Le remodelage osseux est un processus qui permet le renouvellement du tissu osseux tout au long de la vie des individus (Toppets et al. 2004). Il est bien connu que le remodelage est influencé à la fois par l’environnement mécanique (charges, activités) et par les besoins métaboliques (Pearson et Lieberman 2004; Rosas et Martinez-Maza 2010). Cependant, les effets des charges mécaniques sur le remodelage osseux restent encore peu compris (Lad and al. 2016; Pfeiffer and al 2006). Cette étude a pour but d’évaluer les réponses microscopiques des os aux charges mécaniques. L’échantillon étudié correspond à des paires de seconds métacarpes, issues de deux populations d’origine géographique distinctes (n=103, 55 Euro-Canadiens et 48 Inuits). À partir de section en coupe provenant de la mi-diaphyse, les lames minces ont été analysées selon quatre quadrants anatomiques : antérieur, médial, postérieur et latéral. Afin de contrôler les facteurs non mécaniques qui influencent le remodelage (tels l’âge) l’asymétrie entre les paires des métacarpes est calculée pour toutes les variables étudiées. Les charges sont estimées par les valeurs d’asymétrie de trois variables biomécaniques macroscopiques : Imax, Imin et J. Les asymétries de la densité de population des ostéons (OPD), de l’aire moyenne des ostéons et des canaux de Havers furent calculées pour estimer la réponse osseuse microscopique. De plus, il fut testé l’effet de la densité de population des ostéons sur leur aire moyenne. Les résultats démontrent que la densité d’ostéons diminue pour certains groupes (chez les hommes de St Thomas, r = - 0,412 et les femmes Inuits r = -0,547), et que les aires moyennes des ostéons et des canaux de Havers augmentent dans le quadrant antérieur du métacarpe le plus chargé (chez St-Thomas r = 0,297). De plus, il existe une relation négative entre l’augmentation de la densité d’ostéons et leur aire moyenne, dans le quadrant postérieur des femmes de St Thomas (r = -0,496). En conclusion, les charges mécaniques ont un impact sur la microstructure de l’os, rendant possible l’étude des charges à travers l’analyse histomorphologique du tissu osseux. / Bone remodeling is the process by which the skeleton can be renewed throughout the life of individuals (Toppets and al. 2004). It is well known that bone remodeling is a function of both mechanical (loads, activities) and non-mechanical factors such as metabolic needs of the bone (Pierson and Lieberman 2004; Rosas and Martinez-Maza 2010). However, the effects of mechanical environment on bone remodeling still remain poorly understood (Lad and al. 2016; Pfeiffer and al. 2006). This study aims to evaluate the microscopic bone responses to mechanical loading. The sample analyzed represents pairs of second metacarpal from two genetically separated populations (n=103, 55 Euro-Canadiens and 48 Inuits). From mid-shaft sections, thin sections were analyzed using four anatomical quadrants: anterior, medial, posterior and lateral. In order to control the influence of non-mechanical factors on bone remodeling, the asymmetry between pairs of metacarpals is calculated for each variable studied. Mechanical loading is estimated from the asymmetry values of three macroscopic biomechanical variables: Imax, Imin and J. Besides, asymmetries of osteon population density (OPD), mean areas of osteons and Havers canals were measured to estimate the microscopic bone response. Furthermore, it was tested the effect of osteon population density on osteon area. Results show that osteon population density decreases in some groups (in St-Thomas men r = - 0,412 and Inuit women r = -0,547), and the mean area of osteon and Havers canals increase in the more loaded side (in St-Thomas r = 0,297). In addition, there is a negative relationship between increased density of osteons and their mean areas in the posterior quadrant in St-Thomas women (r = -0,496). In conclusion, mechanical loading seems to have an impact on bone microstructure, making possible the inference of mechanical loadings through the study of bone histomorphology.

