La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence Frontotemporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives formant un continuum clinique, génétique et histopathologique. Des mutations dans le gène CHMP2B sont associées à la fois à des cas de SLA et de DFT. Le but de cette thèse a été de caractériser un nouveau modèle de souris transgéniques basé sur l'expression neuronale de la mutation humaine CHMP2Bintron5.Ces souris présentent une faiblesse musculaire progressive et des défauts de coordination motrice. Les motoneurones présentent des altérations au niveau distal. Les souris transgéniques développent des modifications du comportement alimentaire, un désintérêt social et des stéréotypies, tandis que les fonctions mnésiques sont préservées. Nous avons observé une accumulation d'agrégats protéiques dans les neurones ainsi qu'une astrocytose, reflétant le profil histopathologique des patients.Ainsi, l'expression neuronale de CHMP2Bintron5 induit chez les souris des symptômes caractéristiques de la SLA et de la DFT ainsi que l'apparition des marqueurs histopathologiques de ce syndrome. Cette lignée permettra l'étude des mécanismes communs impliqués dans le syndrome SLA-DFT. / The neurodegenerative diseases Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Dementia (FTD) form a clinical, genetic and histopathological continuum. Mutations in CHMP2B can cause ALS or DFT. The aim of this study was to characterize a new transgenic mouse model based on the neuronal expression of the human mutation CHMP2Bintron5.The mice develop a progressive muscle weakness and motor coordination defects, associated with a distal alteration of the motoneurons. Moreover, their feeding behavior is altered and they develop social disinterest and stereotypies, while mnesic functions are spared. We observed protein aggregates in neurons and an astrocytosis, mirroring the histopathological profile of patients.The neuronal expression of the mutant CHMP2Bintron5 triggers a motor phenotype associated with dementia symptoms and histopathological hallmarks of ALS and FTD. This transgenic line willallow the study of the common mechanisms implicated in the ALS-FTD syndrom.

Les motoneurones spinaux occupent la place centrale du système moteur. Ils intègrent l’ensemble des informations provenant de système nerveux central et périphérique pour élaborer une commande motrice finale adaptée aux demandes de l’organisme et aux contraintes de l’environnement. En particulier, le seuil de recrutement et la fréquence de décharge des motoneurones sont des paramètres déterminants dans l’élaboration d’un signal approprié à l’intensité de l’effort requis. Il permet de définir l’ordre dans lequel les unités motrices sont recrutées au cours d’une activité physique : des unités motrices de type lent (S) pour le maintien de la posture, aux unités motrices de type rapide pour les efforts d’intensité modérée (FR) et de forte intensité (FF). Cette étude met en évidence l’existence d’un nouvel acteur mis en jeu dans la régulation de l’excitabilité motoneuronale. Il s’agit du canal chlorure activé par le calcium TMEM16F exprimé spécifiquement dans les motoneurones α au niveau des synapses cholinergiques appelées « bouton C ». A l’instar du rôle des boutons C, TMEM16F est nécessaire pour l’exécution d’un effort de forte intensité. En effet, en adéquation avec les enregistrements électrophysiologiques montrant une élévation du seuil de recrutement des motoneurones rapides TMEM16F-/-, la perte de TMEM16F induit des défauts moteurs à l’effort.La sclérose latérale amyotrophique (SLA), est une maladie neurodégénérative conduisant à la mort sélective des motoneurones. Parmi les processus pathologiques décrits, nous savons que l’excitabilité motoneuronale et l’homéostasie calcique constituent des éléments majeurs de la progression de la SLA. Ce sont des facteurs de vulnérabilité qui participent à la dégénérescence séquentielle des motoneurones FF et suivie des motoneurones FR. Étant donné la sensibilité de TMEM16F au calcium et son implication dans la régulation de l’excitabilité motoneuronale, nous avons inhibé l’expression de ce canal dans un modèle murin de SLA SOD1G93A et réalisé une étude longitudinale. Celle-ci met en évidence un effet protecteur de la délétion de TMEM16F qui est dépendant du genre. / Spinal motoneurons have a prominent place in motor system. Motoneurons integrate all inputs from the central and peripheral nervous systems to construct a motor output adapted to the organism's demands and environmental constraints. In particular, recruitment threshold and firing frequency are key motoneuronal parameters in developing an appropriate signal regarding task-dependent demands. During muscle activity, motor units are orderly recruited beginning with slow-type (S) motor units for posture maintenance, followed by fast-type motor units for moderate intensity tasks (FR) and high intensity tasks (FF). Our study highlights a new factor involved in the regulation of motoneuron excitability. This refers to a calcium-activated chloride channel called TMEM16F, specifically expressed in α motoneurons at cholinergic C-bouton synapse. Likewise C-boutons, TMEM16F is required for the procution of high intensity effort. Indeed, in accordance with electrophysiological recordings showing an increase in recruitment threshold of fast TMEM16F-/- motoneurons, TMEM16F loss of function induces motor defects during an effort.Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease leading to the selective death of motoneurons. Among the pathological processes already described, we know that motoneuronal excitability and calcium homeostasis are major features in ALS progression. Those are vulnerability factors which contribute to sequential degeneration starting with FF motoneurons and followed by FR motoneurons. Given the TMEM16F sensitivity to calcium and its involvement in regulating motoneuron excitability, we inhibited its expression in a SOD1G93A mouse model of ALS and conducted a longitudinal study. It highlights a gender-dependent protective effect of TMEM16F loss.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable, qui touche les motoneurones de la moelle épinière et du cerveau. Elle se manifeste par une faiblesse musculaire qui évolue rapidement vers une paralysie générale, entrainant la mort du patient. Les principes moléculaires conduisant à la dégénérescence sélective des motoneurones demeurent encore mal connus, entravant le développement de nouvelles thérapies. Mon travail de thèse a permis l'identification d'une nouvelle voie de mort spécifique aux motoneurones, qui dépend du récepteur LT-βR et de son ligand LIGHT. De plus, cette voie de mort peut être déclenchée par une cytokine pro-inflammatoire, qui est l'interféron gamma (IFNγ). Nous avons pu montrer des signes d'activation de cette voie de mort chez des souris modèles de la SLA ainsi que dans les tissus de patients atteints de la maladie. En effet, on observe au cours de la maladie une augmentation des niveaux d'IFNγ dans les astrocytes et les motoneurones. Une approche génétique a par la suite permis de démontrer l'implication fonctionnelle de cette voie de mort dans le processus pathologique. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive, fatal neurodegenerative disease affecting primarily motoneurons in the brain and spinal cord. Symptoms of the disease include general muscle weakness, rapidly evolving in an overall paralysis, leading to the death of the patient. The precise mechanisms responsible for the selective vulnerability of motoneurons remain largely unknown, impeding therefore the development of effective therapies. My thesis work led to the discovery of a novel motoneuron selective death pathway dependent on the activation of LT-βR by LIGHT. This death pathway might also be triggered by the pro-inflammatory cytokine interferon gamma (IFNγ). Interestingly, we have documented signs of activation of this pathway in ALS mice and sporadic ALS patients, with IFNγ being upregulated in astrocytes and motoneurons. Furthermore, a genetic approach has provided evidence of the functional involvement of this death pathway in the pathogenic process.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative due à une dégénérescence des motoneurones. Plus de 40 mutations du gène TARDBP ont été identifiées chez des patients SLA. Les défauts biochimiques de ces mutations étant encore inconnus, les modèles animaux sont présentement la seule mesure possible d’un phénotype. Pour étudier les conséquences physiopathologiques d’une de ces mutations, nous avons développé deux lignées transgéniques de poisson zébré, exprimant le gène humain TARDBP soit de type sauvage, soit avec la mutation G348C liée à la SLA, sous le contrôle d’un promoteur de choc thermique. Ces lignées ont été étudiées sur trois générations, après avoir établi un protocole de choc thermique induisant une expression ubiquitaire du transgène. Les embryons transgéniques de la génération F2 de la lignée exprimant la mutation développent un phénotype moteur suite à un choc thermique de 38.5°C pendant 30 minutes lorsque les embryons sont à 18 heures post-fertilisation. 60% des embryons ont une réponse anormale au toucher. De plus, une réduction de 28% de la longueur de pré-branchement des axones des motoneurones est observée. Ces résultats indiquent que notre lignée exprimant la protéine mutante TDP-43 est un modèle génétique de la SLA prometteur, qui ouvre des perspectives pour la compréhension de la physiopathologie de la maladie et la découverte de molécules thérapeutiques. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease due to motoneurons degeneration. More than 40 mutations of the gene TARDBP, coding for the protein TDP-43 have been found in ALS patients. As the biochemical defects of these mutations are not known, in vivo models are currently the only windows onto the pathology. To study the pathophysiological consequences of one of these mutations, we have generated two stable zebrafish transgenic lines, expressing the human gene TARDBP, either the wild-type version, or the G348C mutated version linked to ALS, under the control of a heat shock promotor. These lines were studied for three generation, after establishing a heat shock protocol sufficient to induce a ubiquitous expression of the transgene. The transgenic embryos of the F2 generation of the line expressing the mutant protein develop a motor phenotype after a 38.5°C heat shock for 30 minutes when the embryos are 18 hours post-fertilization. 60% of these embryos have an abnormal touch escaped evoked response, and a 28% reduction of the pre-branching axonal length of the motoneurons axons. These results indicate that our line expressing the mutant TDP-43 protein is a promising genetic model of ALS, opening perspectives for the pathophysiological understanding of the disease, and the discovery of new therapeutics.

