Résumé non transmis / Summary not transmitted

L’évaluation du risque en pharmacovigilance repose sur l’analyse des données issues des bases de notifications spontanées. Lorsqu’un risque est identifié, il est nécessaire de le quantifier. Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire sous traitement antirésorptif est connu. Les données de pharmacovigilance sont donc actuellement utilisées afin de le quantifier. La définition de l’ostéonécrose de la mâchoire n’est pas unique, ni stable dans le temps. Cette définition peut donc avoir un impact sur l’estimation du risque.Les objectifs de cette thèse étaient d’évaluer l’impact de l’utilisation d’une définition standardisée sur l’évaluation du nombre de cas retenus dans une base de notifications spontanées, de décrire les notifications spontanées d’ostéonécroses de la mâchoire, et d’évaluer la précision des essais de phase III concernant la définition utilisée pour valider les ostéonécroses de la mâchoire. Pour réaliser ce travail, nous avons réalisés une analyse sur les données contenues dans la Base nationale française de Pharmacovigilance. Cette étude a été complétée par une analyse exhaustive de la littérature.La définition standardisée actuelle d’ostéonécrose de la mâchoire n’est pas adaptée aux données issues d’une base de notifications spontanées. Son utilisation entraîne une sous-estimation du nombre de cas, conduisant à une sous-évaluation du risque d’ostéonécrose de la mâchoire lors de l’utilisation de médicament antirésorptif. Il existe également un manque de transparence concernant la définition utilisée pour valider les cas d’ostéonécroses de la mâchoire, dans les rapports d’essais de phase III du dénosumab. / Risk assessment in pharmacovigilance is based on data extracted from spontaneous reporting databases. When a risk is identified, it should be quantified. Risk of osteonecrosis of the jaw under antiresorptive medications is known. Pharmacovigilance data are therefore used to quantify it. Definition for osteonecrosis of the jaw is neither unique nor stable over time. The used definition could therefore has an impact on risk assessment.Objectives for this thesis were to evaluate the impact of using a standardized definition when evaluating the number of validated cases in a spontaneous reports database, to describe notifications of osteonecrosis of the jaw, and to evaluate accuracy for the definition of osteonecrosis of the jaw during phase III trials involving denosumab. To carry out this work, we made an analysis in the French national pharmacovigilance database. This was completed by a systematic literature review.Current standardized definition for osteonecrosis of the jaw is unsuitable for spontaneous reports database. Its use lead to under-estimation of cases, leading to an under-estimated risk for osteonecrosis of the jaw under antiresorptive medication. There is also a lack of transparency with the used definition to adjudicate osteonecrosis of the jaw in phase III trials involving denosumab.

Un 1er travail a étudié les effets osseux mandibulaires de l’injection unilatérale dans les muscles masticateurs de toxine botulique (BTX) chez le rat adulte. Ceci entraine une perte osseuse mandibulaire condylienne et alvéolaire homolatérale importante. Une hypertrophie osseuse de l’enthèse d’insertion mandibulaire du muscle digastrique a été observée et pourrait correspondre à une étiologie pour les tori. Les effets de la BTX sur le cartilage articulaire condylien mandibulaire dans le même modèle animal ont été recherchés par analyse microtomographique du cartilage articulaire après augmentation de contraste à l’acétate d’uranyle. Aucune différence d’épaisseur cartilagineuse n’a été mise en évidence entre les groupes contrôles et BTX.Le 3ème travail a consisté en l’étude histologique et microtomographique des tori mandibulaires chez l’homme.Les tori sont différents des exostoses des os longs par plusieurs caractéristiques (dont l’absence de Fe et Al dans la matrice osseuse) et une asymétrie du remodelage osseux a été mise en évidence.La 4ème partie a consisté en l’étude de la qualité osseuse et de la microvascularisation alvéolaire dans un modèle animal d’ostéonécrose mandibulaire (ONM) aux bisphosphonates (BP). Des signes cliniques et microtomographiques d’ONM ont été observés dans la majorité des cas. La minéralisation osseuse était plus élevée après imprégnation en BP. La microvascularisation osseuse alvéolaire apparaissait augmentée après avulsion dentaire chez les animaux contrôles mais pas chez les animaux ayant reçu des BP témoignant ainsi d’un effet anti angiogénique in vivo des BP qui pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de l’ONM. / First, bone changes at the mandible were studied