Les leustroducsines sont des molécules naturelles issues de la bactérie Streptomyces Platensis. Elles ont montré des activités antifongiques, antibactériennes et antitumorales, les rendant intéressantes pour des études thérapeutiques. Notre équipe s’intéresse à la synthèse de ces composés et notre analyse rétrosynthétique montre que les leustroducsines peuvent s’obtenir par couplage entre trois fragments : un fragment lactone, un fragment dérivé du cyclohexane et un fragment central de type dihydrooxazinone. Nous proposons également une synthèse flexible puisque les trois fragments peuvent être couplés dans différents ordres et la coupure de la liaison N-O peut se faire avant ou après l’addition du fragment lactone. Ceci offre donc de nombreuses solutions de repli. La synthèse de la dihydrooxazinone passe par une réaction de nitroso Diels-Alder régio- et stéréosélective. Nous avons envisagé deux groupements précurseurs de cétone : un bromure de vinyle ou un phosphate d’énol. Dans le premier cas, nous n’avons pas réussi à obtenir la cétone contrairement au deuxième cas, où nous sommes parvenus à former la dihydrooxazinone. La stéréosélectivité a été contrôlée (86 % ee) lors de la réaction de nitroso Diels-Alder par l’emploi du réactif de Wightman, un dérivé nitroso chiral. Quant au fragment lactone, les deux centres asymétriques ont été introduits de manière originale par une cycloaddition [2+2] entre un cétène et un aldéhyde en présence du catalyseur de Nelson chiral. L’ouverture du cycloadduit par de l’acétate de t-butyle suivi d’une lactonisation et déshydratation en milieu acide conduit au fragment lactone avec 90 % ee. Le couplage entre les deux fragments a été réalisé après transformation préalable du fragment lactone en dérivé de lithium avec 46 % de rendement. La réaction de coupure de la liaison N-O est actuellement à l’étude. / Leustroducsins are natural products produced by bacteria called Streptomyces Platensis. They have shown antifungal, antibacterial as well as antitumoral activities, which make them interesting for therapeutic studies.Our team is interested in the synthesis of these compounds and our retrosynthetic analysis shows that leustroducsins can be obtain by a coupling between three fragments: a lactone fragment, a cyclohexane moiety and a dihydrooxazinone type central fragment. We also suggest a flexible synthesis since we can couple the three fragments in different orders and cleavage of the N-O bond can be achieved before or after addition of the lactone fragment. Hence we have many alternative solutions.The dihydrooxazinone is obtained by a regio- and stereoselective nitroso Diels-Alder reaction. We thought of two ketone precursors: vinyl bromide or enol phosphate. In the first case, we did not succeed in forming the ketone contrary to the second case, in which we obtained the dihydrooxazinone. Stereoselectivity was controlled (86 % ee) during nitroso Diels-Alder reaction thanks to the Wightman’s reagent, a chiral nitroso compound. Regarding the lactone fragment, the two stereocenters were introduced via an original [2+2] cycloaddition between a ketene and an aldehyde in the presence of the chiral Nelson’s catalyst. Opening of the cycloadduct by t-butyl acetate followed by lactonisation and dehydration in acidic conditions leads to the lactone fragment with 90 % ee.Coupling of the two fragments was performed after a prior change of the lactone fragment into a lithium derivative with 46 % yield. We are now studying the cleavage of the N-O bond.

L'océan est un vaste réservoir de molécules potentiellement anticancéreuses. Ce manuscrit présente l'approche synthétique de deux molécules naturelles cytotoxiques : le (+)-discodermolide et le dolabélide A. Les motifs polypropionates de ces molécules ont été construits par l'association de trois réactions : la condensation de Claisen pour introduire le motif β-cétoester, l'hydrogénation asymétrique du β-cétoester catalysée par des complexes chiraux de ruthénium puis la méthylation diastéréosélective du β-hydroxyester. Pour le (+)-discodermolide, trois fragments avancés ont été élaborés et 12 des 13 centres stéréogènes mis en place, dont 8 par hydrogénation asymétrique ou méthylation diastéréosélective avec d'excellentes stéréosélectivités. Pour le dolabélide A, deux fragments avancés ont été préparés, et 7 des 8 groupements hydroxyles ont été installés par hydrogénation asymétrique avec des stéréosélectivités supérieures à 95 %.

Ce manuscrit présente le développement d'une méthode de synthèse de motifs polypropionates et son application à la synthèse totale de deux molécules naturelles cytotoxiques : le Dolabélide A et le (+)-Discodermolide. Cette méthode, par analogie avec les voies de biosynthèse des polypropionates, permet la synthèse séquentielle et itérative de ces motifs par l'association de trois réactions : l'hydrogénation asymétrique de béta-cétoesters et de béta-hydroxycétones catalysée par des complexes chiraux du ruthénium, la méthylation diastéréosélective de Fráter-Seebach et la condensation de Claisen. Pour le Dolabélide A, deux fragments avancés ont été préparés, et 7 des 11 centres stéréogènes ont été installés par hydrogénation asymétrique avec des sélectivités supérieures à 95 %. Pour le (+)-Discodermolide, trois fragments intermédiaires ont été élaborés et 10 centres stéréogènes mis en place dont 7 par hydrogénation asymétrique ou méthylation diastéréosélective, ici encore avec des sélectivités supérieures à 95 %.