Cette étude teste l’hypothèse que le remodelage osseux dans le deuxième métacarpe peut être utilisé pour estimer l’âge à la mort. Les métacarpes utilisés dans cette analyse proviennent d’un cimetière d’Ontario, incluant des individus d’origine européenne (n=63; 34 hommes; 29 femmes). Leur âge varie de 19 à 61 ans (moyenne: 41,1±11,6). L’âge était connu ou a été estimé indépendamment à partir de la morphologie générale du squelette. À partir de lames minces coupées à la mi-diaphyse, la densité de population des ostéons (OPD; ostéons/mm2 intacts et fragmentaires) a été calculée pour huit colonnes du périoste à l’endoste, deux par quadrant anatomique. Les régressions par calibration classique ont produit une série d’équation pour les estimations de l’âge pour chaque sexe, sexes combinés, et en fonction de la latéralité. La méthode utilisée diminue l’efficacité des estimations mais elle a l’avantage de réduire les biais. Quand les sexes sont combinés, l’OPD est corrélé modérément mais significativement avec l’âge (droit r2= 0,35; gauche r2=0,28). Cependant, quand les hommes et les femmes sont analysés séparément, la corrélation entre l’OPD et l’âge dans l’échantillon féminin est meilleure (droit r2=0,48; gauche r2=0,39) alors que celle des hommes est réduite (droit r2=0,29; gauche r2=0,22). Ce résultat a déjà été observé dans d’autres études, mais n’est pas expliqué. Les résultats démontrent aussi une meilleure corrélation entre l’OPD et l’âge du côté droit que du côté gauche. Tous les résultats présentés ici supportent l’hypothèse que l’OPD du métacarpe est corrélé avec l’âge effectif (c’est-à-dire connu ou estimé), les régressions de l’OPD sur l’âge (droit-gauche combinés ou séparés, sexes combinés ou séparés) étant toutes significatives. / This preliminary study tests the hypothesis that evidence of bone remodeling in the second metacarpal can be used to estimate age at death. The metacarpals used in this analysis originated from an historic European sample from Ontario, Canada (n=63, 34 males and 29 females). They range in age from 19 to 61 years (mean=41.1±11.6). Age was known or independently estimated from gross morphology. For each right and left second metacarpal, Osteon Population Density (OPD; intact and fragmentary osteons/mm2) was recorded on four quadrants (anterior, posterior, medial, lateral), sampling two periosteal to endosteal columns separated by one column width. Classical calibration analysis produced a series of equations for estimates of age for each sex, sexes combined, and according to laterality. The method reduces the efficiency of estimates but has the advantage of reducing bias. When the sexes were combined, OPD correlated moderately but significantly with age (right r2=0.35, left r2= 0.28). However, when males and females were analyzed separately, the correlation between OPD and age in the female sample was improved (right r2=0.48, left r2=0.39) while the correlation in males was reduced (right r2=0.29, left r2=0.22). It remains unclear why the correlation is better in females than males, but similar results have been obtained in other studies. These results also indicate that there is a better correlation between OPD and age in the right second metacarpal than in the left. The results presented here support the hypothesis that the OPD of the metacarpal is correlated with chronological age (known or estimated) as all regressions of the OPD on age (right-left combined and separate, sexes combined and separated) are significant.

Cette étude teste l’hypothèse que le remodelage osseux dans le deuxième métacarpe peut être utilisé pour estimer l’âge à la mort. Les métacarpes utilisés dans cette analyse proviennent d’un cimetière d’Ontario, incluant des individus d’origine européenne (n=63; 34 hommes; 29 femmes). Leur âge varie de 19 à 61 ans (moyenne: 41,1±11,6). L’âge était connu ou a été estimé indépendamment à partir de la morphologie générale du squelette. À partir de lames minces coupées à la mi-diaphyse, la densité de population des ostéons (OPD; ostéons/mm2 intacts et fragmentaires) a été calculée pour huit colonnes du périoste à l’endoste, deux par quadrant anatomique. Les régressions par calibration classique ont produit une série d’équation pour les estimations de l’âge pour chaque sexe, sexes combinés, et en fonction de la latéralité. La méthode utilisée diminue l’efficacité des estimations mais elle a l’avantage de réduire les biais. Quand les sexes sont combinés, l’OPD est corrélé modérément mais significativement avec l’âge (droit r2= 0,35; gauche r2=0,28). Cependant, quand les hommes et les femmes sont analysés séparément, la corrélation entre l’OPD et l’âge dans l’échantillon féminin est meilleure (droit r2=0,48; gauche r2=0,39) alors que celle des hommes est réduite (droit r2=0,29; gauche r2=0,22). Ce résultat a déjà été observé dans d’autres études, mais n’est pas expliqué. Les résultats démontrent aussi une meilleure corrélation entre l’OPD et l’âge du côté droit que du côté gauche. Tous les résultats présentés ici supportent l’hypothèse que l’OPD du métacarpe est corrélé avec l’âge effectif (c’est-à-dire connu ou estimé), les régressions de l’OPD sur l’âge (droit-gauche combinés ou séparés, sexes combinés ou