La SLA est une maladie neurodégénérative se caractérisant par la perte progressive et sélective des neurones moteurs. une mutation dans le gène codant pour VAPB a été associée avec la SLA. VAPB est une protéine du réticulum endoplasmique (RE) qui jouerait un rôle dans le transport de protéines et dans la réponse du RE aux protéines mal repliées. J'ai utilisé la technique de transfert viral de gène pour induire l'expression de VAPB humaine (hVAP-Bwt et hVAP-BP56S) dans les neurones moteurs in vitro. Nous avons observé que hVAPBP56S forme des agrégats cytoplasmiques et que la surexpression de hVAPBwt et hVAPBp56s induit la mort des neurones via un mécanisme dépendant du RE et du calcium. Dans les cellules Cos-7, l'expression de hVAP-Bwt et hVAP-Bp(-s bloque l'activité du protéasome via l'activation d'un stress du RE et la séquestration de la sous-unité 20S. Enfin, nous avons développé des souris transgéniques hVAPBp56s mais elles ne développent aucun phénotype moteur / ALS is a neurodegenerative disease characterized by a selective loss of motor neurons. A mutation in VAPB protein has been associated with ALS. VAPB, an endoplamic reticulum (ER) resident protein is proposed to play a role in protein transport and in the unfolded protein response. To manipulate VAPB (hVAPBwt and hVAPBp56s) expression in motor neurons in vitro, I used the viral gene transfer technology. hVAPBp56s induces selective motor neuron death which involved an ER-related pathway dependent on calcium signals. Studies on Cos-7 cells showed that hVAPBwt and hVAPBp56s impair the proteasome activity through the activation of ER stress and the sequestration of the 20S subnit. Moreover, we developed transgenic mice overxpressing hVAPBp56s which do not display any motor disorder.

La mise en place des projections axonales est une étape clé du développement des circuits de la moelle épinière qui contrôle les fonctions motrices de l’individu. Il s’agit d’un processus complexe impliquant des mécanismes de spécification des neurones moteurs et des signalisations multiples assurant le guidage spécifique de chaque axone jusqu’à sa cible d’innervation. Les Sémaphorines de classe 3 (Sema3) sont des molécules secrétées dans l’environnement qui participent notamment au guidage des axones moteurs de la moelle épinière. De manière surprenante, les motoneurones expriment également eux-mêmes des Sema3. Mon équipe a déjà montré que l’expression intrinsèque de Sema3A par les motoneurones module leur sensibilité au Sema3A de l’environnement. Ce processus s’effectue par une régulation du niveau de son récepteur à la surface du cône de croissance, la structure terminale de l’axone responsable de la perception des signaux de guidage extracellulaires (Moret et al., 2007). Quelle est la portée de ce nouveau mécanisme modulatoire et peut-il être généralisé à d’autres membres de la famille des Sema3 exprimés dans les motoneurones ? Mon travail de thèse a permis de mettre en évidence ce rôle modulatoire d’un autre membre de la famille Sema3 : Sema3C, dons l’expression est restreinte à une sous-population de motoneurones, en plus d’une expression environnementale. Par des expériences de gain et de perte de fonction dans l’embryon de poulet, nous avons montré que l’expression motoneuronale de Sema3C module de manière différentielle ses deux récepteurs du niveau de récepteur entraînent une modulation de réponse à Sema3C mais aussi à Sema3A et Sema3F, qui se fixent respectivement sur Nrp1 et Nrp2. De plus, nous avons étudié la portée de ce mécanisme de modulation dans l’innervation des membres de l’embryon de poulet, ce modèle permettant l’étude des projections motoneuronales dans un environnement riche en Sema3. Ainsi, l’analyse in vivo des embryons de poulet pour lesquels l’expression intrinsèque de Sema3C dans les motoneurones a été manipulée a permis de montrer que la modulation de réponse aux Sema 3 de l’environnement contribue au positionnement stéréotypé des projection motrices dans le membre antérieur. Ce travail permet donc de proposer que l’expression d’un code de Sema 3 par les motoneurones confère aux différentes sous-populations une sensibilité spécifique aux gradients de Sema 3 présents dans l’environnement et assure ainsi une trajectoire stéréotypée des axones moteurs jusque dans leur territoire cible. / During spinal circuit’s development, the implementation of axonal projections is a key step as it ensures the integrity of motor functions. This complex process implicates several mechanisms such as motoneuton specification and various signaling cascades in order to guide specifically each axon toward its innervation target. Class 3 Semaphorins (Sema3s) are chemotactic cues, secreted in the environment, and contributing to the guidance of spinal motor axons. Surprisingly, these Sema3s are also expressed by motoneurons themselves. Previous work in our team showed that intrinsic expression of Sema 3A. This process arises from the regulation of its receptor availability at the growth cone surface, the terminal end of the axon that enables sensing of extracellular signals (Moret et al., 2007). But in what extent