La transition cellulaire Mésenchymo-Amiboïde (MAT) est requise pour l'échappement métastasique, cependant elle n'a encore jamais été associée à une situation physiopathologique précise. PAI-1, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type-1, est une molécule du microenvironnement tumoral considérée comme facteur de mauvais pronostic et localisée en forte concentration autour des tumeurs les plus invasives. Nous montrons que, sous sa forme matricielle active, PAI-1 est capable d'entretenir, au cours du temps et de façon dose-dépendante, la morphologie amiboïde de cellules cancéreuses colorectales et mammaires, et que celle-ci est associée à une adhérence faible intégrines-indépendante, une migration de type amiboïde et à l'activation de la voie RhoA/ROCK-1/MLC-P. Le mécanisme moléculaire mis en jeu a partiellement été mis en évidence : nous montrons que l'immobilisation de PAI-1 et sa liaison à l'uPA sont indispensables, et nous suggérons la possibilité que le récepteur membranaire uPAR participe à la transmission de signaux maintenant la voie RhoA/ROCK-1/MLC-P active. La compatibilité des effets du PAI-1 matriciel vis-à-vis des principales voies de signalisation impliquées dans la régulation de la transition MAT est établie in silico grâce à une méthode fondée sur la modélisation de la dynamique des réseaux d'interactions. L'ensemble de ces résultats permet pour la première fois de caractériser une situation physiopathologique microenvironnementale favorable à la transition MAT ; et bien que la forme matricielle de PAI-1 n'ait pas encore livré tous ses secrets, elle semble être une cible thérapeutique intéressante.

La capacité des leucocytes à se déplacer dans tout l’organisme est indispensable pour une réponse immunitaire rapide et efficace. Leur migration, dite amiboïde, est caractérisée par une vitesse importante (10-20 μm/min) et une grande adaptabilité face aux divers environnements qu’ils rencontrent, qu’ils soient bidimensionnels comme la paroi luminale endothéliale ou tridimensionnels (3D) comme les tissus. Telle qu'actuellement décrite, la migration amiboïde requiert de l’adhésion ou de la friction avec un support solide. Nous avons ici montré que les lymphocytes T effecteurs sont capables de nager sans interaction avec un support solide. Le mécanisme de propulsion est basé sur le flux rétrograde d’actine qui entraine une brosse protéique de molécules transmembranaires liées au cytosquelette entrant en interaction avec le medium. Par ailleurs, lors de leur migration sur la surface luminale des parois endothéliales, les leucocytes sont soumis à un flux important et s’orientent par rapport au flux via des mécanismes mal déterminés. Nous avons montré que l’orientation des lymphocytes et des neutrophiles respectivement dans le sens ou à contresens d’un flux peut s’expliquer sans détection moléculaire du stress hydrodynamique. Le lamellipode pour les neutrophiles et l’uropode pour les lymphocytes est non-adhérent et s’oriente dans le flux comme une girouette dans le vent. La polarisation avant-arrière réaligne l’ensemble de la cellule dans le même sens que l’extrémité orientée par le flux. Le mécanotactisme des leucocytes sous flux repose ainsi sur des mécanismes passifs, c’est-à-dire sans mécanotransduction. / A fast and efficient immunity response needs leukocytes’ability to migrate within the entire organism. Their migration, called amoeboid, is characterized by a high speed (10-20 μm.min-1) and a great adaptability to move through various environment, either two-dimensional as luminal endothelial surface or tri-dimensional (3D) environment as tissue. Since the observation of leukocytes migrating without adhesion through solid 3D medium, amoeboid migration is described as requiring either adhesion or friction with solid support to permit motility. We showed here that effector T lymphocytes are able to swim without any interaction with solid substrate. Propulsion is based on actin retrograde flow coupled with transmembrane proteins linked to cytoskeleton (like integrins) which drag a brush of polymeric molecules in interaction with the medium. Furthermore, cell guidance is required for many crucial functions as organism growth or immune system. However, when crawling on luminal endothelial surfaces, cells are exposed to blood flow and they robustly orient either with or against the flow with unknown mechanisms. We showed that lymphocytes and neutrophils flow orientation can be explain without any molecular flow sensor of shear stress. Lamellipodium for neutrophils and uropod for lymphocytes is non-adherent and orients in the direction of flow like a wind vane. Front-rear cell polarization aligns the axis of the whole cell with the non-adherent pole oriented by flow. Flow mechanotaxis of leukocytes relies on passive mechanisms without mechanotransduction.