séparés) étant toutes significatives. / This preliminary study tests the hypothesis that evidence of bone remodeling in the second metacarpal can be used to estimate age at death. The metacarpals used in this analysis originated from an historic European sample from Ontario, Canada (n=63, 34 males and 29 females). They range in age from 19 to 61 years (mean=41.1±11.6). Age was known or independently estimated from gross morphology. For each right and left second metacarpal, Osteon Population Density (OPD; intact and fragmentary osteons/mm2) was recorded on four quadrants (anterior, posterior, medial, lateral), sampling two periosteal to endosteal columns separated by one column width. Classical calibration analysis produced a series of equations for estimates of age for each sex, sexes combined, and according to laterality. The method reduces the efficiency of estimates but has the advantage of reducing bias. When the sexes were combined, OPD correlated moderately but significantly with age (right r2=0.35, left r2= 0.28). However, when males and females were analyzed separately, the correlation between OPD and age in the female sample was improved (right r2=0.48, left r2=0.39) while the correlation in males was reduced (right r2=0.29, left r2=0.22). It remains unclear why the correlation is better in females than males, but similar results have been obtained in other studies. These results also indicate that there is a better correlation between OPD and age in the right second metacarpal than in the left. The results presented here support the hypothesis that the OPD of the metacarpal is correlated with chronological age (known or estimated) as all regressions of the OPD on age (right-left combined and separate, sexes combined and separated) are significant.

L’ostéogénèse imparfaite(OI) est une maladie génétique rare qui se caractérise, entre autres, par une fragilité accrue des os. Des analyses du génome des patients atteints ont permis d’identifier les mutations qui déclenchaient ce principal symptôme. Pour le tissu osseux, la difficulté dans la compréhension de cette pathologie réside dans la structure multi-échelle du tissu osseux et dans son caractère de tissu vivant renouvelé par le remodelage osseux.Dans cette thèse, nous avons donc dans un premier temps étudié l’impact des différentes mutations sur la structure nanoscopique du tissu osseux de patients OI. Pour ce faire, une technique d’exploration des propriétés physico-chimiques a été développée. Plus particulièrement, nous avons pu mesurer l’apport de la spectroscopie Raman à l’étude du tissu osseux. Cela a permis d’identifier différentes conséquences sur le tissu osseux créées par des mutations touchant des protéines impliquées dans le métabolisme osseux. Ainsi, du point de vue de la spectroscopie Raman, trois groupes de mutations sont dissociables :• les mutations touchant directement le collagène et ses modifications (OI type génétique III, VII et VIII),• les mutations causant l’OI de type VI qui se caractérise par une hyper minéralisation due à une sous production de collagène,• les mutations causant l’OI de type XI qui se caractérise par un taux de substitution en carbonate plus important que la moyenne traduisant un taux de remodelage plus faible.Dans un second temps, l’aspect vivant du tissu osseux a été étudié avec l’étude de la phase de résorption du remodelage osseux. Il a ainsi été montré que les cellules osseuses qui résorbaient la matrice osseuse n’agissaient pas de manière aléatoire, mais qu’elles ciblaient les zones aux propriétés mécaniques et minérales les plus faibles. Ce comportement étudié d’abord sur du tissu osseux adulte sain a été aussi observé sur les os des patients souffrant d’OI. La pathologie n’a pas modifié qualitativement ce comportement. / Osteogenesis imperfecta (OI) is a rare genetic disease, whose main feature is more brittle bone. Genetic analysis identified mutations making the bone more prone to fracture. As the bone is a multistructrural material, while also being a living tissue, the symptoms and consequences of the disease are numerous. During this thesis, the focus was made on a first approach on the differences of nanostructures between the various mutations causing OI. More specifically, a new use of Raman spectroscopy was made in order to study the collagenic matrix as well as the mineral component. It was found that mutations could be gathered in three groups:• Mutations implied directly in the collagen synthesis and in its early modification (OI genetical type III, VII et VIII),• Mutations implied directly in the mineralization of the collagenic matrix, with an hypermineralization of this matrix (OI genetical type VII),• Mutations causing OI genetical type XI, characterized by a high rate of carbonate substitution, implying a low remodeling rate.On the other hand, the living aspect of bone tissue was studied, with a focus made on the resorption phase of the remodeling cycle. It was found on healthy adults bone that the cells were not behaving randomly, but target osteons with lower mechanical and mineral properties. Moreover, the behavior of those cells is not altered by OI: it was found that the cells had the same not-random behavior on bone of OI patients.

