La recherche sur le traitement des cancers a évolué durant les dernières années principalement dans une direction: la médecine personnalisée. Idéalement, le choix du traitement doit être basé sur les caractéristiques dupatient et de sa tumeur. Cet objectif nécessite des développements biostatistiques, pour pouvoir évaluer lesmodèles pronostiques, et in fine proposer le meilleur. Dans une première partie, nous considérons le problèmede l’évaluation d’un score pronostique dans le cadre de données multicentriques. Nous étendons deux mesuresde concordance aux données groupées analysées par un modèle à fragilité partagée. Les deux niveaux inter etintra-groupe sont étudiés, et l’impact du nombre et de la taille des groupes sur les performances des mesuresest analysé. Dans une deuxième partie, nous proposons d’améliorer la prédiction du risque de décès en tenantcompte des rechutes précédemment observées. Pour cela nous développons une prédiction issue d’un modèleconjoint pour un événement récurrent et un événement terminal. Les prédictions individuelles proposées sontdynamiques, dans le sens où le temps et la fenêtre de prédiction peuvent varier, afin de pouvoir mettre à jourla prédiction lors de la survenue de nouveaux événements. Les prédictions sont développées sur une série hospitalièrefrançaise, et une validation externe est faite sur des données de population générale issues de registres decancer anglais et néerlandais. Leurs performances sont comparées à celles d’une prédiction issue d’une approchelandmark. Dans une troisième partie, nous explorons l’utilisation de la prédiction proposée pour diminuer ladurée des essais cliniques. Les temps de décès non observés des derniers patients inclus sont imputés en utilisantl’information des patients ayant un suivi plus long. Nous comparons trois méthodes d’imputation : un tempsde survie moyen, un temps échantillonné dans une distribution paramétrique et un temps échantillonné dansune distribution non-paramétrique des temps de survie. Les méthodes sont comparées en termes d’estimationdes paramètres (coefficient et écart-type), de risque de première espèce et de puissance. / Research on cancer treatment has been evolving for last years in one main direction: personalised medicine. Thetreatment choice must be done according to the patients’ and tumours’ characteristics. This goal requires somebiostatistical developments, in order to assess prognostic models and eventually propose the best one. In a firstpart, we consider the problem of assessing a prognostic score when multicentre data are used. We extended twoconcordance measures to clustered data in the context of shared frailty model. Both the between-cluster andthe within-cluster levels are studied, and the impact of the cluster number and size on the performance of themeasures is investigated. In a second part, we propose to improve the prediction of the risk of death accountingfor the previous observed relapses. For that, we develop predictions from a joint model for a recurrent event anda terminal event. The proposed individual prediction is dynamic, both the time and the horizon of predictioncan evolve, so that the prediction can be updated at each new event time. The prediction is developed ona French hospital series, and externally validated on population-based data from English and Dutch cancerregistries. Its performances are compared to those of a landmarking approach. In a third part, we explore theuse of the proposed prediction to reduce the clinical trial duration. The non-observed death times of the lastincluded patients are imputed using the information of the patients with longer follow-up. We compared threemethods to impute the data: a survival mean time, a time sampled from the parametric distribution and atime sampled from a non-parametric distribution of the survival times. The comparison is made in terms ofparameters estimation (coefficient and standard-error), type-I error and power.

