Th.--Chir. dent.--Reims, 1979. N°: 43.

Les cellules osseuses évoluent in vivo sur des matrices extracellulaires principalement formées de collagène de type I, dont le degré de minéralisation varie au cours du remodelage osseux. Le minéral de l'os, de structure apatitique, a été montré comme potentialisant les activités et modifiant la forme des cellules ostéoblastiques. Dans le but de comprendre les effets du micro-environnement matriciel sur les évènements précurseurs à la phase de formation, nous avons émis l'hypothèse que ces modifications morphologiques pouvaient expliquer en elles-mêmes l'augmentation de l'activité descellules ostéoblastiques, par augmentation de leur mécano-sensibilité, et que ce changement de préhension environnementale pouvait moduler la réponse aux stimulations mécaniques les plus fréquemment observées in vivo, à savoir les micro-vibrations. Nous avons montré que sur les matériaux de collagène minéralisé ACC (Apatite Collagen Complex), les pré-ostéoblastes de la lignée MC3T3-E1 synthétisaient une matrice riche en ostéopontine, fibronectine et facteurs angiogéniques, de façon concomitante à une augmentation dépendante de la quantité de minéral de leur adhérence et de leur migration. Nous avons de plus observé une augmentation de la mécano-sensibilité (expression et turn-over augmentés des adhésions focales) des pré-ostéoblastes sur ACC. Finalement, nous avons établi que la réponse aux stimuli vibratoires était positive sur des matériaux non minéralisés (information) et négative sur ACC (stress) par rapports aux supports non stimulés, ce que nous avons interprété comme une hypersensibilité mécanique cellulairelors de la culture sur ACC. L'ensemble de ces données nous a montré que les modifications de mécanique cellulaire de préostéoblastes cultivés sur ACC engendraient une fonctionalisation spécifique ressemblant à celle observée in vivo dans la ligne cémentante, indispensable à la formation osseuse. D'autre part, les modifications de mécano-sensibilité observées sur ACC, en faisant un support mécano-mimétique et nous amenant à la comparaison du comportement cellulaire observé avec les ostéocytes, pourraient en elles-mêmes expliquer le dépôt matriciel spécifique et la réception modifiée aux signaux vibratoires. Dans notre but ultime de création d'un modèle de remodelage osseux in vitro, les paramètres physicochimiques matriciels osseux et l'établissement de cocultures seront à prendre en compte / Bone cells interact in vivo with extracellular matrices mainly formed of type-I collagen, for which the mineral content changes during the bone remodeling cycle. Bone mineral, which is apatitic in nature, was shown to respectively increase and alter the activity and form of osteoblasts. In order to study the micro-environmental effects of the matrix on the preliminary steps of bone formation, it was hypothesized that these morphological alterations could explain the increased activity of the osteoblastic cells by enhancing their mecano-sensibility. This altered mechano-sensibility could in turn modify the osteoblastic cells’ response to the widely perceived micro-vibrations in vivo. It was demonstrated that, on the collagen-mineralized materials ACC (Apatite Collagen Complex), MC3T3-E1 pre-osteoblastic cells formed a matrix rich in osteopontin, fibronectin and angiogenic factors. At the same time, an increase in cell adhesion and migration dependent on the mineral content was seen. We also observed an enhanced mechano-sensibility (increased focal adhesion gene expression and turn-over) when cells were cultured on ACC. Furthermore, it was found that the vibratory stimuli response was up-regulated on non-mineralized materials (information) and downregulated on ACC (stress) vs. non-stimulated substrates. This observation was interpreted as a hypersensitization to environmental cues on ACC. Taken together, these data have demonstrated that pre-osteoblastic cell mechanic alterations on ACC give rise to a specific functionalization mimicking what is observed in vivo in the cement line required for bone-formation. ACC-related mechano-sensibility changes, which render ACC a mechanomimetic substrate and lead us to compare the observed cell behavior with osteocytes, could explain the specific matrix deposition and altered response to vibrations. The final goal of establishing a model for in vitro bone remodeling can only be fulfill by considering physico-chemical parameters of the bonematrix and cocultures