Le rôle de la microstructure trabéculaire et corticale dans la résistance osseuse et le risque de fracture est bien documenté mais son déterminisme génétique n’a pas encore été étudié. Pour savoir si la microarchitecture osseuse et le métabolisme osseux ont un déterminisme héréditaire, une étude épidémiologique transversale (étude MODAM) a été menée pour évaluer la ressemblance familiale de la microarchitecture osseuse chez les femmes ménopausées et leurs filles non ménopausées en utilisant la tomodensitométrie quantitative périphérique haute résolution (HR-pQCT). Nous avons constaté que les filles des femmes ayant subi une fracture ont une densité osseuse volumétrique totale (vBMD) plus faible, des corticales amincies, et une altération de la microarchitecture osseuse trabéculaire au niveau du radius distal et du tibia comparativement aux filles dont les mères n’ont pas eu de fracture. Une autre étude épidémiologique transversale (étude MINOS) a été menée pour évaluer la corrélation de la densité minérale osseuse (DMO), de la taille des os, des marqueurs du remodelage osseux (BTM) et des hormones de régulation du remodelage osseux dans des paires de frères et des paires d'hommes non apparentés, appariés pour l'âge, le poids et la taille. Nous avons constaté que la taille des os, la DMO à certains sites du squelette et la plupart des BTM étaient plus fortement corrélés chez les frères comparativement aux hommes non apparentés. Ces données suggèrent un déterminisme héréditaire substantiel des niveaux de BTM chez les hommes. En conclusion, nous développons et confirmons l'importance des facteurs familiaux dans la pathogénie de l'ostéoporose chez les femmes et les hommes / The role of trabecular and cortical microstructure in bone strength and fracture risk is well documented, but its genetic determinism has not yet been studied. To find whether the bone microarchitecture, and bone metabolism have a strong hereditary determinism, a crosssectional epidemiological study (MODAM study) was conducted, investigating the familial resemblance of bone microarchitecture in postmenopausal mothers and their premenopausal daughters using high-resolution peripheral quantitative computed tomography (HR-pQCT). We found that daughters of women with fracture have lower total volumetric bone mineral density (vBMD), thinner cortices, and impaired trabecular microarchitecture at the distal radius and tibia, compared with daughters of women without fracture. Another cross-sectional epidemiological study (MINOS study) was conducted to assess the correlation of bone mineral density (BMD), bone size, bone turnover markers (BTMs) and hormones regulating bone turnover in pairs of brothers and pairs of unrelated men, matched for age, weight and height. We found that bone size, BMD at some skeletal sites and most of the BTM levels correlated more strongly in the brothers than in the unrelated men. These data suggest a substantial hereditary determinism of the BTM levels in men. In conclusion, we expand and confirm the importance of familial factors in the pathogenesis of osteoporosis in both women and men

Un 1er travail a étudié les effets osseux mandibulaires de l’injection unilatérale dans les muscles masticateurs de toxine botulique (BTX) chez le rat adulte. Ceci entraine une perte osseuse mandibulaire condylienne et alvéolaire homolatérale importante. Une hypertrophie osseuse de l’enthèse d’insertion mandibulaire du muscle digastrique a été observée et pourrait correspondre à une étiologie pour les tori. Les effets de la BTX sur le cartilage articulaire condylien mandibulaire dans le même modèle animal ont été recherchés par analyse microtomographique du cartilage articulaire après augmentation de contraste à l’acétate d’uranyle. Aucune différence d’épaisseur cartilagineuse n’a été mise en évidence entre les groupes contrôles et BTX.Le 3ème travail a consisté en l’étude histologique et microtomographique des tori mandibulaires chez l’homme.Les tori sont différents des exostoses des os longs par plusieurs caractéristiques (dont l’absence de Fe et Al dans la matrice osseuse) et