Das Schwermetall Kupfer ist von essentieller Bedeutung für zahlreiche zelluläre Funktionen. Aufgrund seines Redoxpotentials muss die Kupferhomöostase im Organismus eng reguliert werden. Die Schlüsselrolle spielt dabei das Kupfertransportprotein ATP7B (Wilson ATPase) in der Leber. Ein Funktionsverlust dieses Proteins wird in der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung Morbus Wilson deutlich. Der Kupfertransportdefekt der Hepatozyten führt zu einer Kupferüberladung in der Leber mit nachfolgender Schädigung. Ferner kommt es zu einer Kupferakkumulation im Zentralnervensystem mit neurologischen Störungen. Das bei der Erkrankung betroffene Gen ATP7B wurde 1993 kloniert. Bis heute sind über 500 krankheitsverursachende Genmutationen entdeckt worden. Eine Schlüsselfunktion dieser Enzymgruppe ist die katalytische Phosphorylierung. Die Auswirkungen von Mutationen auf die Funktion des Proteins sind jedoch nur unzureichend verstanden. ATP7B kann mit Hilfe des Baculovirusexpressionssystems hergestellt und anschließend proteinbiochemischen Untersuchungen unterzogen werden. In dieser experimentellen Arbeit wurde untersucht, ob Punktmutationen diesen Phosphorylierungsmechanismus von ATP7B beeinflussen. Dafür wurden, neben dem Wildtyp-Protein, 25 patientenspezifische und eine noch nicht beim Menschen beobachtete Mutation der Phosphorylierungsstelle D1027A als Negativkontrolle generiert und die katalytische Aktivität in einem Phosphorylierungsassay untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass bestimmte Punktmutationen zum Funktionsverlust von ATP7B führen. Als weiterer Mechanismus der Mutationswirkung wurde, neben der Inaktivierung von ATP7B, die Hyperphosphorylierung entdeckt. Die biochemische Charakterisierung dieser Mutationen führt zu einem tieferen Verständnis in der Pathophysiologie des Morbus Wilson und ebnet den Weg für detaillierte Untersuchungen der Genotyp-Phänotyp-Korrelation sowie für innovative Diagnostik- und Therapiestrategien.

Magnetische Suszeptibilität beschreibt das magnetische Verhalten von Materie innerhalb eines magnetischen Feldes. Dieses Verhalten ist innerhalb anatomi- scher Strukturen sehr unterschiedlich und bildet die Grundlage für die suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung (SWI) in der Magnetresonanztomographie. Mit ihrer Hilfe ist es möglich, Ablagerungen von Metallionen hoch sensitiv darzu- stellen, da diese wiederum einen lokalen Unterschied der Suszeptibilität erzeugen. So ist SWI seit einigen Jahren, durch die bis jetzt singuläre Kombination von T2*- und Phasekontrastbildgebung, ein wichtiges Werkzeug, vor allem in der neuroradiologischen Magnetresonanzbildgebung, geworden. Zahlreiche Publikationen betonen die hohe Nachweissensitivität der SWI vor allem für paramagnetische Ionen, allen voran Eisenionen. Im Gegensatz dazu sind Suszeptibilitätseffekte durch Kupfer, dessen Homöostase im Rahmen der Wilson’schen Krankheit empfindlich gestört und dadurch zur unkontrollierten Akkumulation von Kupfer auf zellulärer Ebene führt, in der SWI Bildgebung nur wenig untersucht. Als Folge sind, neben dem akuten- oder chronisch verlaufenden Leberschaden, neuropsychiatrische Störungen ein wesentliches Kennzeichen dieser Erkrankung. Ziel dieser Arbeit war es herauszuarbeiten, ob mittels SWI Unterschiede in den Signalintensitäten der