Dans le cadre de la prédiction du risque fracturaire associée à diverses pathologies, comme l'ostéoporose, cette étude vise à une meilleure compréhension du comportement mécanique de l'os cortical humain, notamment à l'échelle de la microstructure, et, en particulier, du processus biologique de remodelage osseux. Ce phénomène permet, en effet, le renouvellement continuel de la microstructure au cours du temps et contribue ainsi à une diminution de l'endommagement de l'os et, par conséquent, des risques de fracture. Les facteurs déterminants et les conséquences sur les champs mécaniques locaux au sein de la microstructure sont ici recherchés. Une approche couplée, expérimentale et numérique, est proposée. Huit spécimens de fémurs humains, de sexes féminins, âgés de 74 à 101 ans sont analysés. L'analyse expérimentale est réalisée à différentes échelles. A l'échelle macroscopique, le module de Young et les paramètres à la rupture sont déterminés via des essais de compression et les relations potentielles avec les caractéristiques morphométriques, que sont l'âge, la porosité et la densité minérale, sont évaluées. L'analyse de l'évolution des champs de déformations locaux au cours de ces essais de compression et des essais de nanoindentation permet d'accéder à des échelles plus fines (micro- et nanoscopique) afin d'apprécier l'hétérogénéité de la microstructure. On s'intéresse plus particulièrement à l'endommagement de l'os et à l'étape d'initiation de microfissures ainsi qu'à l'hétérogénéité du module de Young. Macroscopiquement, le paramètre le plus influent semble être la porosité. Microscopiquement, les paramètres mécaniques recueillis, notamment les valeurs de déformations pour lesquelles l'os commence à se fissurer, sont intégrés dans les simulations numériques. Un scénario simplifié du remodelage osseux est alors mis en place au sein des microstructures étudiées expérimentalement et, par ailleurs, supposées endommageables. Une loi d'évolution de l'endommagement est introduite et fait l'objet d'un travail d'homogénéisation temporelle afin de considérer l'endommagement par fatigue. Les facteurs d'activation du remodelage et l'évolution des champs mécaniques au cours du processus sont, en particulier, étudiés. L'interaction du phénomène biologique et du comportement mécanique, à l'échelle de l'ostéon, est ainsi mise en évidence.

L’os subit perpétuellement des contraintes mécaniques et physiologiques, ainsi sa qualité et sa résistance à lafracture évoluent constamment au cours du temps à travers le processus de remodelage osseux. Cependant,certaines pathologies osseuses comme l’ostéoporose ou la maladie de Paget altèrent cette dernière et conduisent àune augmentation du risque de fracture osseuse. La qualité osseuse est non seulement définie par la densitéminérale osseuse (DMO) mais également par les propriétés mécaniques ainsi que la microarchitecture. Au total, onévalue en France à environ 3 millions le nombre de femmes et 1 million le nombre d’hommes souffrantd’ostéoporose, pour un coût estimé à 1 milliard d’euros. La prévention par le développement d’outils de diagnosticest nécessaire. Le diagnostic doit permettre d’estimer la qualité osseuse (propriétés mécaniques, activitéscellulaires, architecture). Ces travaux de thèse proposent un modèle innovant permettant de combiner lesdifférents facteurs agissant sur le remodelage osseux, à savoir : (i) le comportement mécanique, (ii) l’activitécellulaire, (iii) le processus de transduction ; visant à traiter les différentes informations d’origines mécanique etbiochimique. Les lois de comportement mécaniques et cellulaires sont issues de modèles validés dans la littératureet la stratégie d’unification voit sa justification à travers différents travaux sur les mécanismes de transduction.Ainsi, l’implémentation de ces trois acteurs du remodelage dans une analyse par éléments finis permet d’obtenirun modèle mécano-biologique du remodelage de l’os trabéculaire. Le modèle est applicable à différentes échelles etpermet d’étudier le niveau de remodelage local modulé par l’activité physique