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Étude des polymorphismes génétiques des patients porteurs de fentes labio-maxillo-palatines en lien avec le métabolisme des folates / Study of genetic polymorphisms of folates in patients with orofacial cleft

Goffinet, Laetitia 14 December 2012 (has links)
Introduction : Les déterminants génétiques du statut en folate (MTHFR, MTR, NOS3, SHMT1 et 2, MTHFD1 et 2, MTHFS, SLC19A1, ABCB1, FOLR2 et FOLH1) sont variablement associés au risque primaire de fentes chez les sujets hispaniques, irlandais, norvégiens et polonais. Ce risque est associé aux déterminants génétiques de la vitamine B12 (TCN2) en Italie et au métabolisme de la choline (BHMT, BHMT2 et PCYT1A) en Pologne. Des polymorphismes génétiques du gène CBS, une enzyme majeure de la voie de la transulfuration, y sont associés en Italie. But de l'étude : Nous avons étudié les déterminants génétiques des fentes labio-maxillo-palatines en France en lien avec le métabolisme des monocarbones par SNP Array. Méthodes : Notre étude cas-témoins porte sur 250 enfants, leurs mères (200), et 521 contrôles appareillés. Une analyse multiplex de 384 SNPs (77 gènes sélectionnés dans la base NCBI et à partir d'études in silico), a été réalisée par technologie Golden Gate Illumina (BeadExpress Reader, San Diego, California). Toutes les analyses ont été réalisées en modèles additifs, dominants et récessifs. Résultats : En analyse univariée chez les mères en modèle additif, rs2124459 CBS, rs35789560 FPGS, rs234709 CBS, rs4816 PCMT1, rs737865 COMT, rs4820889 TCN2, rs13043752 AHCY, rs2168781 SHMT1 et rs1801229 CUBN sont associés au risque primaire de fentes. Après correction de Bonferroni, seul CBS rs2124459 1552+1199A-->G atteint la significativité dans le modèle additif avec P= 0,009 (OR (Dd) versus (dd) = 0,46 (0,26 to 0,81) et (DD) versus (Dd) = 0,51 (0,26 to 0,97)). En modèle dominant le P= 0,09 (OR (DD, Dd) versus (dd) = 0,40 (0,23 to 0,69). Chez les enfants, CBS rs2124459 est associé au risque de fentes dans les modèles additif et dominant, avec des P=0.026 et P=0.011respectivement. Discussion et conclusion: CBS est très fortement associée au risque primaire de fentes chez les mères et les enfants. Ces résultats montrent une mise en jeu prépondérante de la voie de la transulfuration dans l'étiologie des fentes en France / Background : Monocarbons determinants are involved in the etiology of cleft lip with or without cleft palate, based on ethnical background and periconceptional mother's diet. Genetic polymorphisms of actors of folate and monocarbon availability (MTHFR, MTR, NOS3, SHMT1 and 2, MTHFD1 and 2, MTHFS, SLC19A1, ABCB1, FOLR2 and FOLH1) are in association with the primary risk of oro-facial cleft in contrasting ways in Hispanic, non-Hispanic-white, Irish, Norwegian or Polish subjects. The actors of B12 availability like TCN2 are only involved in Italian subjects. Cholin metabolism (BHMT, BHMT2 and PCYT1A) is reported in Polan. CBS, actor of transulfuration pathway?s, is in association with cleft risk in Italian studies. Aim : This study is built to determine the primary risk of cleft (OCF) in association with single nucleotid polymorphisms of the actors of folate, B12 and choline availability, monocarbons metabolism and transulfuration pathway?s in France. Methods : We performed a case-control study of 250 children and their mothers (200), and 521 matches controls. A multiplex analysis of 384 SNPs (77 genes), selected by NCBI databases research's and in silico studies was performed, using GoldenGate Illumina technology (BeadExpress Reader, San Diego, California) with appropriate genotyping controls. Genotypes with call rate under 0.95 and SNPs with Hardy-Weinberg disequilibrium linkage were excluded. SNP association analyses were performed applying additive, dominant and recessive models to the data. Results :In univariate analysis of mothers versus controls for additive model 9 SNPs were found in association with primary risk of cleft, concerning