L'objectif de la présente thèse était d'examiner dans une large population non sélectionnée au Québec, l'impact du diabète sur la mortalité suite à une hospitalisation pour un premier infarctus aigu du myocarde (IAM) survenue dans des centres hospitaliers de la province de Québec entre 1995 et 2001. La réalisation de ce projet de thèse s'est basée sur le jumelage de trois bases de données médico-administratives, soit 1) le fichier québécois des hospitalisations, 2) le registre des décès et 3) la base de données du Programme québécois de surveillance du diabète. L'analyse des données a permis dans un premier temps de mettre en évidence l'influence du diabète dans l'augmentation de la mortalité à long terme chez les groupes les plus à risque, en l'occurrence les jeunes femmes âgées de moins de 65 ans, chez qui, le risque de mortalité à cinq ans était 1,5 fois plus élevé que chez les hommes diabétiques et 3 fois plus élevé que chez les femmes non diabétiques de même tranche d'âge, et ce, indépendamment des facteurs sociodémographiques, des co-morbidités, des complications hospitalières et du traitement invasif par revascularisation reçu pendant le séjour hospitalier. Dans un deuxième temps, nous avons examiné l'évolution temporelle dans la létalité hospitalière et à 1 an suite à l'admission pour IAM et dans le recours à la revascularisation (pontage coronarien et angioplastie) chez les patients diabétiques et non diabétiques. Les résultats de cette étude descriptive ont démontré une augmentation significative dans le recours à la revascularisation chez les patients diabétiques durant la période de l'étude. Cette amélioration était accompagnée d'un déclin significatif dans la létalité, similaire à la population non diabétique. Par ailleurs, malgré cette baisse significative de la létalité, le risque de mortalité à 1 an demeure toutefois 1,21 fois plus élevé chez les diabétiques que chez les non diabétiques, et ce même après ajustement pour les caractéristiques des patients et les co-morbidités. Par la suite, nous avons démontré que cette baisse de mortalité chez la population diabétique était restreinte aux groupes appartenant à une classe socio-économique favorisée. Chez les plus démunis, matériellement et socialement, la létalité est demeurée relativement stable dans le temps. Enfin, les résultats de l'étude de validation de la définition de cas de diabète utilisée dans la présente thèse ont démontré que la définition de cas de diabète est associée à une sensibilité de 94,6% et à une valeur prédictive positive de 87,9%. Ces résultats indiquent que les bases de données administratives constituent une source valide et fiable pour identifier l'ensemble de la population diagnostiquée diabétique au Québec.

Bien que l'infarctus du myocarde soit un évènement majeur pour l'homme et la femme, l'expérience de l'évènement ischémique chez la femme concerne des particularités à l'égard de l'incidence, des facteurs de risque, des symptômes, de l'accès aux soins, du diagnostic, de l'évolution, de la maladie ainsi que du suivi. Le rétablissement post-infarctus représente un phénomène des plus pertinents compte tenu de l'impact de l'infarctus du myocarde sur la fonctionnalité physique, psychologique et sociale, Le rétablissement clinique post-infarctus prédomine dans les domaines de l'intervention et de la recherche, privilégiant une approche plutôt standardisée du retour à la santé centrée sur la réduction de symptômes et la reprise de rôles. Au cœur de ce mémoire, l'idée est plutôt d'en savoir davantage sur les spécificités du vécu des femmes en matière de rétablissement post-infarctus, considérant le peu d'études s'y étant intéressées et le manque de compréhension de ce vécu. Ce dernier renvoie au rétablissement expérientiel, lequel provient du champ de la santé mentale et qui représente un centre d'intérêt depuis trois décennies. Ce mémoire emprunte donc à ce champ d'expertise la théorie descriptive à large spectre du rétablissement expérientiel (Provencher, 2002, 2008), laquelle a permis de générer une théorie spécifique à la situation à partir de l'analyse de contenu des récits de 10 participantes. La théorie descriptive générée comprend un concept central, soit le rétablissement expérientiel post-infarctus, et trois grandes dimensions, soit le contexte, les stratégies et le résultat. Conceptualisé comme un processus singulier d'adaptation en période post-infarctus, le rétablissement expérientiel post-infarctus est décrit à l'aide de barrières et facilitateurs, de stratégies cognitives et comportementales et du résultat, c'est-à-dire les critères subjectifs de rétablissement et l'état subjectif de rétablissement. Finalement, la théorie du rétablissement expérientiel post-infarctus du myocarde guide la mise en place de diverses interventions cliniques tout en devant faire l'objet d'autres travaux empiriques. / Although myocardial infarction is a major event for both men and women, the experience of the ischemic event in women concerns particularities regarding incidence, risk