can we generalize this mechanism to other members of the Sema3 family, and what impact could it have, in vivo, during development? My PhD work revealed the modulatory role of another Sema3, Sema3C, expressed in a restricted motoneuronal subpopulation as well as in the environment. By again and loss of function experiments in the chick embryo, we showed that motoneuronal expression of Sema3C modulates differentially its two Neuropilin receptor level, Nrp1 and, Nrp2, at the growth cone surface. These variations of receptors’ availability lead to a response modulation to extrinsic Sema3, but also to Sema3A and Sema3F, that bind to Nrp1 and Nrp2, respectively. Moreover, we analyzed the role of such modulation mechanisms during limb innervation in the chick embryo. Indeed, this model enables the study of motor axon growth in a complex Semaphorin environment. In vivo analysis of chick embryos after intrinsic Sema3C manipulations revealed that response modulation to environmental Sema3s takes part in the stereotyped positioning motor axon projections in the forelimb. Hence, this Study suggest a model in which the expression of a Semaphorin code by motoneurons enables specific subpopulations to modulate their sensitivity Sema3 gradients expressed in their environment, thus contributing to the stereotyped trajectories of motor axon projections towards their final target.

Au cours des dernières années les progrès technologiques permettant de collecter, stocker et traiter d'importantes quantités de données pour un faible coût, ont soulevés de sérieux problèmes concernant la vie privée. La protection de la vie privée concerne de nombreux domaines, en particulier les sites internet fréquemment utilisés comme les moteurs de recherche (ex. : Google, Bing, Yahoo!). Ces services permettent aux utilisateurs de retrouver efficacement du contenu sur Internet en exploitant leurs données personnelles. Dans ce contexte, développer des solutions pour permettre aux utilisateurs d'utiliser ces moteurs de recherche tout en protégeant leurs vies privées est devenu primordial. Dans cette thèse, nous introduirons SimAttack, une attaque contre les solutions protégeant la vie privée de l'utilisateur dans ses interactions avec les moteurs de recherche. Cette attaque vise à retrouver les requêtes initialement envoyées par l'utilisateur. Nous avons montré avec cette attaque que trois mécanismes représentatifs de l’état de l’art ne sont pas satisfaisants pour protéger la vie privée des utilisateurs. Par conséquent, nous avons développé PEAS, un nouveau mécanisme de protection qui améliore la protection de la vie privée de l'utilisateur. Cette solution repose sur deux types de protection : cacher l'identité de l'utilisateur (par une succession de deux serveurs) et masquer sa requête (en la combinant avec des fausses requêtes). Afin de générer des fausses requêtes réalistes, PEAS se base sur les précédentes requêtes envoyées par les utilisateurs du système. Pour finir, nous présenterons des mécanismes permettant d'identifier la sensibilité des requêtes. Notre objectif est d'adapter les mécanismes de protection existants pour protéger uniquement les requêtes sensibles, et ainsi économiser des ressources (ex. : CPU, mémoire vive). Nous avons développé deux modules pour identifier les requêtes sensibles. En déployant ces modules sur des mécanismes de protection existants, nous avons établi qu'ils permettent d'améliorer considérablement leurs performances. / During the last few years, the technological progress in collecting, storing and processing a large quantity of data for a reasonable cost has raised serious privacy issues. Privacy concerns many areas, but is especially important in frequently used services like search engines (e.g., Google, Bing, Yahoo!). These services allow users to retrieve relevant content on the Internet by exploiting their personal data. In this context, developing solutions to enable users to use these services in a privacy-preserving way is becoming increasingly important. In this thesis, we introduce SimAttack an attack against existing protection mechanism to query search engines in a privacy-preserving way. This attack aims at retrieving the original user query. We show with this attack that three representative state-of-the-art solutions do not protect the user privacy in a satisfactory manner. We therefore develop PEAS a new protection mechanism that better protects the user privacy. This solution leverages two types of protection: hiding the user identity (with a succession of two nodes) and masking users' queries (by combining them with several fake queries). To generate realistic fake queries, PEAS exploits previous queries sent by the users in the system. Finally, we present mechanisms to identify sensitive queries. Our goal is to adapt existing protection mechanisms to protect sensitive queries only, and thus save user resources (e.g., CPU, RAM). We design two modules to identify sensitive queries. By deploying these modules on real protection mechanisms, we establish empirically that they dramatically improve the performance of the protection mechanisms.