rs2124459 CBS ; rs35789560 FPGS ; rs234709 CBS ; rs4816 PCMT1 ; rs737865 COMT ; rs4820889 TCN2 ;rs13043752 AHCY ; rs2168781 SHMT1 ; rs1801229 CUBN. After multiple testing correction, only CBS rs2124459 1552+1199A-->G reached statistical significance in additive models, with P= 0.009 in the additive model (OR (Dd) versus (dd) = 0.46 (0.26 to 0.81) and (DD) versus (Dd) = 0.51(0.26 to 0.97)). P= 0.09 in the dominant model (OR (DD, Dd) versus (dd) = 0.40 (0.23 to 0.69), respectively. In patients, CBS rs2124459 was significantly associated with a reduced risk of OFC in both additive and dominant models, with respectively P=0.026 and P=0.011. Discussion and conclusion : This study reported an intronic SNP from CBS not previously described, with a strong association with primary risk of cleft in mothers and child. These results argues to the predominant way of transulfuration in etiology of oro-facial cleft in France
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Déterminants génétiques de la réparation d'ADN et du métabolisme des monocarbones : approche gènes candidats et études d'association avec le risque de carcinome hépatocellulaire et le cancer du poumon / Genetic determinants of DNA repair and monocarbon metabolism : candidate gene approach and association studies with the risk of hepatocellular carcinoma and lung cancer

Avogbé, Patrice Hodonou 27 November 2012 (has links)
Mondialement, le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cancer du poumon (CP) constituent un problème majeur de santé publique. Plusieurs études d'association gène candidat ont montré que les SNPs de gènes candidats à la réparation d'ADN et au métabolisme des monocarbones (MMC) influencent le risque de CHC et CP. Toutefois, aucune étude n'a évalué, de façon exhaustive, l'influence des SNPs de la réparation d'ADN ou du MMC avec le risque de CP ou de CHC. Notre étude vise à identifier - à l'aide de deux SNP array de 384 SNPs - les polymorphismes génétiques de la réparation d'ADN et du MMC qui sont prédictifs du risque de CHC chez des Caucasiens cirrhotiques. Nous avons aussi recherché les déterminants génétiques de la réparation d'ADN associés au risque de CP. Nos résultats ont montré que six SNPs du gène BRIP1 (BRCA1interacting protein C?terminal helicase ; rs4986763, rs4986764, rs1557720, rs4986765, rs2191248, et rs11871785) étaient significativement associés au risque de CHC chez les patients porteurs d'une cirrhose d'étiologie virale selon le modèle génétique additif. Après correction de "False Discovery Rate", BRIP1 rs4986764 et rs1557720 étaient significativement associés au risque de CHC. Deux SNPs du MMC situés sur GGH (rs11545076 et rs11545077) étaient significativement associés au risque de CHC chez les patients porteurs d'une cirrhose d'étiologie non virale. Par ailleurs, seul le polymorphisme POLL rs3730477 était associé à un risque accru de CP dans le modèle génétique récessif. La dernière partie de notre étude était consacrée à l'analyse comparée d'hémogrammes et des dommages d'ADN chez des conducteurs de taxi-moto (CTM) de Cotonou - exposés à l?air pollué par le benzène et les HAPs -, et les témoins non exposés. Nos résultats ont montré une réduction significative du nombre des globules blancs, lymphocytes, neutrophiles et plaquettes, avec une misincorporation accrue d'uracile, de 8 oxodG et la présence d'un adduit majeur d'ADN chez les CTM par rapport aux témoins. En conclusion, nous avons identifié six variants sur BRIP1 et deux variants sur GGH associés au risque de CHC sur une cirrhose d'étiologie virale et non virale, respectivement. De plus, nous avons montré que POLL rs3730477 est un prédicteur significatif du risque de cancer du poumon. Une validation de ces résultats dans des cohortes indépendantes s'avère indispensable / Worldwide, hepatocellular carcinoma (HCC) and lung cancer (LC) represent a major public health problem. Previous studies reported associations between single nucleotide polymorphisms (SNPs) in DNA repair or