LIGHT, un membre de la famille du TNF, déclenche la mort des motoneurones et contribue à la progression de la dégénérescence des motoneurones chez les souris modèles de la sclérose latérale amyotrophique. Étonnement, nous montrons que LIGHT peut également stimuler la croissance axonale in vitro et est nécessaire à la régénération axonale des motoneurones in vivo lors d'une lésion nerveuse périphérique. La compréhension des mécanismes dictant la bivalence de son récepteur mène à l'étude des effets de la régionalisation du signal LIGHT. Les chambres microfluidiques en isolant les axones des corps cellulaires, nous ont permis d'étudier la résultante fonctionnelle d'une stimulation axonale et somatique par LIGHT. Nous montrons que LIGHT active différentiellement la mort, quand il agit au niveau somatique, ou la régénération axonale, quand il stimule l'axone. L'ensemble de ces résultats mène à de nouvelles approches où l'administration de LIGHT au niveau du nerf lésé et du muscle correspondant nous renseignera sur le potentiel thérapeutique de LIGHT lors d'une lésion du système nerveux. / LIGHT, a member of the TNF superfamily, triggers death of motoneurons and contribute to the progression of motoneuron degeneration in an ALS mouse model. Interestingly, we demonstrate that LIGHT can elicit neurite outgrowth in vitro and contribute to axon regeneration in vivo following nerve injury. To better understand mechanisms governing the opposite effects of LIGHT on motoneurons we asked whether a regional activation of LIGHT pathway could trigger these opposite responses. Toward this goal we used microfluidic chambers to isolate the soma from the axon of motoneurons. We shows that LIGHT activates differentially motoneurons death when it acts at the soma and axon outgrowth when it acts at the level of the axon. Together, these results lead us to evaluate new therapeutic approaches to nerve injury.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative au cours de laquelle les motoneurones meurent. Le premier dysfonctionnement des motoneurones est la rétractation de leurs jonctions neuromusculaires. La présence de vacuoles a été décrite dans l’axone et les dendrites des motoneurones avant la dénervation dans les souris SOD1G93A, modèle murin de la maladie. L’origine des vacuoles n’est pas connue. On peut toutefois se demander si elle pourrait résulter d’un stress excitotoxique. L’excitotoxicité pourrait provenir soit d’une hyperexcitabilité intrinsèque du motoneurone, soit d’une hyperexcitation (balance des entrées excitatrices et inhibitrices modifiées au profit d’une plus grande excitation). Or il a été montré que si les motoneurones sont hyperexcitables au stade embryonnaire dans les souris SOD1G93A, seuls les motoneurones résistants à la SLA (type S) sont hyperexcitables à la deuxième semaine postnatale tandis que les motoneurones vulnérables (types FF et FR) deviennent hypoexcitables avant leur dégénérescence chez l’adulte. Nous avons donc étudié les entrées synaptiques reçues par les motoneurones, pour savoir si la balance excitation/inhibition est déplacée et s’ils sont ainsi hyperexcités. Pour cela nous avons réalisé des enregistrements électrophysiologiques de motoneurones lors de la stimulation de circuits pré-moteurs, et des marquages intracellulaires de motoneurones combinés avec des marquages immunohistochimiques des boutons VGlut1, VGlut2 et Vgat. Nous avons montré que l’amplitude des PPSE monosynaptiques Ia était diminuée dans les souris SOD1, les PPSI di- et trisynaptiques étaient moins nombreux et les interneurones inhibiteurs moins excitables. Cette modification des entrées synaptiques n’était pas due à un changement du nombre de synapses. En revanche, les synapses sont particulièrement nombreuses aux domaines dendritiques qui se vacuolisent dans les souris SOD1, suggérant un lien entre l’activité synaptique et la vacuolisation. Des marquages intracellulaires de motoneurones de souris SOD1, montrent que les vacuoles grandissent avec l’évolution de la maladie, suggérant leur implication dans le processus de dégénération. Grâce à des révélations immunohistochimiques, nous avons montré que ces vacuoles apparaissent dans l’espace intermitochondrial lors de la dégénérescence des mitochondries. Le réticulum endoplasmique est également impliqué. Enfin, l’autophagie, mécanisme d’élimination des organites cellulaires, est déficient au moment de l’apparition des vacuoles, expliquant pourquoi elles s’accumulent avec le temps. Ces résultats amènent à reconsidérer l’hypothèse de