et la concentration de certains agentsbiochimiques. L’application du modèle sur un volume virtuel de fémur selon différents scénarios cliniques donnedes résultats conformes aux observations faites en imagerie médicale. / By continuously undergoing mechanical and physiological stresses, bone quality and bone strength evolve throughremodeling process. However, osteoporosis and Paget’s disease for instance alter bone quality and increase the risk of bone fracture. Bone quality is mainly defined by its Bone Mineral Density (BMD) but mechanical properties and microarchitecture have also to be taken into account for a proper definition. About 3 million of women and 1 million of men suffer from osteoporosis which costs approximately 1 billion Euros per year in France. This highlights the necessity to develop diagnostic tools in order to enable proper bone quality characterization (mechanical properties, cellular activity and architecture).This thesis proposes an original model combining the main bone remodeling constituents which are : (i) the mechanical behavior, (ii) the cellular activity, (iii) the transduction phase ; enabling mechanical and biochemical information processing. Mechanical and cellular behavior models are taken from already published work and the transduction phase model unifying mechanical and biological information is inspired from the literature. Consequently, the implementation of these three main bone remodeling constituents into a finite element analysis gives a plausible mechano-biological model of trabecular bone remodeling. The developed model can be used at different scales in order to study the local amount of bone remodeled, magnified by physical activity and the concentration of some biochemical agents. Its application on virtual volume of femora under different clinical scenarios gives good results in respect to medical images observations.

Les cellules osseuses évoluent in vivo sur des matrices extracellulaires principalement formées de collagène de type I, dont le degré de minéralisation varie au cours du remodelage osseux. Le minéral de l'os, de structure apatitique, a été montré comme potentialisant les activités et modifiant la forme des cellules ostéoblastiques. Dans le but de comprendre les effets du micro-environnement matriciel sur les évènements précurseurs à la phase de formation, nous avons émis l'hypothèse que ces modifications morphologiques pouvaient expliquer en elles-mêmes l'augmentation de l'activité descellules ostéoblastiques, par augmentation de leur mécano-sensibilité, et que ce changement de préhension environnementale pouvait moduler la réponse aux stimulations mécaniques les plus fréquemment observées in vivo, à savoir les micro-vibrations. Nous avons montré que sur les matériaux de collagène minéralisé ACC (Apatite Collagen Complex), les pré-ostéoblastes de la lignée MC3T3-E1 synthétisaient une matrice riche en ostéopontine, fibronectine et facteurs angiogéniques, de façon concomitante à une augmentation dépendante de la quantité de minéral de leur adhérence et de leur migration. Nous avons de plus observé une augmentation de la mécano-sensibilité (expression et turn-over augmentés des adhésions focales) des pré-ostéoblastes sur ACC. Finalement, nous avons établi que la réponse aux stimuli vibratoires était positive sur des matériaux non minéralisés (information) et négative sur ACC (stress) par rapports aux supports non stimulés, ce que nous avons interprété comme une hypersensibilité mécanique cellulairelors de la culture sur ACC. L'ensemble de ces données nous a montré que les modifications de mécanique cellulaire de préostéoblastes cultivés sur ACC engendraient une fonctionalisation spécifique ressemblant à celle observée in vivo dans la ligne cémentante, indispensable à la formation osseuse. D'autre part, les modifications de mécano-sensibilité observées sur ACC, en faisant un support mécano-mimétique et nous amenant à la comparaison du comportement cellulaire observé avec les ostéocytes, pourraient en elles-mêmes expliquer le dépôt matriciel spécifique et la réception modifiée aux signaux vibratoires. Dans notre but ultime de création d'un modèle de remodelage osseux in vitro, les paramètres physicochimiques matriciels osseux et l'établissement de cocultures seront à prendre en compte