une asymétrie du remodelage osseux a été mise en évidence.La 4ème partie a consisté en l’étude de la qualité osseuse et de la microvascularisation alvéolaire dans un modèle animal d’ostéonécrose mandibulaire (ONM) aux bisphosphonates (BP). Des signes cliniques et microtomographiques d’ONM ont été observés dans la majorité des cas. La minéralisation osseuse était plus élevée après imprégnation en BP. La microvascularisation osseuse alvéolaire apparaissait augmentée après avulsion dentaire chez les animaux contrôles mais pas chez les animaux ayant reçu des BP témoignant ainsi d’un effet anti angiogénique in vivo des BP qui pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de l’ONM. / First, bone changes at the mandible were studied after a unilateral botulinum toxin (BTX) injection in masticatory muscles in adult rats. A major alveolar and condylar bone loss was evidenced. The occurrence of a hypertrophic bone metaplasia at the digastric muscle enthesis was evidenced as well. This could constitute an etiological factor for tori. Then, condylar articular cartilage changes at the mandible were studied in the same BTX animal model, using microtomography after contrast enhancement of cartilage with uranyl acetate. Cartilage thickness measurement showed no difference when comparing control and BTX groups.A third work studied mandibular tori in human using histologic and microtomographic techniques. Tori appeared different from long bone exostoses by several characteristics (absence of Fe and Al in the bone matrix) and a specific asymmetric bone remodeling was evidenced.The fourth part consisted in the study of alveolar mandibular vascularization and quality of the bonematrix in an animal model of osteonecrosis of the jaws(ONJ) after bisphosphonates (BP) injections. Clinical and microtomographic signs of ONJ were found in mostof the cases. An increased mineralization of the alveolar bone was observed after BP impregnation. Microvascularization was increased after tooth extraction in the alveolar bone of control animals but it was impaired in ZA treated rats. Such an in vivo antiangiogenic effect of BPs could play a role in the pathophysiology of ONJ.

Cette thèse traite de la modélisation du remodelage osseux. Nous présentons tout d'abord un modèle général continu tenant compte de la réponse cellulaire à un stimulus mécanique. Ce modèle est appliqué à des géométries 2D et 3D macroscopiques afin de se rapprocher des problématiques réelles, ainsi que sur des géométries mésoscopiques d'os trabécullaires en 2D. Cependant la complexité du remodelage osseux ne permet pas d'avoir une approche unique de modélisation. Ainsi, dans un second temps, le cas particulier du remodelage osseux orthodontique est étudié. Un nouveau modèle spécifique est développé tenant compte de l'influence du ligament parodontal sur le remodelage osseux, et intégrant l'influence du taux d'oxygène qui contrôle les évolutions de densités cellulaires. Des données expérimentales in vitro sont extraites de la littérature et servent de données d'entrées du modèle développé afin d'obtenir l'évolution de la densité osseuse alentours d'une racine dentaire cylindrique en 3D. / This work deals with modelization of bane remodeling. We present first a madel thal accounts for the cellular res panse to a mechanical stimulus in a general case at a continuous scale. This madel is applied to 2D and 3D geometries at macroscopic scale to mimic real cases, as weil as 2D trabecular-type geometries at mesoscopic scale. However, the complexity of bane remodeling does not allow a unique approach. Th us, the thesis work is focused on the particular case of orthodontie bane re mode ling. A new specifie madel is developed accounting for the influence of the periodontal ligament on orthodontie bane remodeling by integrating the oxygen concentration effect controling the evolutions of cellular densities. The cellular experimental data in vitro are extracted from the literature, and serve as input data of the developed madel in arder to ablain the evolution of bane density around the root of a 3D cylindrical tooth.