l’excitotoxicité supposée comme mécanisme à l’origine de la mort des motoneurones. / Glutamate excitotoxicity arising from excessive entry of calcium in the cell, has long been suggested to contribute to the degeneration of motoneurons in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). This hypothesis is enhanced by the observation of vacuoles on motoneurones dendritic tree. Such vacuoles were previously observed on neurons under excitotoxic stress. Excitotoxicity may stem from an intrinsic hyperexcitability of the motoneurons or from a shift of the balance of excitatory / inhibitory inputs received by the motoneurons toward more excitation. Thanks to an in vivo preparation that allows us to make intracellular recordings of motoneurons in adult mice, it was shown that spinal motoneurons do not display an intrinsic hyperexcitability just prior to their degeneration in SOD1 G93A mice, the standard model of ALS. Thus, to study excitotoxicity hypothesis, we decided to study dendritic vacuoles and undersand their genesis, and then to study synaptic inputs on motoneurons, to decipher if there is a hyperexcitability. We have shown, with intracellular labelling and immunohistochemistry, that vacuoles grow with age, that they appear in the intermembrane space of mitochondria, and that deficiency in autophagy prevent their elimination. With electrophysiological recordings, we have shown that monosynaptic EPSP amplitude is reduced in SOD1 mice. IPSP were less numerous and inhibitory interneurons were less excitable. These alterations were not due to synapses numbers, however synapses are preferentially localised on dendritic places that vacuolate, suggesting a link between synaptic activity and vacuolation. These results suggest that excitotoxicity might not be the mecanism of motoneuron death.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative due à une dégénérescence des motoneurones. Plus de 40 mutations du gène TARDBP ont été identifiées chez des patients SLA. Les défauts biochimiques de ces mutations étant encore inconnus, les modèles animaux sont présentement la seule mesure possible d’un phénotype. Pour étudier les conséquences physiopathologiques d’une de ces mutations, nous avons développé deux lignées transgéniques de poisson zébré, exprimant le gène humain TARDBP soit de type sauvage, soit avec la mutation G348C liée à la SLA, sous le contrôle d’un promoteur de choc thermique. Ces lignées ont été étudiées sur trois générations, après avoir établi un protocole de choc thermique induisant une expression ubiquitaire du transgène. Les embryons transgéniques de la génération F2 de la lignée exprimant la mutation développent un phénotype moteur suite à un choc thermique de 38.5°C pendant 30 minutes lorsque les embryons sont à 18 heures post-fertilisation. 60% des embryons ont une réponse anormale au toucher. De plus, une réduction de 28% de la longueur de pré-branchement des axones des motoneurones est observée. Ces résultats indiquent que notre lignée exprimant la protéine mutante TDP-43 est un modèle génétique de la SLA prometteur, qui ouvre des perspectives pour la compréhension de la physiopathologie de la maladie et la découverte de molécules thérapeutiques. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease due to motoneurons degeneration. More than 40 mutations of the gene TARDBP, coding for the protein TDP-43 have been found in ALS patients. As the biochemical defects of these mutations are not known, in vivo models are currently the only windows onto the pathology. To study the pathophysiological consequences of one of these mutations, we have generated two stable zebrafish transgenic lines, expressing the human gene TARDBP, either the wild-type version, or the G348C mutated version linked to ALS, under the control of a heat shock promotor. These lines were studied for three generation, after establishing a heat shock protocol sufficient to induce a ubiquitous expression of the transgene. The transgenic embryos of the F2 generation of the line expressing the mutant protein develop a motor phenotype after a 38.5°C heat shock for 30 minutes when the embryos are 18 hours post-fertilization. 60% of these embryos have an abnormal touch escaped evoked response, and a 28% reduction of the pre-branching axonal length of the motoneurons axons. These results indicate that our line expressing the mutant TDP-43 protein is a promising genetic model of ALS, opening perspectives for the pathophysiological understanding of the disease, and the discovery of new therapeutics.