Le tissu osseux est en perpétuel renouvellement (processus désigné remodelage osseux) qui se caractérise par la dégradation (résorption) du tissu osseux par les ostéoclastes et la formation d'un nouveau tissu osseux par les ostéoblastes. L'équilibre entre ces deux processus permet le maintien et le renouvellement permanent de la matrice osseuse. Dans bien des cas où l'équilibre est perdu, il y a apparition d'ostéoporose (littéralement: la maladie des os poreux) qui est caractérisée par une masse osseuse réduite due à une dégradation osseuse supérieure à la fonnation osseuse, une fragilité osseuse et une susceptibilité accrue aux fractures. L'ostéoporose affecte plus de 1,4 million de Canadiens; ainsi 25% des femmes et 13% des hommes de plus de 50 ans souffrent de cette maladie. La réduction de la qualité de vie (diminution de l'estime de soi, réduction ou perte de mobilité et d'autonomie) pour les personnes atteintes d'ostéoporose est énorme. Les coûts pour traiter l'ostéoporose et les fractures qui en résultent sont supérieurs à 1,9 milliard chaque année au Canada. Ces impacts socioéconomiques militent en faveur d'une meilleure compréhension du remodelage osseux. Parmi les facteurs de risque, une diète déficiente en magnésium (Mg2+) a été identifiée comme une condition prédisposant à une réduction graduelle de la masse osseuse et au développement de l'ostéoporose. Des études indiquent qu'une diète réduite en Mg2+ entraîne une augmentation du nombre d'ostéoclastes, une diminution du nombre d'ostéoblastes et une perte de la masse osseuse. Les mécanismes assurant l'homéostasie du Mg2+ intracellulaire ne sont pas encore parfaitement élucidés. La présente étude vise à détenniner l'importance du Mg2+ et l'implication des canaux «melastatin related transient receptor potentiel 7» (TRPM7) au niveau de la prolifération, de la migration et de la différenciation des ostéoblastes ainsi que leur capacité à synthétiser et minéraliser la matrice osseuse. Nos travaux indiquent pour la première fois que les cellules ostéoblastiques expriment les canaux TRPM7 et qu'une réduction du Mg2+ extracellulaire est associée à une diminution de l'activité des ostéoblastes (prolifération, migration, différenciation, minéralisation). De plus, nos résultats indiquent que le canal TRPM7 assure l'homéostasie du Mg2 + intracellulaire, et que son expression est augmentée dans des conditions de prolifération cellulaire induite par le "platelet-derived growth factor" (PDGF), de différenciation et en présence d'un milieu de culture réduit en Mg2+, suggérant son implication dans les fonctions des ostéoblastes. Par ailleurs, une stratégie d'interférence à l'ARN ciblant le TRPM7 des ostéoblastes diminue la prolifération ainsi que la migration basale et induite par le PDGF, en plus de réduire la capacité des ostéoblastes à se différencier et par la suite à minéraliser la matrice osseuse. En conclusion, nos résultats indiquent que les fonctions des ostéoblastes sont favorisées par la présence de concentrations adéquates de Mg2+ extracellulaire et des canaux TRPM7. Cette étude souligne l'importance du Mg2+ au niveau des fonctions des cellules ostéoblastiques et nos résultats se veulent en accord avec la diminution de la formation osseuse et le développement de l'ostéoporose associés à une diète déficiente en Mg2+. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : TRPM7, ostéoblastes, prolifération, migration, différenciation, PDGF, ostéoporose

Le remodelage osseux est un processus étroitement régulé. Il implique la résorption de l'os par les ostéoclastes et la formation d'un nouvel os minéralisé par les ostéoblastes. En plus de contribuer à la synthèse de la matrice organique, les ostéoblastes régulent la différenciation des ostéoclastes et le processus de résorption. Ainsi, ces deux processus doivent être en équilibre afin de maintenir la masse osseuse. Un déséquilibre des processus de formation et de résorption osseuse peut mener au développement de l'ostéoporose associée à une réduction de la masse osseuse, une fragilité du tissu osseux, ce qui se traduit par des risques élevés de fractures. Le calcium est un second messager intracellulaire impliqué dans plusieurs réactions métaboliques. Afin de lui permettre d'agir comme second