De nombreuses études cliniques ou interventions de lutte ont été faites ou sont en cours en Afrique pour la lutte contre le fléau du paludisme. En zone d'endémie, le paludisme est une maladie récurrente. La revue de littérature indique une application limitée des outils statistiques appropriés existants pour l'analyse des données récurrentes de paludisme. Nous avons mis en oeuvre des méthodes statistiques appropriées pour l'analyse des données répétées d'essais thérapeutiques de paludisme. Nous avons également étudié les mesures répétées d'hémoglobine lors du suivi de traitements antipaludiques en vue d'évaluer la tolérance ou sécurité des médicaments en regroupant les données de 13 essais cliniques.Pour l'analyse du nombre d'épisodes de paludisme, la régression binomiale négative a été mise en oeuvre. Pour modéliser la récurrence des épisodes de paludisme, quatre modèles ont été utilisés : i) Les équations d'estimation généralisées (GEE) utilisant la distribution de Poisson; et trois modèles qui sont une extension du modèle Cox: ii) le modèle de processus de comptage d'Andersen-Gill (AG-CP), iii) le modèle de processus de comptage de Prentice-Williams-Peterson (PWP-CP); et iv) le modèle de Fragilité partagée de distribution gamma. Pour l'analyse de sécurité, c'est-à-dire l'évaluation de l'impact de traitements antipaludiques sur le taux d'hémoglobine ou la survenue de l'anémie, les modèles linéaires et latents généralisés mixtes (« GLLAMM : generalized linear and latent mixed models ») ont été mis en oeuvre. Les perspectives sont l'élaboration de guides de bonnes pratiques de préparation et d'analyse ainsi que la création d'un entrepôt des données de paludisme. / Numerous clinical studies or control interventions were done or are ongoing in Africa for malaria control. For an efficient control of this disease, the strategies should be closer to the reality of the field and the data should be analyzed appropriately. In endemic areas, malaria is a recurrent disease. Repeated malaria episodes are common in African. However, the literature review indicates a limited application of appropriate statistical tools for the analysis of recurrent malaria data. We implemented appropriate statistical methods for the analysis of these data We have also studied the repeated measurements of hemoglobin during malaria treatments follow-up in order to assess the safety of the study drugs by pooling data from 13 clinical trials.For the analysis of the number of malaria episodes, the negative binomial regression has been implemented. To model the recurrence of malaria episodes, four models were used: i) the generalized estimating equations (GEE) using the Poisson distribution; and three models that are an extension of the Cox model: ii) Andersen-Gill counting process (AG-CP), iii) Prentice-Williams-Peterson counting process (PWP-CP); and (iv) the shared gamma frailty model. For the safety analysis, i.e. the assessment of the impact of malaria treatment on hemoglobin levels or the onset of anemia, the generalized linear and latent mixed models (GLLAMM) has been implemented. We have shown how to properly apply the existing statistical tools in the analysis of these data. The prospects of this work remain in the development of guides on good practices on the methodology of the preparation and analysis and storage network for malaria data.

IntroductionLes chutes et les blessures dues aux chutes représentent un véritable enjeu de santé publique. Les programmes d’exercices physiques axés sur l’équilibre permettent de réduire de 30 à 40% le taux de chutes chez les personnes âgées vivant à leur domicile. Cependant, leur efficacité sur la prévention des traumatismes dus aux chutes n’a pas été établie.Ce travail comporte 2 parties :- Une revue systématique de la littérature et méta-analyse des résultats d’essais contrôlés randomisés (ECR) qui évaluent l’efficacité de l’exercice sur différents types de chutes traumatiques chez les personnes âgées en milieu communautaire. - L’analyse des données de l’ECR multicentrique ‘Ossébo’, qui évalue l’efficacité d’un programme d’exercice physique de prévention de chutes traumatiques chez des femmes âgées.MéthodesRevue systématiqueDes recherches bibliographiques ont été effectuées pour repérer les ECR de prévention des chutes par l’exercice physique, réalisés chez des personnes âgées vivant à leur domicile, et présentant des données sur les chutes traumatiques.Ensuite, on a regroupé les définitions des chutes traumatiques trouvées dans les études