factors, symptoms, access to care, diagnosis, evolution, illness, and follow-up. Post-infarction recovery represents a most relevant phenomenon considering the impact of myocardial infarction on physical, psychological, and social functionality. Post-infarction clinical recovery predominates in the fields of intervention and research, favoring a rather standardized approach to the return to health focused on symptom reduction and role recovery. Instead, the focus of this thesis is to find out about the specificities of the experience of women in terms of post-infarction recovery, considering the few studies that have been interested in it and the lack of understanding of this experience. This one refers to experiential recovery, which comes from the field of mental health and has been a focus of interest for three decades. This thesis therefore borrows from this field of expertise the broad-spectrum descriptive theory of experiential recovery (Provencher, 2002, 2008), which made it possible to generate a theory specific to the situation from the content analysis of the accounts of 10 participants. The descriptive theory generated includes a central concept, experiential post-infarction recovery, and three major dimensions, namely context, strategies, and outcome. Conceptualized as a singular process of adaptation during the post-infarction period, experiential post-infarction recovery is described using barriers and facilitators, cognitive and behavioral strategies, and the outcome, namely the subjective criteria of recovery and the subjective state of recovery. Finally, the theory of experiential post-infarction recovery guides the implementation of various clinical interventions while having to be the subject of other empirical work.

L’objectif de notre étude était d’évaluer, chez les personnes âgées assurées au régime public d’assurance médicaments (RPAM) du Québec, l’association entre l’usage des médicaments recommandés à la suite d’un premier infarctus aigu du myocarde (IAM), l’indice de défavorisation et le sexe. En utilisant les données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec (SISMACQ) mises en place par l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ), nous avons réalisé une étude de cohorte populationnelle chez les Québécois de ≥ 66 ans, hospitalisés pour un premier IAM entre le 1er janvier 2006 et le 31 décembre 2011 et admissibles au RPAM 6 mois avant et au moins 30 jours après l’hospitalisation. La présence de réclamations pour les 3 classes des médicaments recommandés (antiagrégant plaquettaire, bétabloquant, hypolipémiant) dans la même fenêtre temporelle, c’est-à-dire à 30 jours et à 365 jours après la sortie de l’hôpital était considéré comme un usage approprié. Respectivement, au 30ème et au 365ème jour après la sortie de l’hôpital, parmi les 19 017 et les 16 547 individus considérés, 13 234 (69,6 %) et 10 772 (65,1 %) étaient exposés à un usage approprié. Comparativement aux personnes ayant un indice de défavorisation faible, c’est-à-dire les moins défavorisés, les personnes ayant un indice de défavorisation élevé (les plus défavorisés) n’étaient pas plus à risque d’usage inapproprié des médicaments recommandés à la suite d’un premier IAM. Les femmes étaient 5 % plus à risque d’usage inapproprié des médicaments recommandés uniquement à 30 jours. Nos résultats suggèrent que les personnes âgées ayant subi un premier IAM et couvertes par le RPAM du Québec ont un accès équitable aux médicaments, ce qui répond bien à un des objectifs de la mise en place du régime public d’assurance médicaments (RPAM) du Québec. / The objective of this study was to evaluate the association between the use of the guideline-recommended drugs (GRD) following a first acute myocardial infarction (AMI), the deprivation index and the sex, in elderly people covered by public drug plan (PDP), in the province of Quebec. We conducted a population-based cohort study of Quebecers aged ≥ 66 years living in Quebec using the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System (QICDSS) introduced by the Institut national de santé publique du Québec (INSPQ). Individuals having a first hospitalized AMI between January 1, 2006 and December 31, 2011 and being covered by the PDP 6 months before and at least 30 days following this hospitalization were considered. People were deemed using the GRD if they received simultaneously drugs three classes (antiplatelet, beta-blocker and lipid-lowering) on the 30th and the 365th day after hospital discharge. On day 30 and 365 after hospital discharge, respectively 19,017 and 16,547 individuals were considered among which 13,234 (69.6%) and 10,772 (65.1%) were using GRD. No significant association was observed for individuals most materially and socially deprived compared to those least deprived. Women were 5% more likely inappropriate use of GRD only at 30 days. Our results suggest an equitable access to drugs for the elderly in the PDP that experienced a first AMI, which responds well to one of the objectives of setting up the Quebec PDP.

