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L'initiation précoce du traitement antirétroviral conserve la fonction immunitaire dans l'intestin de patients infectés par le VIH / Early initiation of combined antiretroviral therapy preserves immune function in the gut of HIV infected patients

Kök, Ayrin 22 July 2014 (has links)
L'infection par le (virus de l'immunodéficience humaine) VIH est caractérisée par une déplétion sévère et massive, précoce des T CD4+ dans l'intestin. Les mécanismes à l'origine de cette déplétion sont imparfaitement connus, mais la conséquence de cette atteinte muqueuse est une activation chronique du système immunitaire liée à la translocation microbienne. Surtout, cette atteinte semble irréversible malgré le contrôle efficace de la réplication virale à long terme.La translocation microbienne, causée par l'infection à VIH, établit une activation immunitaire chronique dans l'intestin, et cela a un impact grave sur la reconstitution des cellules T CD4 + et de leurs fonctions. Cependant, on ne sait pas si les dommages de la muqueuse intestinale peuvent être restaurés à un niveau normal grâce à l'intervention thérapeutique, et les facteurs déterminants qui influenceront T CD4 + restauration cellulaire n'ont pas été identifiés.En induisant une défense de la muqueuse contre les agents pathogènes microbiens dans l'intestine et le maintien de l'intégrité intestinale de l'épithélium, les cellules Th17+T CD4 + nouvellement caractérisé orchestrent l'immunité muqueuse. Une perte de cellules Th17 a été observée dans infections par le VIH et l'immunodéficience simien virale (SIV) et conduit à une défense immunitaire altérée contre les agents pathogènes microbiens entrants et, en conséquence, la diffusion systémique des agents pathogènes.Dans cette étude, j'ai cherché à mieux comprendre les déterminants de la restauration de la muqueuse intestinale afin de répondre à la question si leur fonction peut être restaurée au cours de traitement antirétroviral (combined antiretroviral therapy, cART) tôt initié.Analyse phénotypique et l'expression des gènes ont été effectués à partir de l'intestin de patients naïfs infectés par le VIH ou les patients initiés au traitement de cART soit à la phase précoce de l'infection primaire, ou plus tard au cours de la phase chronique. Ces données démontrent une diminution de la muqueuse Th22 et IL-17 cellules produisant chez les patients naïfs. Ces populations, à l'exception des cellules Th22, n'ont pas été restaurées sous cART. Le rapport Treg/Th17 a été significativement augmentée chez les patients infectés par le VIH et a été inversement corrélée avec la restauration des cellules T CD4 +, mais pas avec des niveaux d'ADN du VIH dans l'intestin. Les analyses d'expression génique profilage de la muqueuse intestinale distingué deux groupes de patients, qui a coïncidé avec le moment de l'initiation du cART. La majorité de début traitée, mais pas les patients traités plus tard a montré une structure conservée intestinale lymphoïde, l'intégrité de la barrière épithéliale et dendritiques voies de maturation cellulaire. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que l'initiation précoce d'antirétroviraux contribue à préserver et / ou restaurer l'homéostasie lymphoïde de la muqueuse intestinale et donc fournir une justification pour lancer cART au cours de la phase aiguë de l'infection par le VIH. / Human Immunodeficiency Viral (HIV) infection leads to a severe and massive CD4+T cell depletion in the gut associated lymphoid tissue (GALT) very early during the course of viral infection. This depletion, which is not reflected in peripheral blood, persists despite the initiation of combined antiretroviral therapy (cART). The loss of lamina propria CD4+T cells, changes in the lymphatic architecture and altered intestinal epithelial barrier leading to microbial translocation are the common features of HIV-1 infection and are not fully restored under cART.Microbial translocation, caused by HIV infection, establishes a chronic immune activation, and this has a severe impact on the reconstitution of CD4+T cells and their functions. However, it is not known whether gut mucosal damage can be restored to normal levels through therapeutic intervention, and the determining factors that would influence CD4+T cell restoration have not been identified.By inducing a mucosal defense against microbial pathogens in GALT and maintaining the gut epithelial integrity, newly characterized Th17 CD4+T cells orchestrate the mucosal immunity. A loss of Th17CD4+T cells has been observed in HIV and Simian Immune Deficiency Viral (SIV) infections and leads to an impaired immune defense against incoming microbial pathogens and, as a consequence, systemic dissemination of pathogens.In this study, we analyzed parameters of gut mucosal restoration in order to answer the question if their function can be restored during early initiated cART.Phenotypic and gene expression analyses have been performed from the gut of HIV-infected naïve patients or patients treated for several years. We analyzed 2 groups of treated patients, one initiated cART treatment at the early phase of the primary infection, the second during the chronic phase. These data demonstrate a depletion of mucosal Th22 and IL-17 producing cells in naive patients. These populations, except Th22 cells, were not restored under cART. The Treg/Th17 ratio was significantly increased in HIV infected patients and was inversely correlated with the restoration of CD4+T cells, but not with HIV DNA levels in the gut. Gene expression profiling analyses of gut mucosal distinguished two groups of patients, which coincided with the timing of cART initiation. The majority of early treated, but not later treated patients exhibited a conserved intestinal lymphoid structure, epithelial barrier integrity and dendritic cell maturation pathways. Overall, these results demonstrate that early initiation of cART helps to preserve and/or restore lymphoid gut mucosal homeostasis and thus provide a rationale for initiating cART during the acute phase of HIV infection.