Les dernières avancées dans le domaine de l’imagerie par résonance magnétique permettent aujourd’hui de mieux comprendre l’anatomie et le fonctionnement du cerveau humain. L’IRM s’avère d’ailleurs aujourd’hui un outil clé pour la recherche de biomarqueurs d’imagerie dans la plupart des pathologies cérébrales. Nous nous sommes intéressés dans le cadre de cette thèse à l’étude de la connectivité anatomique des noyaux gris centraux, structures impliquées dans de nombreuses boucles cortico-sous-cortico-corticales, et dont l’atteinte est à l’origine de troubles moteurs à l’instar de la maladie de Huntington, du syndrome Gilles de la Tourette et de la maladie de Parkinson. Nous avons pour cela effectué plusieurs développements méthodologiques qui permettent de segmenter les noyaux gris centraux et d’inférer leur connectivité anatomique. Tout d’abord, nous avons développé une méthode de segmentation des noyaux gris centraux à partir de différents contrastes et capable de s’adapter à des cas pathologiques présentant une forte modification de ces structures. Ensuite, nous avons développé des méthodes robustes d’analyse et de sélection des fibres reliant les différentes structures cérébrales, obtenues à l’aide de méthodes de tractographie par IRM du processus de diffusion cérébrale. Ces nouvelles méthodes de sélection présentent l’avantage de tenir compte d’a priori anatomiques, et fournissent ainsi des résultats plus proches de la réalité que les résultats obtenus dans la littérature. Nous avons également développé une méthodologie permettant de construire des cartes de connectivité surfaciques afin de projeter les connexions des noyaux gris centraux sur la surface corticale et de comparer le profil de connectivité corticale des noyaux gris au sein d’une population et entre populations. Enfin, nous avons utilisé ces outils pour étudier les modifications putatives de la connectivité anatomique des noyaux gris centraux dans la maladie de Huntington et dans le syndrome Gilles de la Tourette. / The recent advances in magnetic resonance imaging helped understanding brain anatomy and function. Today, MR imaging is a key tool for inferring imaging-based biomarkers for most neuropathologies. In this work, we focused on the anatomical connectivity of the basal ganglia which are involved in several cortico-subcortical loops and which dysfunction is the origin of motor disorders like Huntington and Parkinson diseases and Gilles de la Tourette syndrome. We developed several tools allowing the segmentation of the basal ganglia and inferring their anatomical connectivity. First, we developed a method for deep nuclei segmentation using several contrasts and that was adapted for pathological cases presenting high modifications in the morphology of these structures. Second, we developed robust methods for the analysis and the selection of the fiber tracts linking different brain structures and obtained using dMRI and tractography methods. These novel tools have the advantage of taking into account anatomical prior knowledge. Therefore the obtained results are closer to the real anatomy than those obtained using the tools available in the literature. We also developed surface connectivity maps that project the cortical connections of the deep nuclei directly on the cortical surface and that allow the comparison of the connectivity profile of the deep nuclei between different subjects and different groups. Finally, we used these tools to study the putative modifications of the anatomical connectivity of the deep nuclei in the Huntington disease and Gilles de la Tourette syndrome.