after a unilateral botulinum toxin (BTX) injection in masticatory muscles in adult rats. A major alveolar and condylar bone loss was evidenced. The occurrence of a hypertrophic bone metaplasia at the digastric muscle enthesis was evidenced as well. This could constitute an etiological factor for tori. Then, condylar articular cartilage changes at the mandible were studied in the same BTX animal model, using microtomography after contrast enhancement of cartilage with uranyl acetate. Cartilage thickness measurement showed no difference when comparing control and BTX groups.A third work studied mandibular tori in human using histologic and microtomographic techniques. Tori appeared different from long bone exostoses by several characteristics (absence of Fe and Al in the bone matrix) and a specific asymmetric bone remodeling was evidenced.The fourth part consisted in the study of alveolar mandibular vascularization and quality of the bonematrix in an animal model of osteonecrosis of the jaws(ONJ) after bisphosphonates (BP) injections. Clinical and microtomographic signs of ONJ were found in mostof the cases. An increased mineralization of the alveolar bone was observed after BP impregnation. Microvascularization was increased after tooth extraction in the alveolar bone of control animals but it was impaired in ZA treated rats. Such an in vivo antiangiogenic effect of BPs could play a role in the pathophysiology of ONJ.

Dans le cadre de ce travail de thèse nous nous sommes intéressés à deux pathologies fémoro-acétabulaires dont la pathogénie semble liée aux « conditions biomécaniques » locales. La première partie de cette thèse était consacrée à l’analyse de l’influence de l’anatomie osseuse sur l’apparition de l’ostéonécrose aseptique de la tête fémorale. Nous avons réalisé des analyses analytique de l’anatomie des patients souffrant d’ONA (notre hypothèse était que nous retrouverions un profil anatomique particulier chez les patients souffrant d’ONA par rapport à la population générale.Nos résultats démontrent que les patients souffrant d’ONA présentent fréquemment une anatomie particulière. Notre modèle en éléments finis de la hanche de dix patients souffrant d’ONAi, a permis de valider notre hypothèse puisqu’il existe un recouvrement quasi-parfait, entre la zone de nécrose osseuse et celle supportant les contraintes fémoro-acétabulaires. L’hypothèse selon laquelle une pathogénie mécanique puisse être responsable du développement l’ostéonécrose aseptique de la tête fémorale est vérifiée par nos travaux.Dans la seconde partie de cette thèse nous avons décrit le rôle mécanique du LA par une évaluation multimodale combinant analyse cinématique,de contraintes fémoro-labrales et enfin analyse en éléments finis. Les résultats de ces études ont permis de constater que le LA se déforme lors du mouvement reflétant une transmission de contraintes fémoro-labrales lors du mouvement d’abduction. Ces contraintes ont pu être enregistrées à l’aide de capteurs piezo-resistifs, elles augmentent lors du mouvement d’abduction. Ces éléments ont été confirmés par notre modèle en éléments finis. / As parts of this thesis we focused on two femoro-acetabular diseases whose pathogenesis appears to be related to "biomechanical local conditions". The first part of this thesis was devoted to analyze the influence of bony anatomy on the development of aseptic osteonecrosis of the femoral head. We thus aimed to analyze ONA patients’ anatomy in a matched-controlled fashioned study. Our results demonstrate that patients with ONA often present a particular anatomy. A finite element model of ten iONA hips validated our hypothesis since we found an overlap between bone necrosis area and femoro-acetabular strains bearing area. The assumption that a mechanical pathogenesis may be responsible for ONA development has been confirmed by our results.If the relationship between bony anatomy and bone disease is quite intuitive, acetabular labrum involvement (AL) in the regulation of femoro-acetabular mechanical conditions is unclear. The mechanical role of the AL is widely controversial, though some authors attributed, AL, a key role in hip joint’s mechanics, others advocated its complete resection in case of painful traumatic tears. We tried to demonstrate AL’s mechanical role in a multimodal analysis combining kinematic, strains and finite element analysis. The AL deforms during abduction movement reflecting femoro-labral strains’ transmission. Those strains have been recorded using piezo-resistive sensors, they increase during adduction to abduction movement. These elements were confirmed by our finite element model: labral resection changed the Femoro-acetabular strains to the detriment of cartilage surfaces.