Le système ostéo-articulaire a un rôle de soutien essentiel pour l’ensemble du corps humain. Il supporte les forces de gravité et les efforts produits par les activités quotidiennes. Ainsi l’os optimise et adapte sa masse et sa géométrie à travers le processus de remodelage osseux. Cette régulation spatio-temporelle peut subir des déséquilibres métaboliques comme l’ostéoporose qui conduisent à la survenue de fracture de l’extrémité supérieure du fémur lors d’une chute latérale ou de traumatismes divers. En effet l’ostéoporose se traduit par une diminution au niveau de la densité osseuse et des détériorations au niveau de la microarchitecture du tissu osseux augmentant ainsi le risque de fractures.Dans le cadre de cette thèse une modélisation mécanique du comportement de l’os ainsi qu’une modélisation biologique des activités cellulaires ont été proposées dans un premier temps. Dans un second temps, la pharmacocinétique de quatre médicaments a été modélisé soient l’Alendronate, le Denosumab,le Romosozumab et l’Odanacatib. Finalement, le couplage de ces modèles a permis d’avoir un modèle mécano-biologique couplé aux effets des médicaments contre l’ostéoporose qui permet de prédire l’évolution de la densité minérale osseuse et celle de l’endommagement par fatigue permettant ainsi d’analyser l’évolution de la qualité osseuse. Ce modèle a été implémenté au code de calcul par éléments finis ABAQUS/standard à travers sa routine utilisateur UMAT. Le modèle a été appliqué pour simuler différents scénarii de remodelage sur des fémurs humains (2D et 3D). Différents facteurs ont été analysés tels que l’amplitude des activités physiques, les doses de médicaments injectées, la durée des traitements, etc. les résultats obtenus sont cohérents (qualitativement) avec les études cliniques existantes. En conclusion, le modèle mécano-biologique couplé aux effets des médicaments proposés contribue à l’analyse fine du comportement de l’os et l’application des algorithmes a permis d’effectuer des essais virtuels permettant d’analyser les effets combinés de nombreux facteurs pluridisciplinaires caractérisant la qualité osseuse. / The osteo-articular system plays the role of crucial support for the whole human body. It supports the gravity forces as well as the efforts generated by daily activities. Thus the bone optimizes and adapts its mass and its geometry through the process of bone remodeling. This spatio temporal regulation can undergo metabolic imbalances such as osteoporosis which lead to the occurrence of the upper end of the femur fracture during a fall side or various traumas. In fact, osteoporosis is reflected into a decrease in bone density and level of damage at the level of the microarchitecture of bone tissue increasing therefore the risk of fractures. In the framework of this thesis, a mechanical modelling of the behaviour of the os as well as a biological modelling of cellular activities were firstly proposed. Secondly, the pharmacokinetics of four drugs were modeled which are Alendronate, Denosumab, the Romosozumaband the Odanacatib. Finally, the coupling of these models allowed us to have a mechanic-biological model coupled with the effects of drugs against osteoporosis that can predict the evolution of bone mineral density and of damage by fatigue allowing to analyze the evolution of the bone quality. This model has been implemented by finite elements ABAQUS/standard through its user routine UMAT.The model has been applied to simulate different scenarios of remodeling on human femurs (2D and3D). Different factors were analysed such as the range of physical activities, the doses of injected drugs,the duration of treatment, etc. Obtained results are consistent (qualitatively) with existing clinical studies.As a conclusion, the mechanic-biological model coupled with the effects of the proposed drugs contributes to the fine analysis of the bone behaviour and the application of algorithms allowed to conduct virtual tests in order to analyze the combined effects of many multidisciplinary factors characterizing the bone quality.