pathophysiologisch relevanten Kerngebieten als Surrogatmarker des gestörten Zellstoffwechsels festzustellen sind. Zu diesem Zweck wurden von einem Kollektiv aus 21 Patienten mit Morbus Wilson und einer altersgepaarten Kontrollgruppe SWI-Aufnahmen des Schädels angefertigt. Es konnten, mit Hilfe einer semiquantitativen und Region of interest-basierten Untersuchung, signifikant niedrigere Signalintensitäten in den Kerngebieten Substantia nigra, Globus pallidus, Putamen und Nucleus caudatus bei den erkrankten Probanden gemessen werden. Die niedrigen Signalintensitäten korrelieren mit hohen Suszeptibilitätsunterschieden, die mutmaßlich durch die Akkumulation von Kupferionen verursacht wurden. Es konnte dadurch gezeigt werden, dass SWI in der Lage ist, diese Signalveränderungen in den Kerngebieten der grauen Substanz bei Patienten mit Morbus Wilson sensitiv darzustellen. Die dargestellten Ergebnisse suggerieren, in Anlehnung an Daten aus methodisch nahe stehenden Publikationen mit SWI sowie konventioneller Magnetresonanzbildgebung, die pathophysiologische Bedeutung dieser Regionen für die Neuropathologie dieser Erkrankung, die bis heute nicht vollständig verstanden ist. Mit SWI waren zudem mehr Signalintensitätsunterschiede darstellbar als in einer herkömmlichen T2*- gewichteten GRE-Sequenz. Daher wären weitere Untersuchungen, um die klini- sche Bedeutung der gemessenen Signalintensitäten, ihre pathophysiologische Genese und die damit verbundenen diagnostischen Möglichkeiten z.B. zur Prognoseabschätzung besser bewerten zu können, wünschenswert.

Die vorliegende medizinische Dissertation beschäftigt sich mit der Evaluation nicht-invasiver Diagnostikverfahren zur Detektion einer Leberfibrose bei Patienten mit Morbus Wilson. Untersucht wurden die Transiente Elastographie (TE), die Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)-Elastographie sowie verschiedene laborbasierte Fibrose-Indices bezüglich der Anwendbarkeit und ihres diagnostischen Nutzens. Der Morbus Wilson ist eine seltene hereditäre Kupferspeicherkrankheit, die über Kupferakkumulation im Leberparenchym zur Ausbildung einer Zirrhose führen kann. Die Kenntnis des Leberfibrosegrades ist unabdingbar für therapeutische Entscheidungen und prognostische Einschätzungen. Dafür sind regelmäßige Kontrollen der Leber im Krankheitsverlauf notwendig, wobei die Leberbiopsie den diagnostischen Goldstandard darstellt. Die Invasivität sowie das Komplikationspotential limitieren jedoch deren wiederholte Anwendbarkeit. TE sowie ARFI bieten hierzu eine moderne Alternative, deren Nutzen anhand großer Studien bei Patienten mit verschiedenen chronischen Lebererkrankungen bereits aufgezeigt werden konnte. Die Verfahren beurteilen die Parenchymsteifigkeit als Surrogatparameter der Leberfibrose, wobei mit steigendem Fibrosegrad die Gewebesteifigkeit zunimmt. Die Grenzwerte zur Definition des Fibrosegrades sowie die Anwendbarkeit beider Verfahren variieren in Abhängigkeit von der Grunderkrankung. Ziel dieser Studie war es, Grenzwerte und diagnostischen Nutzen der Elastographieverfahren bei M. Wilson zu definieren. Beide Verfahren können eine Leberbeteiligung des M. Wilson nachweisen und das Vorliegen einer Leberzirrhose detektieren. Die potentiell bessere diagnostische Treffsicherheit der TE wird durch Einschränkungen in der Anwendbarkeit limitiert.