Malgré l’amélioration du taux de survie, les survivants de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) pédiatrique souffrent toujours de séquelles de la maladie et des traitements, dont au niveau neuromusculosquelettique (NMSQ). L’objectif de ce mémoire était de décrire les déficiences, limitations d’activité et restrictions de participation que présentent les survivants de LAL pédiatrique à long terme ainsi que d’explorer la prise en charge usuelle en physiothérapie de ces séquelles NMSQ. Le premier article est un d’étude descriptive rétrospective. Les résultats de cette étude supportent les séquelles NMSQ documentées dans la littérature en plus d’apporter des précisions sur les différences entre les survivants présentant ou non une ostéonécrose de la hanche. Le niveau d’association a également été évalué entre certaines variables de déficiences et limitations d’activité. Le second article est une étude de cas unique. Cette étude a permis de constater que, bien que les physiothérapeutes d’un des centres spécialisés en hémato-oncologie pédiatrique du Québec soient expertes dans le domaine, il n’existe actuellement aucune prise en charge standardisée des séquelles NMSQ des survivants de la LAL à long terme. L’identification des barrières et facilitateurs à l’implantation d’une prise en charge perçue comme optimale par les physiothérapeutes apporte des pistes de solution pertinentes à l’amélioration des pratiques. Les projets de recherche présentés dans ce mémoire permettent de constater que les déficiences et les limitations d’activité des survivants de la LAL pédiatrique sont importantes. Les physiothérapeutes sont parmi les détenteurs d’enjeux clés dans l’optimisation de la prise en charge de cette population grandissante. / Although survival rate has improved, survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia (cALL) still suffer from late adverse effects related to the disease and its treatment including neuromusculoskeletal (NMSK) morbidities. The aims of this research were to describe the impairments, activity limitations, and participation restrictions of long-term survivors of cALL and explore current physiotherapy clinical practice regarding these NMSK late adverse effects. The first manuscript is a retrospective descriptive study. Results of this study confirm the long-term NMSK late adverse effects documented in the literature and provide additional information about differences between survivors with and without hip osteonecrosis. Furthermore, relationships between some variables of impairments and activity limitations were identified. The second manuscript is a case study. A focus group with expert physiotherapists in pediatric hemato-oncology from a specialized centre revealed that standardized clinical practice guidelines for the management of long term NMSK late adverse effects of survivors of cALL are lacking. Identification of barriers and facilitators to the implementation of clinical practice perceived as optimal by physiotherapists provides relevant solutions to improve long-term care of this population. Findings from these studies highlight that impairments and activity limitations of survivors of cALL are important. Physiotherapists are key stakeholders in optimizing long-term care of this growing population.