Résumé. Nos mouvements sont souvent coordonnés avec ceux d'autres personnes. Ces coordinations interpersonnelles influencent la performance dans certaines activités sportives mais également le succès de nos interactions sociales dans la vie quotidienne. Les recherches passées ont permis de mieux comprendre les processus perceptivo-moteurs qui sous-tendent le contrôle des coordinations interpersonnelles et d'identifier l'influence de certaines contraintes informationnelles comme la façon avec laquelle un acteur prélève de l'information sur les mouvements observés. Il reste néanmoins souvent difficile de comprendre pourquoi nos mouvements se coordonnent plus facilement avec ceux de certaines personnes. A travers le cadre conceptuel et méthodologique de l'approche dynamique, nous tentons au cours de cette thèse de mieux comprendre les contraintes informationnelles qui influencent la dynamique des coordinations interpersonnelles. Pris ensemble, les résultats de nos études montrent que les coordinations interpersonnelles ne dépendent pas uniquement de la manière dont l'information est prélevée mais aussi de la nature de cette information. Nous mettons en évidence que les propriétés des mouvements avec lesquels nous nous coordonnons influencent les coordinations interpersonnelles. La dynamique de coordination dépend de la nature discrète ou continue, de l'amplitude, et de la coordination intrapersonnelle des mouvements des personnes avec lesquelles nous interagissons. Nous montrons également que le prélèvement de l'information, et plus généralement les processus perceptivo-moteurs sous-tendant les coordinations interpersonnelles sont affectés par la pathologie, ici la schizophrénie, mais sont améliorés par l'apprentissage, ici une habileté sportive. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des contraintes informationnelles influençant la dynamique des coordinations interpersonnelles. Ils nous permettent de proposer des pistes prometteuses pour l'aide aux personnes montrant un déficit d'interaction sociale. / Abstract. Our movements are often coordinated to those of other people. Such interpersonal coordination influences the performance in sport activities but also the success of our everyday social interactions. Previous research led to a better understanding of the perceptivo-motor processes underlying the control of interpersonal coordination and identified the influence of some informational constraints such as how an actor pick up information on the movements observed. It is however often difficult to understand why our movements are more easily coordinated to those of some people. Using the conceptual and methodological framework of the dynamical approach, we aim in this thesis at further understanding the informational constraints influencing the interpersonal coordination dynamics. Collectively, the results of our studies show that interpersonal coordination does not depend only on how information is picked up but also on the nature of this information. We show that the properties of the movements with those we coordinate influence interpersonal coordination. The coordination dynamics depend on the discrete or continuous nature, the amplitude, and the intrapersonal coordination of the movements of the people with who we interact. We also show that the pick up of the information, and more generally, the percetivo-motor processes underlying interpersonal coordination are affected by the pathology such as schizophrenia, and improved by learning, sport skills for example. These results lead to a better understanding of the informational constraints influencing interpersonal coordination dynamics. They represent promising research directions to help people having a deficit of social interactions.

L’évaluation du comportement animal est devenue un outil fondamental dans les champs de recherche des neurosciences translationnelles. Elle est en effet utile pour l’étude des mécanismes physiologiques entraînant les maladies neurodégénératives mais aussi pour la compréhension des modifications fonctionnelles induites par des manipulations génétiques ou traitement chimique et pour tester l’efficacité de composés ou molécules. Chez l’Homme, on utilise des batteries de tests cognitifs et moteurs pour qualifier et quantifier les atteintes des maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Le travail présenté ici s’inscrit dans l’optique de promouvoir Microcebus murinus comme modèle pour l’étude des maladies neurodégénératives liées à l’âge. Le microcèbe est un petit primate lémurien, proche phylogénétiquement de l’Homme, présentant des particularités prometteuses susceptibles d’accélérer la découverte de nouveaux traitements curatifs et prophylactiques pour les pathologies liées à l’âge. La validation du modèle nécessite l’utilisation de tests comportementaux discriminant l’atteinte neurodégénérative. Nous avons mis au point un ensemble de tests comportementaux évaluant l’apprentissage, la mémoire et les fonctions motrices. Des animaux sains ont été évalués et ont permis de définir des protocoles spécifiques au microcèbe. Ces protocoles ont ensuite été appliqués à des animaux ayant subi un traitement pour induire des pathologies de type Parkinson ou Alzheimer afin de détecter l’apparition d’éventuels déficits. / Animal behavior has become a fundamental tool in translational neuroscience area and is useful for studying physiological mechanisms underlying neurological diseases and also for understanding the functional modifications induced by genetic manipulation or chemical treatment. The experiment of new treatments requires animal models miming the human pathology. In Humans batteries of cognitive and motor tests are used to qualify and quantify the impairment due to neurodegenerative disease as Alzheimer's disease and Parkinson’s disease. The aim of this work is to promote Microcebus murinus as a model of age related neurodegenerative pathologies. The grey mouse lemur, a small prosimian primate, phylogenetically close to Human, presents specific characteristics susceptible to provide important information on the validity and efficacy of new. The validation of a model requires the use of behavioral tests to discriminate neurodegenerative impairment. A set of behavioral tests were worked out to evaluate learning memory and motor functions. Healthy animals were evaluated and allowed to define protocols species specific. These protocols were then applied on animals treated to induce pathology such as Parkinson or Alzheimer in order to detect cognitive or motor impairments.