Das Schwermetall Kupfer ist von essentieller Bedeutung für zahlreiche zelluläre Funktionen. Aufgrund seines Redoxpotentials muss die Kupferhomöostase im Organismus eng reguliert werden. Die Schlüsselrolle spielt dabei das Kupfertransportprotein ATP7B (Wilson ATPase) in der Leber. Ein Funktionsverlust dieses Proteins wird in der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung Morbus Wilson deutlich. Der Kupfertransportdefekt der Hepatozyten führt zu einer Kupferüberladung in der Leber mit nachfolgender Schädigung. Ferner kommt es zu einer Kupferakkumulation im Zentralnervensystem mit neurologischen Störungen. Das bei der Erkrankung betroffene Gen ATP7B wurde 1993 kloniert. Bis heute sind über 500 krankheitsverursachende Genmutationen entdeckt worden. Eine Schlüsselfunktion dieser Enzymgruppe ist die katalytische Phosphorylierung. Die Auswirkungen von Mutationen auf die Funktion des Proteins sind jedoch nur unzureichend verstanden. ATP7B kann mit Hilfe des Baculovirusexpressionssystems hergestellt und anschließend proteinbiochemischen Untersuchungen unterzogen werden. In dieser experimentellen Arbeit wurde untersucht, ob Punktmutationen diesen Phosphorylierungsmechanismus von ATP7B beeinflussen. Dafür wurden, neben dem Wildtyp-Protein, 25 patientenspezifische und eine noch nicht beim Menschen beobachtete Mutation der Phosphorylierungsstelle D1027A als Negativkontrolle generiert und die katalytische Aktivität in einem Phosphorylierungsassay untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass bestimmte Punktmutationen zum Funktionsverlust von ATP7B führen. Als weiterer Mechanismus der Mutationswirkung wurde, neben der Inaktivierung von ATP7B, die Hyperphosphorylierung entdeckt. Die biochemische Charakterisierung dieser Mutationen führt zu einem tieferen Verständnis in der Pathophysiologie des Morbus Wilson und ebnet den Weg für detaillierte Untersuchungen der Genotyp-Phänotyp-Korrelation sowie für innovative Diagnostik- und Therapiestrategien.

The intention of this analysis was to identify patients with treated Wilson disease (WD) and residual neurological symptoms in order to determine whether or not they were undergoing any treatment in addition to the common decoppering medication. Moreover, the effects of any symptomatic medication were analyzed. Two samples of WD patients were investigated either by a mailed questionnaire survey (n = 135) or by a retrospective analysis (n = 75). A considerable proportion of patients still suffered from neurological symptoms (n = 106, 50.5%), of whom a relatively small proportion was treated symptomatically (n = 33, 31.1%). The documented effects varied substantially, with anticholinergics and botulinum toxin (against dystonia) and primidone (against tremor) apparently being the most promising compounds. Further studies are required to analyze the symptomatic treatment of WD patients with residual neurological symptoms in more detail. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Die vorliegende medizinische Dissertation beschäftigt sich mit der Evaluation nicht-invasiver Diagnostikverfahren zur Detektion einer Leberfibrose bei Patienten mit Morbus Wilson. Untersucht wurden die Transiente Elastographie (TE), die Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)-Elastographie sowie verschiedene laborbasierte Fibrose-Indices bezüglich der Anwendbarkeit und ihres diagnostischen Nutzens. Der Morbus Wilson ist eine seltene hereditäre Kupferspeicherkrankheit, die über Kupferakkumulation im Leberparenchym zur Ausbildung einer Zirrhose führen kann. Die Kenntnis des Leberfibrosegrades ist unabdingbar für therapeutische Entscheidungen und prognostische Einschätzungen. Dafür sind regelmäßige Kontrollen der Leber im Krankheitsverlauf notwendig, wobei die Leberbiopsie den diagnostischen Goldstandard darstellt. Die Invasivität sowie das Komplikationspotential limitieren jedoch deren wiederholte Anwendbarkeit. TE sowie ARFI bieten hierzu eine moderne Alternative, deren Nutzen anhand großer Studien bei Patienten mit verschiedenen chronischen Lebererkrankungen bereits aufgezeigt werden konnte. Die Verfahren beurteilen die Parenchymsteifigkeit als Surrogatparameter der Leberfibrose, wobei mit steigendem Fibrosegrad die Gewebesteifigkeit zunimmt. Die Grenzwerte zur Definition des Fibrosegrades sowie die Anwendbarkeit beider Verfahren variieren in Abhängigkeit von der Grunderkrankung. Ziel dieser Studie war es, Grenzwerte und diagnostischen Nutzen der Elastographieverfahren bei M. Wilson zu definieren. Beide Verfahren können eine Leberbeteiligung des M. Wilson nachweisen und das Vorliegen einer Leberzirrhose detektieren. Die potentiell bessere diagnostische Treffsicherheit der TE wird durch Einschränkungen in der Anwendbarkeit limitiert.

