Introdução: O aumento da tolerância do miocárdio isquêmico observado durante o segundo de dois testes de esforços seqüenciais, o fenômeno do pré-aquecimento, foi proposto como um modelo clínico do pré-condicionamento isquêmico. Bloqueadores dos canais de K-ATP dependentes, tais como as sulfoniluréias, podem induzir a perda do pré-condicionamento isquêmico, o qual poderia estar envolvido no aumento dos eventos cardiovasculares. A repaglinida é um agente hipoglicemiante oral, pertencente à família da meglitinida e supostamente dotada de menor efeito no pré-condicionamento isquêmico, ainda que o fármaco tenha seu principal mecanismo de ação nos canais de K-ATP dependentes. Objetivos e Métodos: O objetivo foi investigar os efeitos da repaglinida no fenômeno do pré-condicionamento isquêmico em pacientes diabéticos com doença coronariana estável. Foram estudados 42 pacientes diabéticos tipo 2, com angina estável e doença arterial documentada. Todos os pacientes tinham testes ergométricos positivos para isquemia. Na primeira fase do teste, a sulfoniluréia e os betabloqueadores foram suspensos por trinta dias e sete dias, respectivamente. Os pacientes foram submetidos a dois testes ergométricos seqüenciais, com intervalo de trinta minutos (testes 1 e 2). Na segunda fase, os pacientes receberam repaglinida por sete dias e mais dois testes ergométricos foram repetidos (testes 3 e 4). Resultados: Todos os pacientes alcançaram ST >1 mm na primeira fase (Teste 1 e 2). O tempo alcançado no teste 2 foi maior que aquele alcançado no teste 1 (4:44s. x 5:37s. p=0,001), como também foi maior a duração do exercício (6:15s x 6:29s. p=0,008), denotando pré-condicionamento isquêmico. Após o uso da repaglinida, nos testes 3 e 4, observou-se menor tempo alcançado para atingir isquemia no teste 4 (5:37s. x 4:58s. p=0,001). Observou-se, ainda, menor tempo de tolerância ao exercício na fase 2 (6:57s x 6:34s. p=0,007). Em relação ao surgimento de angina, não se constataram diferenças estatísticas entre as duas fases. Conclusão: Nos pacientes diabéticos com doença coronariana estável, a repaglinida bloqueou o pré-condicionamento isquêmico. / Background: The increase of tolerance to myocardial ischemia observed during the second of two sequential exercise tests, the warm-up phenomenon, has been proposed as a clinical model of ischemic preconditioning. Blockers of K-ATP channels, such as the Sulfonylurea drugs, can induce loss of ischemic preconditioning, what could be involved in an increase of cardiac events. Repaglinide is a hypoglycemic agent with supposedly lower influence on ischemic preconditioning, despite acting in K-ATP channels. Objectives and Methods: This study investigated the effects of repaglinide on the ischemic preconditioning in diabetic patients with CAD. There were 42 patients and inclusion criteria were positive treadmill test for myocardial ischemia. Sulphonylureas and beta-blocking agents were withdrawn 30 and 7 days respectively before phase 1 of the study. In this phase, the patients underwent two consecutive treadmill exercise tests at 30 minute intervals (test 1 and test 2). In phase 2 of the study, all patients received repaglinide 2 mg three times daily during 7 days before treadmill exercise test (test 3 and test 4). Results: All patients achieved 1.0 mm ST-segment depression during phase 1. The time achieved to ST depression during test 2 was greater than that during test 1 (4:44s vs. 5:37s. p=0.001) as well as the duration of the exercise (6:15s vs.6: 29s. p=0.008), suggesting a higher ischemic threshold. In phase 2 after repaglinide, all patients achieved 1 mm ST-segment depression. However, the time achieved to ST depression, as well as the duration of the exercise, was lower in test 4 comparing with test 3. There were no statistical differences regarding angina episodes in phase 1 or phase 2. Conclusions: In diabetic patients with stable coronary disease, the oral hypoglycemic agent repaglinide abolished the myocardial ischemic preconditioning.