Les pathologies du motoneurone sont caractérisées par une atteinte progressive des motoneurones au niveau de la corne antérieur de la moelle épinière. Au delà de cette susceptibilité anatomique commune, qui est responsable d’une atteinte motrice progressive et diffuse dans ces pathologies, d’autres systèmes neurologiques sont touchés. La dégénérescence du faisceau corticospinal est une caractéristique classique dans la sclérose latérale amyotrophique, qui est la maladie du motoneurone la plus commune chez l’adulte. Cependant, il est de plus en plus reconnu que la SLA est une maladie multisystémique. En particulier, une atteinte précoce du système sensoriel a été démontrée dans la modèle animal de la SLA ainsi que dans l’amyotrophie spinal liée à la mutation du gène SMN1 (survival motor neuron 1 en anglais). Chez les patients, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a émergé comme l’approche la plus performant à l’étage cérébral, permettant d’extraire des indices quantitatifs sur la perte neuronale, la dégénérescence axonale et la démyélinisation dans les pathologies neurodégénératives. Cependant, l’investigation de l’étage médullaire dans ces pathologies est difficile à mener à cause des nombreux défis techniques et méthodologiques que représente l’IRM de la moelle épinière.L’objectif de ce projet de thèse a été d’utiliser l’approche IRM multiparamétrique au niveau de la moelle épinière pour analyser les structures de la matière grise et blanche qui sont atteintes dans deux des pathologies du motoneurone les plus répondues, c’est-à-dire la SLA et la SMA, leurs altérations au cours du temps et leurs corrélations fonctionnelles avec les données cliniques et électrophysiologiques. / Degenerative motor neuron diseases (MND) are characterized by a progressive dysfunction and loss of ventral horn motor neurons of the spinal grey matter. Beyond this common anatomical susceptibility, which is responsible for a progressive and diffuse weakness, other neurological systems are also impaired. The corticospinal tract (CST) degeneration is a classical feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which is the most common adult onset motor neuron disease, but a more widespread multisystem involvement is now well recognized. In particular, early sensory system involvement has been demonstrated in animal models of ALS and also of survival motor neuron 1 gene linked spinal muscular atrophy (SMN1-linked SMA). In human patients, magnetic resonance imaging (MRI) has emerged as the most powerful approach at the brain level to extract quantitative data on neuronal loss, axonal degeneration and demyelination in degenerative conditions. Studies at the spinal cord levels are scarce mainly because of technical and methodological difficulties. The objective of the present thesis project was to use a multi-parametric MRI approach at the spinal cord level to analyze grey and white matter structures that are impaired in two most common MND, i.e. ALS and SMN1-linked SMA, their temporal alterations during the disease course and the functional correlates, as assessed by clinical and electrophysiological examinations.

L’objectif de ce travail a été d’analyser les effets d’une préparation motrice sur l’activité des motoneurones (MN). Pour cela, des protocoles expérimentaux combinant l’enregistrement unitaire de l’activité des unités motrices des muscles extenseurs du poignet avec des paradigmes de préparation motrice de nature temporelle ont été utilisés chez l’Homme. L’analyse des caractéristiques de la décharge tonique des MN montre un allongement des intervalles inter-potentiels associé à une diminution de leur variabilité durant la période préparatoire, bien avant que la réponse motrice ne soit déclenchée. Ces changements démontrent clairement l’implication de mécanismes inhibiteurs spinaux au cours de la préparation motrice pouvant s’exercer au travers d’interneurones prémotoneuronaux. Il est montré que les modulations d’activité motoneuronales induites par la préparation motrice ne sont ni spécifiques au muscle effecteur de la réponse motrice ni prédictifs de la performance. Il est proposé que l’inhibition exercée sur les MN pendant la préparation motrice constitue un mécanisme généralisé de frein pour retenir le déclenchement prématuré de la réponse motrice, tandis que la diminution de variabilité dans la décharge serait un phénomène de compensation, permettant de produire des forces stables malgré la désactivation motoneuronale. L’implication du niveau motoneuronal dans la préparation motrice montre qu’une information au préalable influence l’état du système moteur jusqu’à son élément le plus périphérique, supportant ainsi le caractère hautement distribué des processus préparatoires. Ce travail a également conduit à proposer l’utilisation de l’entropie approximative pour l’analyse de l’activité motoneuronale, permettant d’éviter les écueils liés aux méthodes classiques d’analyse tout en respectant l’hypothèse d’un codage neuronal temporel. / The aim of this work was to analyze the effects of motor preparation on motoneuron (MN) activity. For this purpose, recordings of wrist extensor