The intention of this analysis was to identify patients with treated Wilson disease (WD) and residual neurological symptoms in order to determine whether or not they were undergoing any treatment in addition to the common decoppering medication. Moreover, the effects of any symptomatic medication were analyzed. Two samples of WD patients were investigated either by a mailed questionnaire survey (n = 135) or by a retrospective analysis (n = 75). A considerable proportion of patients still suffered from neurological symptoms (n = 106, 50.5%), of whom a relatively small proportion was treated symptomatically (n = 33, 31.1%). The documented effects varied substantially, with anticholinergics and botulinum toxin (against dystonia) and primidone (against tremor) apparently being the most promising compounds. Further studies are required to analyze the symptomatic treatment of WD patients with residual neurological symptoms in more detail. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Die Arbeit geht der offenbar bisher kaum bearbeiteten Ideengeschichte von Kinnier Wilsons hepatolentikulärer Degeneration und Carl Westphals Pseudosklerose in der deutschsprachigen Literatur von der Mitte des 19. Jahrhunderts bis in die Gegenwart nach. Als Beispiel zeigt sie eindrücklich, wie neurologische Krankheitslehren entstanden sind. Außerdem wird deutlich, wie klinische Beschreibungen von zum Teil nur wenigen Fällen sukzessive in nosologische Diagnosen mit anerkannten Therapiemaßnahmen mündeten und schließlich die für die Krankheit verantwortlichen Genloki identifiziert werden konnten. Im deutschen Sprachraum herrschte Uneinigkeit darüber, ob eine von Westphal 1883 beschriebene Krankheit deckungsgleich mit der von Wilson beschriebenen und später nach ihm benannten Entität sei. Dieser Artikel führt u. a. anhand von Arbeiten von Adolf Strümpell, Alois Alzheimer, August Bostroem oder Walther Spielmeyer die wesentlichen Beiträge auf dem Weg des Erkenntnisgewinns vor Augen und wendet sich der Frage nach der Einheit beider Krankheiten zu. Für die Entwicklung der Therapie und deren Einsatz in der klinischen Praxis gewann ab 1970 in Ostdeutschland die Leipziger „Zentralstelle für Morbus Wilson“ für das Gebiet der ehemaligen DDR Bedeutung, deren Arbeit und Erfahrungen schließlich auch in die aktuellen „Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie“ (2008) über die Behandlung des M. Wilson eingeflossen sind

Die Arbeit geht der offenbar bisher kaum bearbeiteten Ideengeschichte von Kinnier Wilsons hepatolentikulärer Degeneration und Carl Westphals Pseudosklerose in der deutschsprachigen Literatur von der Mitte des 19. Jahrhunderts bis in die Gegenwart nach. Als Beispiel zeigt sie eindrücklich, wie neurologische Krankheitslehren entstanden sind. Außerdem wird deutlich, wie klinische Beschreibungen von zum Teil nur wenigen Fällen sukzessive in nosologische Diagnosen mit anerkannten Therapiemaßnahmen mündeten und schließlich die für die Krankheit verantwortlichen Genloki identifiziert werden konnten. Im deutschen Sprachraum herrschte Uneinigkeit darüber, ob eine von Westphal 1883 beschriebene Krankheit deckungsgleich mit der von Wilson beschriebenen und später nach ihm benannten Entität sei. Dieser Artikel führt u. a. anhand von Arbeiten von Adolf Strümpell, Alois Alzheimer, August Bostroem oder Walther Spielmeyer die wesentlichen Beiträge auf dem Weg des Erkenntnisgewinns vor Augen und wendet sich der Frage nach der Einheit beider Krankheiten zu. Für die Entwicklung der Therapie und deren Einsatz in der klinischen Praxis gewann ab 1970 in Ostdeutschland die Leipziger „Zentralstelle für Morbus Wilson“ für das Gebiet der ehemaligen DDR Bedeutung, deren Arbeit und Erfahrungen schließlich auch in die aktuellen „Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie“ (2008) über die Behandlung des M. Wilson eingeflossen sind