messager, plusieurs types de canaux calciques promouvaient l'entrée du calcium dans les cellules. Entre autres, les canaux « transient receptor potential vanilloid » (TRP) de type 4 (TRPV4) sont de canaux ioniques de la famille des canaux TRP exprimés dans plusieurs types cellulaires différents. Toutefois, leur caractérisation dans les ostéoblastes n'a toujours pas été effectuée. Le but de cette étude était de caractériser le rôle des canaux TRPV4 dans la régulation des fonctions ostéoblastiques en utilisant les lignées cellulaires humaines (MG-63) et murines (MC3T3). L'expression génique des canaux TRPV4 a été confirmée par une transcription inverse suivie d'une amplification par polymérisation en chaîne (RT-PCR). Des mesures de calcium intracellulaire à l'aide de la sonde fluorescente Fluo-3 ont indiqué que le GSK1016790A (GSK, 1 et 10 nM), un activateur des canaux TRPV4, induit un influx de calcium. Cet influx a été bloqué par l'inhibiteurs sélectif des TRPV, le rouge de ruthénium (RRed), et par le RN 1734, un bloqueur sélectif des canaux TRPV4. L'étude des rôles des canaux TRPV4 sur les fonctions ostéoblastiques a révélé que l'activation de ces canaux par le GSK inhibe la migration des cellules MG-63. Cette inhibition de la migration a été renversée par le RRed et le RN 1734. De plus, l'activation des canaux TRPV4 par le GSK stimule la sécrétion d'interleukine 6 (IL-6) de manière dose-dépendante. Toutefois, le traitement avec le GSK n'a pas eu d'effet sur la différenciation des cellules MC3T3 évaluée par une coloration au rouge Alizarine de la minéralisation de la matrice et par un dosage de l'activité de la phosphatase alcaline. Ces résultats permettent de conclure que des canaux TRPV4 fonctionnels sont exprimés dans les lignées ostéoblastiques humaine MG-63 et murine MC3T3-E1. Lorsqu'activés, les canaux TRPV4 stimulent la sécrétion d'IL-6 et inhibent la migration des ostéoblastes. Les études portant sur l'implication des canaux TRPV4 dans la régulation des fonctions ostéoblastiques permettra de mieux cerner le rôle du calcium comme second messager au niveau cellulaire dans les ostéoblastes et fournira une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de la formation osseuse et du remodelage. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : formation, os, maturation, ostéoporose, transport, ion

L'os subit perpétuellement des contraintes mécaniques et physiologiques, ainsi sa qualité et sa résistance à lafracture évoluent constamment au cours du temps à travers le processus de remodelage osseux. Cependant,certaines pathologies osseuses comme l'ostéoporose ou la maladie de Paget altèrent cette dernière et conduisent àune augmentation du risque de fracture osseuse. La qualité osseuse est non seulement définie par la densitéminérale osseuse (DMO) mais également par les propriétés mécaniques ainsi que la microarchitecture. Au total, onévalue en France à environ 3 millions le nombre de femmes et 1 million le nombre d'hommes souffrantd'ostéoporose, pour un coût estimé à 1 milliard d'euros. La prévention par le développement d'outils de diagnosticest nécessaire. Le diagnostic doit permettre d'estimer la qualité osseuse (propriétés mécaniques, activitéscellulaires, architecture). Ces travaux de thèse proposent un modèle innovant permettant de combiner lesdifférents facteurs agissant sur le remodelage osseux, à savoir : (i) le comportement mécanique, (ii) l'activitécellulaire, (iii) le processus de transduction ; visant à traiter les différentes informations d'origines mécanique etbiochimique. Les lois de comportement mécaniques et cellulaires sont issues de modèles validés dans la littératureet la stratégie d'unification voit sa justification à travers différents travaux sur les mécanismes de transduction.Ainsi, l'implémentation de ces trois acteurs du remodelage dans une analyse par éléments finis permet d'obtenirun modèle mécano-biologique du remodelage de l'os trabéculaire. Le modèle est applicable à différentes échelles etpermet d'étudier le niveau de remodelage local modulé par l'activité physique et la concentration de certains agentsbiochimiques. L'application du modèle sur un volume virtuel de fémur selon différents scénarios cliniques donnedes résultats conformes aux observations faites en imagerie médicale.