La maladie coronarienne est la première cause de mortalité dans le monde ayant emporté 7.6 millions d'individus en 2005. Plusieurs facteurs de risque pour cette maladie ont été identifiés dont l'un des plus importants est la présence d'une dyslipidémie. L'hyperréactivité plaquettaire a récemment été ajoutée à cette liste. Bien que le cholestérol soit naturellement présent et que les plaquettes soient réactives chez tous les individus, ces paramètres varient d'une personne à l'autre. Plusieurs études ont été réalisées afin de déterminer les causes de cette variation. L'une des hypothèses les plus étudiées à l'heure actuelle est celle de polymorphismes localisés sur les gènes codant pour des protéines clées dans le métabolisme du cholestérol et des plaquettes. De nombreuses investigations ont été réalisées dans cette optique, mais l'impact de plusieurs polymorphismes reste à être déterminé et les conclusions de précédentes études doivent être validées. La réalisation de ces travaux est importante puisque la découverte de gènes permettant de prédire certains facteurs de risque permettrait de détecter précocement les sujets à risque et ainsi potentiellement sauver des vies. Nous avons donc réalisé cette étude afin de déterminer l'impact du polymorphisme -18 C>A du récepteur NPC1L1 sur les niveaux d'apo B100 et de valider l'effet rapporté du polymorphisme TaqEB de la protéine de transfert des esters du cholestérol sur les niveaux de HDL-cholestérol que nous avons évalués par la mesure de l'apo Al. Finalement, nous avons tenté de déterminer si l'effet du polymorphisme i-T744C du récepteur P2Y12 des plaquettes sur la survenue d'un second événement coronarien peut s'expliquer par l'impact de ce polymorphisme sur la concentration de protéine C-réactive. Pour ce faire, nous avons recruté 176 sujets ayant présenté un infarctus aigu du myocarde pour lesquels nous avons déterminé le génotype pour les polymorphismes mentionnés précédemment ainsi que mesuré les concentrations d'apo B100, d'apo Al et de protéine C-réactive. Les résultats de la présente étude ne permettent pas de conclure définitivement si les polymorphismes étudiés ont ou n'ont pas d'impact sur ces paramètres. Ce qui apparaît toutefois à l'analyse des résultats, c'est que si ces mutations ont un effet sur les paramètres étudiés, cet effet est probablement mineur.