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The Tec kinase ITK is required for homeostasis and anti-viral immune protection in the intestine

Cho, Hyoung-Soo 10 October 2018 (has links)
The Tec kinase ITK is activated by TCR stimulation and also required for TCR downstream signaling. Previous studies have reported differential roles of ITK and another Tec family kinase RLK in CD4+ TH differentiation and effector function. However, these findings are confounded by the complex T cell developmental defects in Itk-/- mice. Furthermore, the function of ITK in tissue-resident T cells in the intestine and anti-viral immune response to a persistent infection has not been studied previously. In addition to T cells, recent studies have indicated an expression of ITK in ILC2, but not in other ILC subsets. Yet, the role of ITK in ILC2 has not been characterized. Here, I have examined the role of ITK and RLK in CD4+ TH subsets using a small molecule inhibitor PRN694. I found that PRN694 impaired TH1 differentiation in vitro, and PRN694 administration prevented TH1-mediated colitis progression in vivo. In an MHV68 infection model, Itk-/- mice failed to control viral replication in the intestine, while gut-homing of CD8+ T cells was greatly impaired. Finally, I found that ILC2 number was markedly reduced in the intestine of Itk-/- mice. Gut-specific defect of Itk-/- ILC2 is associated with a low availability of IL-2 in the intestine of Itk-/- mice. Collectively, these data suggest that ITK is important in T cell migration to the intestine and ILC2 homeostasis in the intestine, thereby contributing to the protective response to a latent virus and intestinal tissue homeostasis.
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Identification of Th17-Polarized CD4+ T-Cells as Key Players in HIV-1 Pathogenesis and Novel Targets for Cure/Remission Interventions

Wiche Salinas, Tomas Raul 11 1900 (has links)
La découverte du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) en 1983 a été suivie d'avancées majeures dans la compréhension de la pathogenèse de la maladie et la caractérisation moléculaire du cycle de réplication virale. Ces connaissances ont permis la conception et l’implantation de thérapies antirétrovirales (TAR) capables de contrôler efficacement la réplication virale à des niveaux plasmatiques indétectables, réduisant ainsi fortement le risque de transmission et transformant l'épidémie mortelle en une maladie chronique gérable. Malgré ces progrès, l'infection par le VIH-1 demeure un problème de santé important au niveau international. Le principal obstacle à la guérison du VIH-1 comprend la persistance de réservoirs viraux dans les cellules immunitaires à longue durée de vie, nécessitant ainsi un traitement à vie chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Au cours de l'infection par le VIH, une déplétion progressive des lymphocytes T CD4+ est observée. Une fraction de ces cellules retrouvée majoritairement aux muqueuses sous l’appellation Th17 représente la première cible de l'infection par le VIH, ce qui mène à leur déplétion dans le tractus gastro-intestinal. Les cellules Th17 sont essentielles au maintien de l'homéostasie intestinale; par conséquent, l'infection par le VIH provoque des altérations majeures de l'immunité intestinale. Malgré des stratégies thérapeutiques efficaces capables de supprimer la réplication du VIH, les cellules Th17 ne sont pas reconstituées dans l'intestin, et ce, même lors d’une initiation précoce de la TAR. La perte des cellules Th17 dans l'intestin des PVVIH entraîne une translocation microbienne et une inflammation systémique et, de ce fait, peut contribuer à des comorbidités non liées au SIDA chez des individus virologiquement supprimés. Malgré leur appauvrissement, il a été démontré que des sous-ensembles spécifiques de cellules Th17 à longue durée de vie supportent un réservoir viral chez les PVVIH sous TAR. En effet, nous avons montré qu'une sous-population de cellules CCR6+ Th17 infiltrant le côlon est un réservoir de VIH enrichi chez les PVVIH sous TAR. Cette permissivité à l’infection et cette contribution à la persistance virale appuient l’hypothèse selon laquelle les cellules Th17 jouent un rôle fondamental dans l’immunopathologie du VIH. Afin de mieux comprendre l’interrelation entre ces cellules immunitaires et le VIH, dans la première partie de cette thèse, je me suis intéressé à déterminer l'effet de l'IL-17A, la cytokine clé de ce compartiment cellulaire, sur la capacité des cellules épithéliales intestinales à favoriser l'infection et la réactivation du réservoir viral. Nous avons observé que l'IL-17A agit en synergie avec le TNF pour favoriser la production de CCL20, une chimiokine dont le récepteur, CCR6, est fortement exprimé par les cellules Th17. Cette activité synergique promeut également la trans-infection par le VIH des cellules T CD4 + et l’expansion virale dans les cellules de PVVIH sous TAR. Par ailleurs, l'IL-17A