étude de la propagation du signal vibratoire chez l’animal et l’humain montre une amplification du signal dans les basses fréquences, caractéristique d’un effet de résonance, et une transmission plus importante des vibrations au-delà de 40Hz, expliquant en partie les effets des VCE en fonction de la fréquence. Nos résultats suggèrent l’utilisation des VCE comme moyen non pharmacologique de prévention voir traitement de la fragilité osseuse / The postmenopausal osteoporosis is generally handled by a medicinal strategy with anti-résorptive aim, coupled with relatively effective exercises of body-building / proprioception to maintain the muscular mass and prevent the risk of fall. These last years, although numerous animal and clinical studies suggested an osteogenic effect of the whole-body vibrations (WBV), the not always decisive results and the very heterogeneous protocols make difficult the interpretation. In this work, we studied the importance of the frequency of vibration in the bone effects induced by WBV on adult rats. We have shown that bone stimulation was dependent on the dose frequency, with a particularly important that the frequency is high osteogenic effect and a detrimental effect of low frequency. The high frequency system (90Hz) improves the control of the microarchitecture cortical bone (cortical thickening, reduced porosity) and trabecular bone (bone augmentation, number of spans), and stimulate bone formation (bone formation rate increased), while the low frequency regime (8Hz) decouples training and mineralization, causing a decrease in cortical and trabecular BMD, characteristic of osteomalacia. In this study, the more pronounced the vertebrae vs long bones (femur and tibia) osteogenic response suggests a role of the fat in the bone marrow response to WBV. The clinical study later postmenopausal women, confirms the ability of WBV to stimulate cortical and trabecular bone formation (cortical thickening, increased cortical area, maintaining porosity, trabecular bone volume increase) with a systemic effect of WBV (bearing and non-bearing bones). The study of the propagation of the vibration signal in animals and humans shows an amplification of the signal in the low frequency characteristic of a resonance effect, and a greater transmission of vibrations beyond 40Hz, explaining part of the effects according to the WBV frequency. Our results suggest the use of WBV as non-pharmacological means of prevention, or even treatment, of bone fragility

Les maladies osseuses liées au vieillissement, telles l'arthrose ou l'ostéoporose, constituent un problème de santé publique. L'augmentation du renouvellement osseux, et le déséquilibre entre la formation et la résorption osseuse en faveur de la résorption consécutive à la chute d'œstrogènes au moment de la ménopause contribuent à l'apparition de l'ostéoporose. Cette maladie est caractérisée par une perte de densité minérale osseuse (DMO) et une altération de la microarchitecture osseuse qui entraînent une augmentation du risque de fracture. Face à ce phénomène, il est important de mettre en oeuvre des stratégies préventives, notamment en développant de nouveaux produits favorisant la santé osseuse. Le collagène joue un rôle important dans l'organisme, spécialement au niveau de la structure osseuse et du cartilage. Dans ce contexte, se pose la question d'un effet possible du collagène ou des hydrolysats de cette molécule pour limiter les effets de la dégénérescence osseuse. L'objectif ce de travail est de démontrer l'effet bénéfique des peptides issus du collagène hydrolysé sur le métabolisme osseux en faisant l'hypothèse que ces peptides sont capables de mimer l'action de ceux issus de la dégradation du collagène de type I de la matrice cellulaire osseuse. Nous avons réalisé une première approche expérimentale pour vérifier s'il pourrait y avoir un effet du collagène hydrolysé sur la croissance osseuse. Nous avons utilisé pour cela des cultures mixtes ostéoclastes/ostéoblastes et étudié la croissance cellulaire ainsi que la différenciation cellulaire. Suite à ce travail, nous avons choisi un modèle de souris C3H/HeN subissant une ablation des ovaires afin de provoquer une chute hormonale et donc une perte de densité osseuse et nous avons confirmé l'effet obtenu in vitro sur ce modèle. Nous avons suivi plusieurs paramètres osseux : la DMO, les marqueurs de formation/résorption et la microarchitecture osseuse. Nos résultats montrent que les peptides, issus de l'ingestion en prise aiguë ou continue de collagène hydrolysé, modulent l'activité ostéoblastique entraînant un remodelage osseux plus important et favorise la formation osseuse au niveau de la zone corticale fémorale. Il en résulte une augmentation de la résistance osseuse à la cassure des os des souris en croissance ou une meilleure élasticité des os des souris matures. De plus, nos résultats suggèrent un effet préventif de la prise de collagène sur la perte de densité osseuse. Ces résultats mettent en lumière dans les modèles expérimentaux mis en oeuvre l'intérêt de l'ingestion du collagène hydrolysé pour le maintien de la santé osseuse.