L’infarctus du myocarde est une cause majeure de morbidité et mortalité adulte dans les pays développés. Le manque de perfusion myocardique induit la mort des cardiomyocytes notamment par apoptose. Un remodelage moléculaire et cellulaire s’ensuit et comprend une hypertrophie des cardiomyocytes dans la zone péri-infarcie, de la fibrose, une réactivation des gènes fœtaux et des changements métaboliques. Ce remodelage entraîne à terme une diminution de fonction menant à la défaillance cardiaque. Les traitement médicamenteux améliorent la qualité de vie et la survie mais ne peuvent guérir. La thérapie hybride (cellulaire et génique) est une approche thérapeutique nouvelle et prometteuse pour l’infarctus du myocarde. C’est dans ce contexte que s’inscrivent les travaux de ma thèse. <p>Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont des cellules souches adultes de choix pour la thérapie cellulaire. Plusieurs études ont montré qu’elles participent à la cardioprotection et à la régénération du myocarde en sécrétant une myriade de facteurs de croissance et de cytokines aux effets pro-angiogéniques et anti-apoptotiques.<p>Le « stromal-derived factor-1 » (SDF-1) ou CXCL12 est une chimiokine produite par un grand nombre de cellules dont les CSM et les cardiomyocytes. Il est un ligand pour CXCR4 et CXCR7, 2 récepteurs de la famille des récepteurs liés aux protéines G. CXCL12a est un facteur critique pour la migration, la domiciliation et la survie des cellules souches de la moelle osseuse dans le myocarde infarci et pour la survie des cardiomyocytes. Dans l’infarctus aigu du myocarde, un délai entre la fenêtre temporelle d’activation du ligand et de son récepteur rend cet axe peu efficace. Dans les pathologies ischémiques chroniques, une altération de la signalisation CXCL12a/CXCR4 réduit ses effets bénéfiques.<p>Ces observations ont conduit au développement d’approches thérapeutiques ciblant l'axe CXCL12a/CXCR4. CXCL12a peut être administré seul, sa production peut être stimulée par la transplantation de cellules souches, enfin sa synthèse peut être augmentée dans le myocarde par thérapie génique ou par l’association d’une thérapie cellulaire et génique. La majorité des études montrent une amélioration du remodelage et de la fonction cardiaque associée essentiellement à une néovascularisation et un effet antiapoptotique. Cependant, les effets directs de CXCL12a sur les cardiomyocytes ne sont pas encore complètement élucidés.<p>L’objectif général de ce travail était de contribuer à la compréhension des mécanismes d’action de CXCL12a sur les cardiomyocytes néonataux de rat que celui-ci agisse seul ou dans le cadre d’une thérapie hybride.<p>Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié les effets non génomiques de CXCL12a en nous focalisant sur l’homéostasie calcique et ses conséquences fonctionnelles. Nous avons investigué la modulation des flux calciques par CXCL12a en chargeant le cytoplasme de cardiomyocytes néonataux de rat en culture avec le Fluo-4 acétoxyméthyl ester, indicateur fluorescent du niveau de calcium. CXCL12a augmente le calcium intracytoplasmique. La réponse calcique dépend de la liaison de CXCL12a à CXCR4 et majoritairement de l’ouverture des canaux calciques dépendants de l’inositol triphosphate (IP3Rs). Le flux calcique induit par la caféine (un agoniste des récepteurs à ryanodine) est diminué lorsque les IP3Rs sont bloqués. Ceci peut s’expliquer par une interaction entre ces 2 canaux. L’incubation avec le CXCL12a augmente in vitro la fréquence de battement des cardiomyocytes et cet effet est additif à celui de la forskoline (un activateur de l’adénylate cyclase). In vivo, l’administration intramyocardique de CXCL12a augmente le dP/dt max (indice de contractilité cardiaque) du ventricule gauche. <p>Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié les effets génomiques de CXCL12a; le but de cette étude était double :(1) identifier de nouvelles voies de signalisation contribuant aux effets de CXCL12a sur les cardiomyocytes et (2) comparer les effets de CXCL12a administré seul aux effets du surnageant de CSM surexprimant CXCL12a. Nous avons construit le lentivirus pWXLd-CXCL12a-IRES-GFP pour transduire des CSM en culture. L’expression protéique de CXCL12a dans le surnageant des CSM transduites a été confirmée par ELISA et l’activité du CXCL12a a été vérifiée par le test à l’aequorine. Pour identifier de nouvelles voies de signalisation modulées à l’étage transcriptionnel, nous avons privilégié le microarray, méthodologie qui permet une approche globale sans à priori. Nous avons ensuite confirmé les résultats par une approche ciblée sur certains gènes par la technique de RTQ-PCR. Pour le