médie une signature moléculaire pro-inflammatoire et provirale caractérisée par une diminution de l'expression des facteurs de restriction du VIH induits par l'interféron de type I. Ces résultats soutiennent que, malgré le rôle bénéfique de l'IL-17A sur l'homéostasie muqueuse, cette cytokine peut contribuer à la dissémination et à la persistance du VIH. Puisque le développement et la différenciation des cellules Th17 dépendent fondamentalement de l'expression du facteur de transcription RORC2, dans la deuxième partie de cette thèse, nous évaluons l’Implication de RORC2 comme facteur de dépendance de la réplication du VIH et de la réactivation virale. Nous avons constaté que RORC2 joue un rôle majeur lors de l'infection par le VIH et que son inhibition pharmacologique à l'aide de petites molécules qui se lient au domaine de liaison du ligand RORC2 réduit la réplication du VIH dans la lignée cellulaire Jukart et dans les cellules primaires T CD4 infectées in vitro. De plus, l’interférence génétique de l’expression de RORC2 prévient la réplication du VIH, tandis que sa surexpression a l’effet opposé. Dans les cellules de PVVIH traitées, il a été constaté que les lymphocytes T CD4 exprimant RORC2 étaient surreprésentés dans le réservoir viral par rapport aux lymphocytes T CD4 RORC2-. Tout comme dans les cellules infectées in vitro, l'inhibition pharmacologique de RORC2 dans les lymphocytes T CD4 de ces participants bloque l'excroissance du VIH. Ces résultats suggèrent que ce régulateur transcriptionnel central aux cellules Th17 représente une cible à ce compartiment cellulaire pour le traitement du VIH. Enfin, la déplétion des cellules Th17 au niveau de la muqueuse intestinale est un moteur crucial de la translocation microbienne et de l'activation immunitaire chronique. Cette activation immunitaire est d’ailleurs associé à la survenue de comorbidités non liées au SIDA. Ainsi, dans la troisième partie de la thèse, nous avons cherché à identifier une signature immunologique liée à l'athérosclérose subclinique chez les PVVIH sous TAR. Nous avons constaté que les PVVIH atteintes d'athérosclérose subclinique présentaient une augmentation des taux plasmatiques de fibrinogène, une réduction de la fréquence des Th17 et des rapports Th17/Treg, ainsi qu'une augmentation de la fréquence des monocytes non classiques à phénotype CCR9low HLADRhigh. En conclusion, les travaux de cette thèse ont permis d’approfondir les connaissances sur l'importance des cellules Th17 au cours de l'évolution de l'infection par le VIH, notamment dans l'établissement de comorbidités non liées au SIDA, telles que les maladies cardiovasculaires. Ces nouveaux résultats se montrent essentiels dans la considération des cellules Th17 comme une nouvelle cible potentielle d'interventions thérapeutiques pour la rémission et la guérison du VIH. / The discovery of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) in 1983 was followed by major advances in understanding disease pathogenesis and the elucidation of the viral replication cycle at the molecular level. This knowledge allowed the design and implementation of antiretroviral therapy (ART) that efficiently controls viral replication at undetectable plasma levels, thus robustly reducing the risk of transmission and transforming the deadly epidemic into a manageable chronic disease. Despite these advances, HIV-1 infection remains a significant health issue at the international level. The major barrier to HIV-1 cure is the persistence of viral reservoirs in long-lived immune cells, therefore requiring life-long treatment in people living with HIV (PLWH). During HIV infection, there is a progressive depletion of CD4+ T-cells. A subset of mucosal CD4+ T-cells denominated Th17 cells are the first targets of HIV infection and are depleted in the gastrointestinal tract. Th17 cells are critical for maintaining intestinal homeostasis; therefore, HIV infection causes major disruptions of intestinal immunity. Despite effective ART regimens able to suppress HIV replication, Th17 cells are not replenished in the intestine, not even when ART is initiated during the early phases of acute infection. The depletion of Th17 cells in the gut of PLWH leads to microbial translocation and systemic inflammation and, therefore, may contribute to non-AIDS co-morbidities in fully virological suppressed subjects. Despite their depletion, specific subsets of long-lived Th17 cells were demonstrated to carry viral reservoirs in ART-treated PLWH. Previous studies by our group and others have shown that CD4+ T-cells expressing the Th17 marker CCR6 are enriched in HIV reservoirs in the blood and the colon of ART-treated PLWH. This evidence supports the hypothesis that Th17 features play a pivotal role in HIV immunopathology and viral reservoir persistence during ART. Considering the importance of Th17 cells in HIV infection, in the first part of this thesis, I was interested in determining the effect of IL-17A, the