Alors que les phases de résorption et de couplage du cycle de remodelage de l’os sont de plus en plus connues et ont permis le développement d’agents thérapeutiques, la phase d’activation reste peu étudiée. L’objectif global de ce travail est d’analyser les évènements cellulaires mis en jeu au cours de la phase d’activation du remodelage de l’os. Les objectifs spécifiques ont été 1- de caractériser le trafic cellulaire dans le périoste au cours de la phase d’activation du remodelage et 2- d’étudier le rôle d’une enzyme, la nicotinamide phosphorybosyl transférase (Nampt) dans ces évènements. Dans notre premier travail, nous montrons dans un modèle de remodelage synchronisé de l’os alvéolaire, une expression précoce de ICAM-1 par les vaisseaux qui serait impliquée dans la diapédèse observée de monocyte-macrophages CD68+. Ces cellules migreraient à travers le compartiment non ostéogénique puis ostéogénique, guidées par des cellules de type fibroblastes puis des OB exprimant VCAM-1. Le nombre des cellules RANKL+ dans le compartiment ostéogénique augmente graduellement lors de la phase d’activation. En parallèle, l’expression de la sémaphorine 3a, qui inhibe l’ostéoclastogénèse, diminue chez les OB et les ostéocytes superficiels. Dans notre second travail, nous trouvons que l’expression basale de la Nampt est accrue dans les cellules de la couche ostéogénique au cours de la phase d’activation du remodelage. Inhiber son activité via le FK866 permet de diminuer l’ostéoclastogenèse indiquant que la Nampt serait impliquée dans le recrutement et l’activité des OC. En culture primaire d’ostéoblastes murins, nous montrons que son expression augmente au cours de la différentiation et qu’elle régule l’expression de marqueurs tardifs de différentiation. L’ensemble de ces données montre une série d’évènements coordonnés qui servent au recrutement des précurseurs ostéoclastiques et à leur migration vers la surface osseuse à résorber. La Nampt semble jouer un rôle dans l’acquisition des ostéoblastes d’un phénotype favorable à ces évènements. / Resorption and inversion phases of bone remodeling are well understood, which have permitted the development of therapeutic agents. At the opposite, activation phase remains poorly characterized. This work aims to analyze cellular events involved in the activation phase of bone remodeling. Specific goals were: 1- To characterize cellular traffic in the periosteum during the activation phase of bone remodeling. 2- To study the role of NicotinAMide Phosphorybosyl Transférase (NAMPT) enzyme during activation. In the first study, we show an early expression of ICAM-1 by vessels in a synchronized alveolar-bone-remodeling model. The ICAM-1 expression may be involved in the observed diapedesis of monocytes – macrophages CD68+. These cells migrate through non osteogenic and osteogenic layers, steered by fibroblast-like cells and then by VCAM+ osteoblasts (OB). The number of RANKL+ cells in osteogenic layer gradually increases during the activation phase. Simultaneously, the expression of semaphorine 3a inhibiting osteoclastogenesis, decreases in osteoblasts and superficial osteocytes. In the second study, we show that basal expression of NAMPT increases in osteogenic-layer cells during the activation phase of bone remodeling. Inhibiting its activity with FK866 enhables to decrease osteoclastogenesis, suggesting an involvement of NAMPT in osteoclast recruitment and activity. In primary culture of murine OB, we show that NAMPT expression increases during differentiation. It also regulates OB late-differentiation markers expression. All these data show a series of coordinated events which serve in osteoclasts precursors’ recruitment and migration towards bone surface. NAMPT seems to contribute to acquiring an OB phenotype more favorable to OC recruitment.

Comprendre le remodelage osseux nécessite la maîtrise du transfert des informations mécaniques: quelles informations reçoit une cellule osseuse de la partie corticale lorsque l'os est sollicité ? Ce mémoire est l'élaboration d'une modélisation et d'outils mathématiques permettant d'estimer, à partir d'un chargement mécanique appliqué à un os humain, divers champs existant dans le collagène, l'hydroxyapatite et le fluide environnant.<br /><br />On utilise les théories mathématiques de l'homogénéisation et des écoulements en milieux poreux. La modélisation est mise en place, étape par étape: organisation spatiale des cristaux d'hydroxyapatite, prise en compte de minéralisations différentes, d'une nouvelle loi de comportement, d'un fluide contenant des ions à chacun des niveaux architecturaux et homogénéisation de structures composites complexes (lamelles, ostéon, os cortical). <br /><br />Sur le plan mathématique, on reprend la méthode des développements asymptotiques dans un cadre piézoélectrique (avec seuil), on établit toutes les relations nécessaires, une propriété de convergence et une estimation de propriétés locales. Le retour au microscopique est fait directement via une technique de localisation ou indirectement lorsque l'effet de seuil se produit. Les méthodes numériques ont été implantées dans deux logiciels. <br /><br />Sur le plan biomécanique, on établit que l'os cortical humain est un milieu orthotrope non piézo électrique pour lequel l'anisotropie est due à l'architecture nanoscopique, que les ostéons sont le siège de deux types d'écoulement, que les écoulements y différent selon l'architecture : on voit comment les cellules savent quelle architecture donner au tissu collagènique.