Cette thèse, née d’une collaboration entre le laboratoire LEMTA et l’entreprise Novastep, a pour but de concevoir une prothèse de resurfaçage des têtes métatarsiennes des rayons latéraux (2ème, 3ème et 4ème orteils). Ces rayons sont touchés par de nombreuses pathologies (arthrose, maladie de Freiberg, …) pouvant engendrer des douleurs et être handicapantes au quotidien. Bien que de nombreuses solutions prothétiques pour le resurfaçage des têtes métatarsiennes soient disponibles sur le marché, elles sont en majorité conçues pour le resurfaçage du 1ier rayon. La prothèse de Novastep est donc prévue pour offrir une solution viable pour le traitement de ces pathologies. Le développement de la prothèse passe par plusieurs étapes qui sont : • La recherche des exigences médicales et mécaniques à respecter ; • La conception de la prothèse ; • La mise au point de la technique opératoire (instrument pour la pose) ; • La réalisation des essais (vérification des performances de la prothèse). Ce cycle de conception permet de justifier les performances de la prothèse dans l’optique d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché. En parallèle de la conception de la prothèse de resurfaçage, une étude de remodelage des métatarsiens après implantation a été effectuée. Cette étude a pour but, dans un premier temps, de présenter et valider un protocole pour la préparation des modèles EF de remodelage osseux à partir de données tomodensitométriques spécifiques au patient. Dans un deuxième temps, cette étude a permis d’analyser l’impact de la prothèse de Novastep sur l’os et de comparer ces résultats avec ceux obtenus pour une prothèse concurrente (LMHI de Wright Medical). Dans un dernier temps, l’influence de différents paramètres de la loi de remodelage et du modèle a été étudiée. A notre connaissance, ce travail est le premier portant sur le remodelage osseux d’un métatarsien prothésé. A terme, ce travail pourra aboutir à la création d’un outil d’aide à la décision destiné aux concepteurs pour les choix technologiques de design des prothèses et aux chirurgiens pour sélectionner la technique chirurgicale la plus adaptée à chaque patient. Pour ce faire, il sera nécessaire de valider les résultats issus des prévisions numériques de remodelage avec des résultats cliniques post-opératoires / This doctoral thesis, the result of a collaboration between LEMTA laboratory and Novastep company, explains the design of a metatarsal head resurfacing prosthesis of the lateral toes (2nd, 3rd and 4th toes). These toes can be affected by several pathologies, including arthritis and Freiberg’s disease, which are painful and can bec ripping in everyday life. Although many prosthetic solutions for the resurfacing of the metatarsal heads are available on the market, they are often developed for the first toe only. Novastep’s prosthesis was developed to afford a viable solution for the treatment of those pathologies in other toes as well. The development of this prosthesis requires several steps which are: • The definition of medical and mechanical requirements which must been taken into account ; • The design of the prosthesis ; • The development of the surgical technique, that is, the instrumentation for setting up the prosthesis ; • Mechanical and clinical testing to verify the performance of the prosthesis. This design cycle permits justification of the device’s performance necessary to obtain the market approval. In parallel with the resurfacing prosthesis, a study of metatarsal bone remodeling after implantation was realized. This study aimed to present and validate a protocol for the preparation of finite element models of bone remodeling from patient specific computed-tomography data. It also permitted analysis of the impact of the Novastep’s prosthesis on the metatarsal and comparison of those resuts with results obtained with a competitor’s equivalent prosthesis (LMHI of Wright Medical). To our knowledge, this study was the first on the bone remodeling of a prosthetic metatarsal. In the long term, this work could lead to the creation of a decision-making tool for designers for the technological choices of prosthesis design