monocarbon metabolism (MCM) genes and LC or HCC risk. However, influences of these SNPs on LC or HCC risk have not been comprehensively evaluated. Our study aimed to identify potential interesting DNA repair and MCM gene variants associated with HCC risk in cirrhotic Caucasians. To this end, we used the Illumina's GoldenGate® technology and performed a comprehensive investigation of 384 SNPs on 94 DNA repair genes and 384 SNPs on 77 MCM genes. This comprehensive SNP-array fine mapping approach was also used to identify potential interesting DNA repair gene variants associated with susceptibility to LC in Caucasians. Our results showed that six variants on BRIP1 gene (BRCA1 interacting protein C-terminal helicase: rs4986763, rs4986764, rs1557720, rs4986765, rs2191248, and rs11871785) were significantly associated with HCC risk in patients carrying hepatitis virus-associated cirrhosis under an additive genetic model. After false discovery rate (FDR) correction for multiple testing, BRIP1 rs4986764 and rs1557720 displayed statistically significant associations with HCC risk. Two SNPs on GGH gene were associated with HCC risk in patients carrying non viral cirrhosis. In our study, only POLL rs3730477 was associated with an increased LC risk under a recessive genetic model (OR=2.81, 95% CI 1.51?5.24). Lastly, we evaluated hematologic changes and levels of DNA adducts, 8-oxodG, dU, and m5dC in Cotonou's motorbike taxi drivers (MBTD) - exposed to air pollution by benzene and polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) - compared to unexposed controls. Compared to controls, MBTD displayed a significant decrease in the number of white blood cells, lymphocytes, neutrophils and platelets, with the formation of an unknow DNA adduct, whereas uracil misincorporation and 8-oxodG levels in DNA were significantly increased. In conclusion, we identified six variants on BRIP1 gene and two variants on GGH gene that are associated with susceptibility to HCC. In addition, POLL rs3730477 variant was associated with susceptibility to LC. Replication of these findings in independent cohorts is warranted
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Déterminants génétiques du métabolisme des monocarbones : approche gène candidat dans deux populations ambulatoires et étude d'association avec la maladie de Crohn / Genetic determinants of one carbon metabolism : candidate gene approach in two ambulatory populations and genome association study in patients with Crohn's disease

Oussalah, Abderrahim 31 October 2011 (has links)
Des études d'associations pangénomiques ont démontré une relation entre le taux plasmatique de la vitamine B12 et le polymorphisme du gène FUT2 (fucosyltransferase 2). Dans des modèles expérimentaux, le statut sécréteur pour FUT2 a été impliqué dans la susceptibilité à l'infection par Helicobacter pylori (H. pylori). Nous avons évalué l'influence du polymorphisme FUT2 461 G>A sur les marqueurs du métabolisme des monocarbones dans deux populations ambulatoires en Europe et en Afrique de l'Ouest ainsi que la possible association entre l'infection par H. pylori et le polymorphisme de FUT2. Nous avons mis en évidence une influence de FUT2 461 G>A sur le taux plasmatique de la vitamine B12 mais n'avons pas retrouvé d'influence du statut sérologique pour H. pylori sur cette association, du moins chez les sujets ambulatoires en Europe et en Afrique de l'Ouest. L'hyperhomocystéinémie est un marqueur de carence en donneurs de méthyle. Plusieurs travaux ont évalué le taux plasmatique de l'homocystéine au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) et ont abouti à des résultats mitigés. Par ailleurs, l'ampleur de l'association entre le métabolisme de l'homocystéine et les MICI reste méconnue. Nous avons réalisé une méta-analyse afin : (i) d'évaluer l'association entre le métabolisme de l'homocystéine et les MICI et (ii) d'étudier le risque de thrombose lié à l'hyperhomocystéinémie au cours des MICI. Le risque d'hyperhomocystéinémie