sélectionnées en 4 catégories :A/ avec conséquence.B/ avec recours à des soins médicaux. C/ ayant entraîné un traumatisme grave.D/ avec fracture.On a réalisé une méta-analyse (MA) pour chaque catégorie, donc on a calculé un effet global (effet poolé) de l’exercice correspondant au ratio des taux d’incidence dans les 2 groupes par un modèle à effet aléatoire.L’essai OsséboLes participantes à l’essai sont des femmes âgées de 75 à 85 ans, vivant à leur domicile, et ayant des capacités physiques diminuées. Au total, 706 femmes, dans 20 centres en France, ont été randomisées en 2 groupes : le groupe intervention (GI), et le groupe contrôle (GC).L’intervention comprend des ateliers hebdomadaires d’exercice en petits groupes pendant 2 ans, et des exercices au domicile.La survenue de chutes a été enregistrée à l’aide des cartes-calendriers. Les circonstances et les conséquences de la chute étaient demandées en cas de signalement d’une chute, afin de classer la chute (sans conséquence, traumatisme modéré, traumatisme grave).Des bilans ont été effectués à 1 an et 2 ans après l’inclusion, selon le même protocole que le bilan initial, qui comprenait notamment des tests fonctionnels simples.Le critère principal est le taux d’incidence des ‘chutes traumatiques’ (modérée et graves). Des modèles à fragilité (modèles de survie avec un effet aléatoire) ont été utilisés pour modéliser ce taux dans les 2 groupes.L’évolution au cours du temps des capacités physiques, et d’autres facteurs ont été comparés grâce à un modèle marginal avec un effet aléatoire au niveau du centre.RésultatsRevue systématique17 essais totalisant 4305 participants ont été sélectionnés. Toutes les interventions évaluées comprenaient des exercices de l’équilibre. Les résultats de la MA montrent que l’exercice est associé à une réduction du taux de chutes traumatiques dans chacune des catégories considérées, avec un effet poolé de 0.63 (IC95% : 0.51-0.77) pour la catégorie A(10 essais). Le RaR poolé était de 0.70 (0.54-0.92) pour la catégorie B (8 essais), de 0.57 (0.36-0.90) pour la catégorie C (7 essais), et de 0.39 (IC 95% : 0.22-0.66) pour la catégorie C (6 essais). L’essai OsséboOn a recensé 397 chutes traumatiques dans le GC, et 305 dans le GI, correspondant à une réduction significative de 19% du taux de chutes traumatiques (‘hazard ratios’ HR= 0.81 IC95% : (0.67 - 0.99). A 2 ans, les femmes du GI ont des performances significativement meilleures que les femmes du GC sur l’ensemble des tests physiquesDiscussionLes programmes d’exercice destinés à prévenir les chutes sont également efficaces pour réduire les traumatismes dus à la chute, y compris les plus graves. Aussi, il est possible de mettre en place à large échelle un programme efficace d’exercice de prévention des chutes traumatiques de longue durée chez des personnes âgées / Context: Exercise programmes can prevent falls in older community-dwellers. However, evidence that these programmes can also prevent injurious falls was poor.Objectives : Systematic review of evidence of the effect of exercise interventions on injurious fall prevention from randomised controlled trials (RCT).Evaluate the effectiveness of ‘Ossébo’, a multi-centre RCT assessing the effectiveness of a 2-year injurious fall prevention balance training programme.Methods:Systematic reviewThe definitions of injurious falls from included studies were classified into more homogeneous categories. This allowed the estimation of a pooled rate ratio for each injurious falls category based on random effects models. Ossébo trial706 women aged 75-85 years ; home-living with diminished functional capacities were included. The 2 groups were compared for rates of injurious falls with a frailty model. Other outcomes included physical functional capacities, and quality of life indicators. Results:Systematic review17 trials involving 4305 participants were included. Four categories were identified: all injurious falls, falls resulting in medical care, severe injurious falls, and falls resulting in fractures. Exercise had a significant preventive effect in all categories.OsséboThere were 305 injurious falls in the intervention group and 397 in the control group, for a HR of 0.81 (0.67 to 0.99). At 2 years, women in the intervention group had significantly better performances on all physical tests and a better perception of their overall physical function. Conclusion:Fall prevention exercise programmes are effective in preventing injurious falls, and are feasible for long-term, wide-spread dissemination