Th17 hallmark cytokine, on intestinal epithelial cells (IEC) ability to promote HIV trans infection and viral reservoir reactivation in CD4+ T-cells. We observed that IL-17A acts in synergy with TNF to promote the production of CCL20, a Th17-attractant chemokine, and promote HIV trans-infection of CD4+ T cells and HIV outgrowth from cells of ART-treated PLWH. IL-17A-mediated a pro-inflammatory and pro-viral molecular signature. The pro-viral molecular signature was characterized by a decreased expression of type I interferon-induced HIV restriction factors. These results demonstrate that despite the beneficial role of IL-17A on mucosal homeostasis, it also contributes to HIV dissemination and viral reservoir reactivation. Since Th17 development and differentiation depend on the expression of the master transcriptional regulator RORC2, in the second part of this thesis, we evaluate RORC2 as a positive regulator of HIV replication and viral reactivation. We found that RORC2 is a critical host dependency factor during HIV infection. The pharmacological inhibition of RORC2 using small molecules that bind to the RORC2 ligand-binding domain (LBD) reduced HIV replication in Jurkat cells and primary CD4+T cells in vitro. Additionally, the genetic interference with RORC2 expression inhibited HIV replication, while RORC2 overexpression boosted it. In people living with HIV receiving ART, RORC2+ were enriched in HIV reservoirs compared to RORC2- CD4+ T-cells. The pharmacological inhibition of RORC2 blocked HIV outgrowth in CD4+ T-cells from ART-treated PLWH. These results suggest that the Th17 master transcriptional regulator RORC2 represents a novel putative Th17-specific target for HIV therapy. Finally, Th17 cell depletion at the intestinal mucosal level is a crucial driver of microbial translocation and chronic immune activation. The latest was associated with the occurrence of non-AIDS comorbidities. Thus, in the third part of the thesis, we sought to identify an immunological signature associated with subclinical atherosclerosis in PLWH receiving ART. We found that PLWH with subclinical atherosclerosis had increased plasma fibrinogen levels, reduced Th17 frequency and Th17/Treg ratios, and increased frequencies of CCR9lowHLADRhigh nonclassical monocytes. In conclusion, the work of this thesis extends the knowledge of the relevance of Th17 cells during the course of HIV infection, including the establishment of non-AIDS comorbidities such as cardiovascular disease. This knowledge is vital when considering Th17 cells as a novel potential target of therapeutic interventions for HIV remission and cure.
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Mechanisms of Th2 Immunity in Peanut Allergic Sensitization

Chu, Derek K. 15 October 2014 (has links)
<p>Food allergies are immune system-driven diseases that lead to reproducible adverse reactions which can be fatal. These severe systemic reactions are primary mediated by immunoglobulin E (IgE) that is derived from B cells which have been activated by T helper type 2 (Th2) cells. While much work has advanced the clinical and pharmacological management of patients with allergic diseases, much remains to be elucidated about how individuals initially acquire allergy. This Thesis details a mechanism linking initial gastrointestinal exposure to peanut (PN) allergen, to the generation of Th2 cells: PN allergen activates epithelial cell secretion of interleukin (IL)-33 and eosinophil degranulation of eosinophil peroxidase, which causes CD103+ dendritic cell (DC) activation and migration to mesenteric lymph nodes where DC OX40L engages naïve T cells to secrete IL-4 in an autocrine/paracrine manner to promote and consolidate Th2 cell differentiation. These events are followed by B cell activation and PN-specific IgE production, which sensitizes mast cells to be hypersensitive to PN re-exposure by causing immediate allergic reactions including anaphylaxis. This is later followed by eosinophilic inflammation that is partially mediated by innate lymphoid cells. As food allergy also serves as a unique model to better understand mechanisms of adaptive immunity, especially Th2 immunobiology, both basic science and clinical implications are discussed in this Thesis. Major themes include Th2 and disease heterogeneity, identification of ‘the original source of IL-4’, an unprecedented <em>in vivo </em>requirement for eosinophils in priming adaptive immune responses, and the need to weigh basic science findings against the human disease <em>in natura </em>litmus test. Looking forward, many questions remain to be answered in the field of food allergy research, but the findings of this Thesis may be one step towards the prevention, management or cure of a disease with growing public concern, potentially fatal consequences, and an unmet need in understanding its pathogenesis.</p> / Doctor of Philosophy (Medical Science)

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