Les problèmes de pollution liés au secteur automobile sont connus depuis les années 1940. Les Etats-Unis ont été les premiers impactés à cause du "boom" automobile de l'entre-deux guerres, et ont mis en place les premières lois anti-pollution en 1960. Faisant suite à ces directives et aux deux chocs pétroliers, différents engagements de limitations d’émission pris au niveau planétaire sont nés depuis une vingtaine d’années. Le Protocole de Kyoto et les directives de l'Union Européenne (norme Euro 6c actuellement en vigueur) en sont les principales illustrations récentes. Cette thèse s’inscrit dans la continuité des travaux entrepris il y a presque cinquante ans, afin de poursuivre les efforts en matière de réduction de consommation et de pollution des véhicules automobiles. Elle propose ainsi une méthode de visualisation rapide avec les moyens informatiques actuels, du comportement aéraulique interne dans la culasse et la chambre de combustion des moteurs thermiques. L’objectif est de pouvoir prévoir ces variations de manière fiable et rapide à l’aide d’outils de simulation numérique, afin de limiter la fabrication, la quantité et le coût des prototypes à tester. / Pollution problems related to the automotive sector have been known since the 1940s. The United States was the first to be impacted by the automotive "boom" of the inter-war period, and introduced the first anti-pollution laws in 1960. Following these directives and the two oil shocks, various commitments for global emission limitations have been born for some 20 years. The Kyoto Protocol and the European Union directives (Euro 6c currently in force) are the main recent illustrations. This thesis is in line with the work undertaken almost fifty years ago in order to continue efforts to reduce consumption and pollution of motor vehicles. It thus proposes a method of rapid visualization with the present computer means, of the internal aeraulic behaviour in the cylinder head and the combustion chamber of the spark-ignition engines. The goal is to be able to predict these variations reliably and quickly using numerical simulation tools, in order to limit the manufacture, quantity and cost of the prototypes to be tested.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la problématique du dimensionnement des inducteurs à aimants ferrites pour moteurs d'auxiliaire automobile, aussi bien brushless qu'à courant continu. Un outil informatique permettant de trouver les grandeurs géométriques et physiques optimales pour un inducteur, tout en respectant le cahier des charges, a été réalisé. Cet outil s'appuie sur un modèle analytique de l'inducteur, basé sur la résolution formelle des équations de champ, qui a l'originalité de permettre d'estimer la désaimantation irréversible des segments ferrites ainsi que de prendre en compte leur forme réelle. Il utilise également un modèle économique et industriel qui prête une attention spéciale au coût et à la faisabilité des segments ferrites. Les performances de cet outil ont été démontrées avec succès lors de l'optimisation du coût d'un moteur pour application ABS.

LRO et EAQUE constituent un environnement pour générer des systèmes experts. Un noyau important existe, à la fois pour définir une certaine représentation des connaissances (LRO, langage oriente objet), et pour définir une structure de contrôle appropriée (EAQUE, moteur d'inférence). Pour chaque instantiation du système EAQUE-LRO a une application particulière, les interfaces adéquates sont écrites par l'ingénieur cognitif, après dialogue avec les experts du domaine. Eaque a été instancié pour des problèmes d'ordonnancement (ORDF), pour la simplification d'expressions mathématiques (CALINT), et pour simuler un interpréteur PROLOG (EALOG).

Les paliers soumis à des charges dynamiques, comme par exemple les paliers de moteurs, ont une géométrie simple mais un fonctionnement assez complexe. La modélisation de tous les phénomènes physiques qui interviennent dans le fonctionnement d'un palier dynamique est très difficile à réaliser et nécessite parfois des temps de calcul prohibitifs. Le but de cette étude est d'aider les concepteurs des paliers en proposant des outils prédictifs rapides et performants. <br />Avec les lois de variation de la viscosité adaptées, les influences respectives des effets non-newtonien et piezo-visqueux sont étudiées dans le cas complexe des paliers de tête de bielle. Pour les cas étudiés l'effet piezo-visqueux s'avère être plus significatif sur le comportement du palier, que l'effet non-newtonien. Deux modèles thermiques sont développés : un premier modèle, qui donne une information 2D de la température dans le contact et un second, plus évolué, qui permet d'obtenir une information 3D de la température. L'efficacité des modèles est prouvée par le traitement d'un palier de tête de bielle. Une comparaison des résultats en utilisant un modèle EHD, deux modèles TEHD 3D avec et sans les effets non-newtoniens et un modèle TEHD dit "global" est présentée et analysée. <br />Afin de valider les modèles théoriques et numériques une machine d'essais (MEGAPASCALE) pour étudier la lubrification des paliers de bielle dans des conditions de fonctionnement réelles et sévères est étudiée et réalisée. Les diagrammes de charge obtenus (90kN en compression et 60 kN en traction pour une vitesse de rotation de 20000 tr/min) sont des diagrammes essentiellement "inertiels" comme ceux rencontrés dans des moteurs à hauts régimes. Une description détaillée des nombreuses solutions originales adoptées ainsi que le fonctionnement du banc est présentée.