Dans le cadre de la prédiction du risque fracturaire associée à diverses pathologies, comme l'ostéoporose, cette étude vise à une meilleure compréhension du comportement mécanique de l'os cortical humain, notamment à l'échelle de la microstructure, et, en particulier, du processus biologique de remodelage osseux. Ce phénomène permet, en effet, le renouvellement continuel de la microstructure au cours du temps et contribue ainsi à une diminution de l'endommagement de l'os et, par conséquent, des risques de fracture. Les facteurs déterminants et les conséquences sur les champs mécaniques locaux au sein de la microstructure sont ici recherchés. Une approche couplée, expérimentale et numérique, est proposée. Huit spécimens de fémurs humains, de sexes féminins, âgés de 74 à 101 ans sont analysés. L'analyse expérimentale est réalisée à différentes échelles. A l'échelle macroscopique, le module de Young et les paramètres à la rupture sont déterminés via des essais de compression et les relations potentielles avec les caractéristiques morphométriques, que sont l'âge, la porosité et la densité minérale, sont évaluées. L'analyse de l'évolution des champs de déformations locaux au cours de ces essais de compression et des essais de nanoindentation permet d'accéder à des échelles plus fines (micro- et nanoscopique) afin d'apprécier l'hétérogénéité de la microstructure. On s'intéresse plus particulièrement à l'endommagement de l'os et à l'étape d'initiation de microfissures ainsi qu'à l'hétérogénéité du module de Young. Macroscopiquement, le paramètre le plus influent semble être la porosité. Microscopiquement, les paramètres mécaniques recueillis, notamment les valeurs de déformations pour lesquelles l'os commence à se fissurer, sont intégrés dans les simulations numériques. Un scénario simplifié du remodelage osseux est alors mis en place au sein des microstructures étudiées expérimentalement et, par ailleurs, supposées endommageables. Une loi d'évolution de l'endommagement est introduite et fait l'objet d'un travail d'homogénéisation temporelle afin de considérer l'endommagement par fatigue. Les facteurs d'activation du remodelage et l'évolution des champs mécaniques au cours du processus sont, en particulier, étudiés. L'interaction du phénomène biologique et du comportement mécanique, à l'échelle de l'ostéon, est ainsi mise en évidence. / The understanding of the cortical bone remodelling process at the microscopic scale is essential in the prediction of the risk of fracture. Indeed, bone remodelling allows the perpetual regeneration of damage or old bone. The determining factors as well as the consequences of the phenomenon on the mechanical parameters of the microstructure are assessed. An experimental and numerical approach is proposed. Eight femurs from old women are analysed. Experiments are achieved at different scales. At the macroscopical scale, the Young modulus and the fracture parameters are estimated through compression testing and their eventual relations with the morphometrical characteristics (age, porosity and mineral density) are checked. Analyses of the local deformation evolution and of nanoindentation tests give access to the micro- and nanoscales and reveal the bone heterogeneity. Bone damage, especially the stage of microcracks initiation and the heterogeneity of the Young modulus as well as the mineral density are assessed. Macroscopically, porosity is determining. Microscopically, the mechanical values ob- tained, particularly the deformation value at the stage of microcracks initiation, are implemented in the numerical simulation. A bone remodelling scenario is carried out in the former experimental microstructures, supposed damageable. A damage evolution law is set and is improved by taking into account the fatigue damage through a time homogenization method. The factors of remodelling activation and the mechanical parameters evolution during the remodelling process are investigated. Eventually, the interaction between the biological phenomenon and the mechanical behaviour, at the osteon scale, is revealed.