était significativement plus élevé chez les patients avec une MICI en comparaison aux sujets contrôles. L'évaluation du risque de thrombose associé à l'hyperhomocystéinémie au cours des MICI requiert des études complémentaires. Un statut carencé en folates était associé à un impact plus fort du polymorphisme MTHFR C677T sur le risque primaire de MICI. L'hyperhomocystéinémie et plusieurs polymorphismes sur les gènes du métabolisme des monocarbones sont associés au risque primaire et à la sévérité de la maladie de Crohn (MC). L'hyperhomocystéinémie augmente l'activité de la superoxyde dismutase (SOD), un marqueur fiable et validé du stress oxydatif. A l'aide d'un SNP array Illumina exhaustif du métabolisme des monocarbones, nous avons (i) étudié les déterminants génétiques (single nucleotide polymorphisms, SNPs) associés au taux plasmatique de l'homocystéine et de la SOD chez des patients suivis pour une MC et (ii) recherché les SNPs associés à l'âge du diagnostic de la MC. Deux SNPs étaient indépendamment associés au taux plasmatique de l'homocystéine (MTHFR, AHCY). Cinq SNPs étaient indépendamment associés au taux plasmatique de la SOD. Parmi ces cinq SNPs, trois sont liés à la vitamine B12 (FUT2, CUBN, et TCN2), un aux folates (GGH), et un dernier à la synthèse cellulaire de l'homocystéine (AHCY). Par ailleurs, nous avons mis en évidence deux SNPs associés à un âge précoce du diagnostic de la MC (CHDH, ABCB1). / Genome wide association studies demonstrated an association between plasma vitamin B12 and FUT2 (fucosyltransferase 2). It has been suggested that the association between FUT2 and low plasma vitamin B12 level may be the consequence of an increased susceptibility to Helicobacter pylori (H. pylori) infection. We evaluated the association between FUT2 461G>A polymorphism and vitamin B12 and investigated whether the influence of FUT2 on H. pylori serology is part of the mechanisms that underlie this association, in two populations from Europe and West Africa. In this study we confirmed the influence of FUT2 461 G>A polymorphism on plasma vitamin B12 level and found no influence of H. pylori serological status on this association, at least in ambulatory subjects from Europe and West Africa. The magnitude of the association between homocysteine metabolism and inflammatory bowel diseases (IBD) is unknown while the association between hyperhomocysteinemia and thrombosis remains controversial in IBD. We conducted a systematic review of the literature and performed a meta-analysis to examine these issues. The risk of hyperhomocysteinemia is significantly higher in IBD patients when compared to controls. The risk assessment of hyperhomocysteinemia-related thrombosis in IBD requires further investigation. Deficient folate status is associated with a higher impact of MTHFR C677T polymorphism on IBD risk. Hyperhomocysteinemia and several gene variants of one-carbon metabolism are associated with the occurrence and severity of Crohn's disease (CD). Hyperhomocysteinemia results in part from methyl donors deficiency - which is frequent in patients with CD - and increases the activity of superoxide dismutase (SOD), a validated and reliable marker of oxidative stress. We designed a 384-plex GoldenGate oligo pool assay for the comprehensive one-carbon metabolism genotyping using Illumina platform. The aims of this study were (i) to assess genetic determinants of plasma homocysteine and superoxide dismutase (SOD) levels in patients with IBD and (ii) to look for single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with age at CD onset. Two SNPs were associated with plasma homocysteine level (MTHFR, AHCY). Five SNPs were independently associated with plasma SOD level. Of these five SNPs, three are related to vitamin B12 (FUT2, CUBN, and TCN2), one is related to folate (GGH), and the last one to homocysteine (AHCY). In addition, we identified two SNPs associated with early CD onset (CHDH, ABCB1)

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