microarray, les cardiomyocytes ont été incubés pendant 1 heure avec (a) du CXCL12a commercial &61480;&61493;µ&61517;&61481; dilué dans le milieu des cardiomyocytes sans FBS, (b) le milieu des cardiomyocytes sans FBS (échantillon témoin de a), (c) le surnageant de CSM transduites par le virus pWXLd-CXCL12a-IRES-GFP et (d) le surnageant de CSM transduites par le virus pWXLd-GFP (échantillon témoin de c). Un ensemble discret de 218 gènes correspondant à 0,63% du génome du rat étaient régulés. Parmi les 60 gènes communs rapidement modulés dans les deux conditions (a et c), 34 étaient sur-exprimés alors que 26 étaient sous-exprimés. L’analyse avec le logiciel David suggère que le CXCL12a seul à la dose de 5 μM ou présent dans le surnageant de CSM le surexprimant à la concentration d’environ 2 nM module des voies déjà connues comme la voie des MAPkinases et plusieurs voies liées à l’apoptose comme JAK/STAT, p53 et NOD ainsi que 2 nouvelles voies: le voie des adipocytokines et de PPAR. Par RTQ-PCR, nous avons confirmé la modulation positive par CXCL12a de JAK2 et AKT. De plus, CXCL12a réprime l’expression protéique de la LPL, l’expression génique de la FABP et de l’Angptl-4 et l’expression génique et protéique de l’adiponectine, protéines toutes impliquées dans le transfert des acides gras et leur β oxydation. <p>Nous avons ensuite investigué les effets génomiques de CXCL12a dans le cadre d’une thérapie hybride. L’analyse du microarray et l’analyse ciblée de quelques gènes ont permis de conclure que la modulation de l’expression génique dépend non seulement de la concentration en CXCL12a mais également de la présence d’autres facteurs soit issus directement du milieu de culture commercial des CSM soit issus du milieu conditionné des CSM.<p>Ce travail ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre le rôle de CXCL12a dans l’homéostasie calcique et le métabolisme des lipides et son impact dans la physiopathologie du cœur. De plus, ce travail appuie le fait que le développement clinique des thérapies hybrides doit être précédé d’une investigation complète des effets génomique et non génomiques de cette thérapie sur les cardiomyocytes. Cependant, il faut rester prudent car, à cause de l’environnement du myocarde sain ou malade, aucune étude fondamentale ne permet de prédire l’ensemble des effets in vivo.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

<p>Background: Stem cell therapy can facilitate cardiac repair after healed myocardial infarction but the optimal cell type remains uncertain. <p>Aims: To investigate the pathophysiology of heart failure in a canine model of healed myocardial infarction and to compare the efficacy and the safety of autologous bone marrow mononuclear cell (BMNC) transfer and mesenchymal stem cell (MSC) transfer in this model. It was a blind, randomized and placebo control study.<p>Methods: Eleven weeks after coronary ligation, 24 dogs received intramyocardial injections of BMNC, MSC or Placebo (n = 8 per groups). Echocardiography, conductance method, magnetic resonance imaging, serum neurohormones, holter monitoring, macromorphometry, histology and real time quantitative polymerase chain reaction were used to assess cardiac performance, safety and remodelling in healthy animals, before cell transplantation and up to 16 weeks’ follow-up. <p>Results: The model was characterized by decreased left ventricular end-systolic elastance and ventricular-arterial uncoupling without alteration of compliance. <p>Four months after BMNC transfer, the regional systolic function measured at echocardiographic showed a sustained improvement. This improvement was associated with an improved left ventricular end-systolic elastance and a decreased infarct size. Although the left ventricular ejection fraction stayed unchanged, the serum level of N-terminal B-type natriuretic propeptide level decreased. Mononuclear cell transfer was also associated with increased left ventricular relative wall area, increased vascular density, intramyocardial vascular remodelling and upregulation of angiogenic factors gene expression. Mesenchymal stem cell transfer only improved lately and moderately the regional systolic function, without improvement of cardiac contractility or decreased infarct size. <p>Conclusions: In a canine model of chronic myocardial infarction, BMNC transfer is superior to MSC transfer in improvement of cardiac contractility and regional systolic function, and to reduce the infarct size and plasma N-terminal B-type natriuretic propeptide level. Functional improvement is associated with a favourable angiogenic environment and neovascularization. <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished