Ce manuscrit présente la synthèse de trois produits naturels (le dolabélide A, la mirabaline et le symbioramide) par catalyse organométallique. En ce qui concerne le dolabélide A, les deux fragments nord et sud ont été préparés et couplés, et sept des onze centres stéréogènes ont été contrôlés par hydrogénation asymétrique catalysée par des complexes chiraux de ruthénium. Pour la mirabaline, l'approche synthétique de trois fragments a été étudiée pour lesquels les motifs 1,2-aminoalcool ont été introduits grâce à un dédoublement cinétique dynamique d'-amino -cétoester par hydrogénation asymétrique. Cette méthode a également été appliquée à la synthèse totale du symbioramide et de sept stéréoisomères.

Aucun !

Une nouvelle famille de macrolactones cytotoxiques, les dolabélides, a été isolée d'une limace de mer de la famille des aplysies, Dolabella auricularia. Ces macrocycles à 22 et 24 chaînons découverts dans les années 1990 possèdent des propriétés anticancéreuses intéressantes. Au cours de ces travaux de thèse, nous avons exploré la synthèse énantiosélective de plusieurs fragments du dolabélide C. Le fragment C1-C15 a ainsi été obtenu de manière convergente en dix-sept étapes pour la séquence linéaire la plus longue avec un rendement global de 11%. Le motif 1,3-diol syn en C9-C11 a été mis en place par une réaction d'addition conjuguée intramoléculaire d'un hémiacétalate sur une double liaison; une aldolisation diastéréosélective de Mukaiyama a ensuite permis de former la liaison C6-C7 et d'installer le centre stéréogène en C7. Nous avons ensuite développé une nouvelle approche pour accéder à un précurseur du fragment C16-C30 du dolabélide C. Il a été synthétisé en six étapes à partir de l'acétoacétate de méthyle avec un rendement global de 51%. Le centre stéréogène en C19 a été installé par une hydrogénation asymétrique de Noyori, et une aldolisation diastéréosélective de Paterson a permis de former la liaison C21-C22 et d'installer les centres en C21 et C22. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle méthode d'hydrogénation sélective des groupes benzyles protégeant des fonctions alcool avec le nickel de Raney en présence d'autres groupements sensibles à l'hydrogénation. Cette méthode permet de déprotéger, avec de bons rendements, des éthers benzyliques primaires ou secondaires en présence d'éthers para-méthoxybenzyliques ou de 1,3-benzylidène acétals disubstitués.

Ce manuscrit présente le développement d'une méthode de synthèse de motifs polypropionates et son application à la synthèse totale de deux molécules naturelles cytotoxiques : le Dolabélide A et le (+)-Discodermolide. Cette méthode, par analogie avec les voies de biosynthèse des polypropionates, permet la synthèse séquentielle et itérative de ces motifs par l'association de trois réactions : l'hydrogénation asymétrique de béta-cétoesters et de béta-hydroxycétones catalysée par des complexes chiraux du ruthénium, la méthylation diastéréosélective de Fráter-Seebach et la condensation de Claisen. Pour le Dolabélide A, deux fragments avancés ont été préparés, et 7 des 11 centres stéréogènes ont été installés par hydrogénation asymétrique avec des sélectivités supérieures à 95 %. Pour le (+)-Discodermolide, trois fragments intermédiaires ont été élaborés et 10 centres stéréogènes mis en place dont 7 par hydrogénation asymétrique ou méthylation diastéréosélective, ici encore avec des sélectivités supérieures à 95 %.

L'objectif de mon premier projet était de synthétiser des α-céto vinyl carbinols. La séquence réactionnelle débute par l'addition d'un radical en α d'une cétone, généré du xanthate correspondant sur l'éthyl vinyl sulfure. Le xanthate adduit est engagé dans une élimination pyrolytique, conduisant à un mélange de sulfures vinyliques et allyliques. L'enchaînement se termine par un réarrangement irréversible de Mislow-Evans-Bravermann des sulfoxydes allyliques correspondants pour donner le motif α-céto vinyl carbinol, motif complexe et richement fonctionnalisé. Au cours de mes travaux de recherche, nous avons également développé une méthodologie efficace basée sur une addition/fragmentation radicalaire, permettant d'accéder à des oléfines fonctionnalisées. Cette étude nous a conduit à la découverte d'un nouveau mode de contrôle de la géométrie d'une double liaison. Mon second projet a consisté à développer une nouvelle méthodologie permettant de réaliser un transfert de chiralité par l'emploi d'un pont carboné. L'utilisation de la chimie des xanthates a ainsi permis de créer de nouveaux centres asymétriques de manière parfaitement contrôlée, dont l'un peut être quaternaire. Une autre partie de ma thèse a été consacrée à la synthèse totale de différents produits d'origine naturelle. L'efficacité de la chimie des xanthates a ainsi permis de construire et de fonctionnaliser des structures polycycliques variées. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse du squelette des sesquisterpènes de type eudesmane. Puis, nos recherches se sont portées sur l'approche à la synthèse asymétrique d'un diterpénoïde tétracyclique, le (+)-maritimol. Lors de ma première année de thèse, j'ai travaillé sous la direction du Dr. Joëlle Prunet. Différentes stratégies de synthèse ont été envisagées pour accéder au fragment C16-C30 du dolabélide C.