muscles motor unit activity were combined with time motor preparation paradigms in Human. Changes in the MN tonic discharge were found to occur during preparatory period, i.e. well before it is time to act. These changes were a lengthening of the mean inter-spike interval associated with a decrease of its variability. These data clearly demonstrate that spinal inhibitory mechanisms are activated during motor preparation and suggest the involvement of premotoneuronal interneurons. The modulations of motoneuronal activity induced by the motor preparation are neither specific to the agonist muscle involved in the motor response nor predictive of the performance. It is assumed that the inhibition acting on the MN during the motor preparation constitutes a general braking mechanism serving to prevent premature motor response, whereas the decrease of discharge variability would be a compensatory phenomenon, allowing to produce an efficient steady force in spite of lower motoneuronal activation. The involvement of the motoneuronal level in motor preparation demonstrates that advance information may influence the state of the motor system, including even the most peripheral motor neurons in the spinal cord, which supports the idea that motor preparation involves highly distributed functional processes. In addition, this work led us to argue in favor of the approximate entropy analysis as a suitable method for analyzing spike trains, allowing to detect changes in the regularity of the time-ordered inter-spikes intervals.

Peu d’études françaises ont abordé le rôle des expositions chimiques autres que les pesticides dans les maladies neurodégénératives. Des interrogations persistent notamment sur le rôle de l’exposition environnementale ou professionnelle aux métaux dans la maladie de Parkinson (MP) et sur l’existence d’un excès de maladies du motoneurone (MMN) parmi les militaires qui peuvent être exposés au plomb ou à d’autres produits. Nous avons abordé ces questions en France à travers des études nationales au sein du Système National des Données de Santé (SNDS). Nous avons observé une augmentation de l’incidence de la MP (2010-2014) dans les cantons caractérisés par des proportions élevées de travailleurs dans les secteurs de l’agriculture, la métallurgie et l’industrie textile ; l’exposition professionnelle aux pesticides, métaux et solvants respectivement pourraient contribuer à ces associations. Par ailleurs, nous avons observé une incidence de la MMN (2010-2016) plus élevée de 16% chez les hommes de 50 ans et plus affiliés à la Caisse nationale militaire de sécurité sociale par rapport aux hommes de la population générale. Le tabagisme et des facteurs professionnels pourraient expliquer cette association. Enfin, nous avons utilisé des données de biosurveillance à partir de mousses prélevées dans les régions rurales pour étudier le rôle des retombées atmosphériques en métaux (cuire, fer, mercure, manganèse, plomb, zinc) dans la MP. Son incidence (2010-2015) était 4% plus élevée dans les régions où la concentration en métaux dans les mousses était la plus élevée. Une association positive et statistiquement significative est retrouvée pour le cuivre et le mercure. En utilisant différents indicateurs pour approcher l’exposition aux métaux, ce travail souligne la complexité de l’étude du rôle étiologique de nuisances dont les déterminants d’exposition sont à la fois environnementaux et professionnels. / Few French studies have examined the role of chemical exposures other than pesticides in neurodegenerative diseases. There are still uncertainties regarding the role of environmental or occupational exposure to metals in Parkinson’s disease (PD) and the excess risk of motor neuron disease (MND) among military personnel who can be exposed to lead and other products. We have examined these questions in France through nationwide incidence studies within national health insurance databases (Système National des Données de Santé, SNDS). We observed an increased PD incidence (2010-2014) in areas characterized by high proportions of workers in agriculture, metallurgy and textile sectors; occupational exposure to pesticides, metals, or solvents respectively may contribute to these associations. Furthermore, we observed a 16% increased incidence of MND (2010-2016) among men aged 50 years and older covered by the national military social security fund (Caisse nationale militaire de sécurité sociale) compared to men from the general population. This excess risk is possibly explained by smoking and occupational factors. Finally, we used biomonitoring data from mosses obtained in rural regions to investigate the role of atmospheric deposition of metals (copper, iron, mercury, manganese, lead, zinc) in PD. Its incidence (2010-2015) was 4% higher in areas where overall metal concentrations in mosses were the highest. There was a statistically significant positive association for copper and mercury. Using different indicators to assess exposure to metals, our work highlights the complexity of studies on the etiologic role of chemicals whose exposure determinants are both environmental and occupational.