L’ostéonécrose (ON) et les fractures (FR) sont des complications qui prennent de plus en plus place dans le traitement pédiatrique de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). L’ON peut être causée par différents facteurs, dont principalement l’utilisation de glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes sont administrés lors du traitement de la leucémie dans le but d’initier l’apoptose des cellules malignes tout en ayant un effet anti-inflammatoire. Cependant, l’utilisation de ces corticostéroïdes comprend des effets secondaires sérieux, notamment le développement d’ostéonécrose. Des variantes génétiques peuvent mettre certains patients plus à risque que d’autres. Plusieurs gènes ont déjà été signalés comme régulés par les actions glucocorticoïdes (GC). Les variations génétiques présentes dans les régions régulatrices de ces gènes peuvent affecter leur fonctionnement normal et, en fin de compte, de déterminer un risque accru de développer l’ON associé au traitement contre la leucémie. Pour cette raison, plusieurs polymorphismes ont été identifiés et étudiés dans la cohorte QcALL de Ste-Justine, concernant les gènes suivants : ABCB1, ACP1, BCL2L11, NFKB1, PARP1, et SHMT1. Ces gènes jouent majoritairement un rôle dans les mécanismes d’action des glucocorticoïdes, mais quelques-uns ont plutôt un effet direct sur le développement d’ostéonécrose. Nos recherches ont démontré une corrélation entre ces polymorphismes et l’apparition d’ostéonécrose chez les patients de la cohorte QcALL, traités aux glucocorticoïdes. L'incidence cumulative de l'ostéonécrose a été évaluée rétrospectivement chez 305 enfants atteints de la leucémie qui ont subi un traitement à l’hôpital Ste-Justine selon les protocoles DFCI de Boston (87-01, 91-01, 95-01 et 2000-01). Parmi les huit polymorphismes de BCL2L11 étudiés, les 891T> G (rs2241843) et 29201C> T (rs724710) ont été significativement associés à ON (p = 0.01 et p = 0.03, respectivement). L'association du polymorphisme 891T> G a été modulée par le type de corticostéroïde (CS), l’âge, le sexe et le groupe à risque (p ≤ 0,05). Le polymorphisme 29201C> T était particulièrement apparent chez les patients à haut risque (p = 0,003). La même étude était conduite en parallèle sur des patients de la cohorte DFCI de Boston (N = 192), et montrait des résultats significatifs pour les polymorphismes étudiés. En conclusion, les résultats de cette étude permettront de confirmer l’association de ces polymorphismes au développement d’ON chez les patients de LLA traités aux GC. / Osteonecrosis (ON) and fractures (FR) are complications that take place in the treatment of children acute lymphoblastic leukemia (cALL). They can be caused by various factors, mainly using glucocorticoids. The corticosteroids, dexamethasone (DXM) and prednisone (PDN) are administered during the treatment of leukemia to initiate apoptosis of malignant cells; while having an anti-inflammatory effect. However, the use of these corticosteroids has severe side effects, including the development of osteonecrosis. Moreover, some patients develop resistance to treatment, and are at risk of developing side effects. The genetic variants predispose some patients at higher risk than others. Several genes have been previously reported as up- or down regulated by the GCs actions. The genetic variations present in gene coding or regulatory regions can affect their function and ultimately determine an increased risk of developing ON associated to ALL therapy. Therefore, we investigated the association between several single nucleotide polymorphisms (SNPs) in six candidate genes: BCL2L11, NFKB1, PARP1, ABCB1, ACP1, and SHMT1. These genes play a role in the mechanisms of action of glucocorticoids, but some have more of a direct effect on the development of osteonecrosis. Our research has shown a correlation between these polymorphisms and the occurrence of osteonecrosis in patients in the QCALL cohort, treated with glucocorticoids. Cumulative incidence of osteonecrosis was assessed retrospectively in 305 children with ALL who underwent treatment with DFCI protocols (87-01, 91-01, 95-01 and 2000-01) in childhood ALL cohort from Quebec (QcALL). Among the eight tag BCL2L11 polymorphisms studied the 891T>G (rs2241843) and 29201C>T (rs724710) were significantly associated with ON (p = 0.01 and p = 0.03, respectively). Association of 891T>G polymorphism was modulated by type of corticosteroid (CS), age, sex and risk group (p ≤ 0.05 and that of 29201C>T was particularly apparent among high risk (p = 0.003) patients. These polymorphisms have shown significant ON association in several QcALL risk groups, mainly in corticosteroid groups, age < 10 years, and high risk (HR) group. Furthermore, the same study was conducted in parallel with patients in the replication (DFCI) cohort (N = 192), and we showed significant genetic association results for all studied polymorphisms. In conclusion, this study identifies that some ALL children have a high incidence of ON during the treatment that is highly associated with polymorphisms in different genes regulated by corticosteroids and ALL prognostic factors.