Introdução: O aumento da tolerância do miocárdio isquêmico observado durante o segundo de dois testes de esforços seqüenciais, o fenômeno do pré-aquecimento, foi proposto como um modelo clínico do pré-condicionamento isquêmico. Bloqueadores dos canais de K-ATP dependentes, tais como as sulfoniluréias, podem induzir a perda do pré-condicionamento isquêmico, o qual poderia estar envolvido no aumento dos eventos cardiovasculares. A repaglinida é um agente hipoglicemiante oral, pertencente à família da meglitinida e supostamente dotada de menor efeito no pré-condicionamento isquêmico, ainda que o fármaco tenha seu principal mecanismo de ação nos canais de K-ATP dependentes. Objetivos e Métodos: O objetivo foi investigar os efeitos da repaglinida no fenômeno do pré-condicionamento isquêmico em pacientes diabéticos com doença coronariana estável. Foram estudados 42 pacientes diabéticos tipo 2, com angina estável e doença arterial documentada. Todos os pacientes tinham testes ergométricos positivos para isquemia. Na primeira fase do teste, a sulfoniluréia e os betabloqueadores foram suspensos por trinta dias e sete dias, respectivamente. Os pacientes foram submetidos a dois testes ergométricos seqüenciais, com intervalo de trinta minutos (testes 1 e 2). Na segunda fase, os pacientes receberam repaglinida por sete dias e mais dois testes ergométricos foram repetidos (testes 3 e 4). Resultados: Todos os pacientes alcançaram ST >1 mm na primeira fase (Teste 1 e 2). O tempo alcançado no teste 2 foi maior que aquele alcançado no teste 1 (4:44s. x 5:37s. p=0,001), como também foi maior a duração do exercício (6:15s x 6:29s. p=0,008), denotando pré-condicionamento isquêmico. Após o uso da repaglinida, nos testes 3 e 4, observou-se menor tempo alcançado para atingir isquemia no teste 4 (5:37s. x 4:58s. p=0,001). Observou-se, ainda, menor tempo de tolerância ao exercício na fase 2 (6:57s x 6:34s. p=0,007). Em relação ao surgimento de angina, não se constataram diferenças estatísticas entre as duas fases. Conclusão: Nos pacientes diabéticos com doença coronariana estável, a repaglinida bloqueou o pré-condicionamento isquêmico. / Background: The increase of tolerance to myocardial ischemia observed during the second of two sequential exercise tests, the warm-up phenomenon, has been proposed as a clinical model of ischemic preconditioning. Blockers of K-ATP channels, such as the Sulfonylurea drugs, can induce loss of ischemic preconditioning, what could be involved in an increase of cardiac events. Repaglinide is a hypoglycemic agent with supposedly lower influence on ischemic preconditioning, despite acting in K-ATP channels. Objectives and Methods: This study investigated the effects of repaglinide on the ischemic preconditioning in diabetic patients with CAD. There were 42 patients and inclusion criteria were positive treadmill test for myocardial ischemia. Sulphonylureas and beta-blocking agents were withdrawn 30 and 7 days respectively before phase 1 of the study. In this phase, the patients underwent two consecutive treadmill exercise tests at 30 minute intervals (test 1 and test 2). In phase 2 of the study, all patients received repaglinide 2 mg three times daily during 7 days before treadmill exercise test (test 3 and test 4). Results: All patients achieved 1.0 mm ST-segment depression during phase 1. The time achieved to ST depression during test 2 was greater than that during test 1 (4:44s vs. 5:37s. p=0.001) as well as the duration of the exercise (6:15s vs.6: 29s. p=0.008), suggesting a higher ischemic threshold. In phase 2 after repaglinide, all patients achieved 1 mm ST-segment depression. However, the time achieved to ST depression, as well as the duration of the exercise, was lower in test 4 comparing with test 3. There were no statistical differences regarding angina episodes in phase 1 or phase 2. Conclusions: In diabetic patients with stable coronary disease, the oral hypoglycemic agent repaglinide abolished the myocardial ischemic preconditioning.

Plant-derived products have been widely studied for prevention and treatment of several diseases. Substances present in them showing antioxidant activities are of great interest because they are able to minimize cardiac injury associated to reperfusion of ischemic tissues. The cardiac reperfusion injury is a physiopathological phenomenon that can occur in coronary syndromes, during cardiovascular surgery and during angioplasty generating heart tissue lesions. In this context, it becomes important to evaluate the biological effects promoted by plant extracts looking for understand their potential for antioxidant protection in order to prevent cardiac tissue damage. Ethyl acetate fraction (FAE) was obtained from the crude extract of Canavalia rosea leaf. FAE was subjected to a phytochemical screening and some antioxidants molecules were identified. Quantitative evaluation of the antioxidant activity and the ability of FAE to scavenge DPPH radicals was performed. It was found that FAE caused a significant reduction in the amount of this radical (p < 0.001), inhibiting its production in 46.7 ± 3.5% with a EC50 of 20.9 ± 0.3 μg/mL. The index of antioxidant activity (IAA) associated to this fraction was 1.42, considered high (Soler-Rivas et al., 2000; Argolo et al., 2004). The in vitro lipid peroxidation was induced by ferrous sulfate. Different concentrations of FAE reduced the lipid peroxidation induced by this substance. We also have evaluate the electrical and contractile effects of FAE (300 μg/mL) in isolated hearts of rats mounted in Langendorff aortic perfusion system. FAE changed significantly, the electrocardiographic profile, increasing the duration of the following intervals: PRi (from 78.48 to 104.7, n = 5, p<0.05), QTi, (from 30.41 to 41.03, n = 5, p<0.05) as well as the QRS complex (from 17.36 to 25.19, n = 5, p<0.05). Furthermore, it reduced the heart rate (from 128.5 to 87.8, n =5, p<0.05). Studing its contractile effects, we have observed that this fraction promoted reduction of the left intraventricular pressure (PVE) (from 1.68 to 1.17, n = 5, p<0.05) as the contraction speed. Cardioprotective effect of FAE was evaluated by testing its skill to reduce the myocardial injury promoted by reperfusion of the heart tissue. To do that, we have employed enzymatic methods in order to evaluate the oxidative stress and also its action on the tissue contractile activity. Our results showed that the FAE reduced dP/dt maximum measured during systole and diastole. Conversely, it increased the diastolic time and also the PVE. During reperfusion after ischemia FAE significantly improved the heart rate decreasings the Index of Severity of Arrhythmia (ISA). The evaluation of antioxidant effects was performed by TBARS measurements as well as studying the superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and reductase (GR) activities. It was observed that lipid peroxidation was significantly lowered in hearts previously perfused with FAE, and subjected to protocols of ischemia-reperfusion, when compared with the animal group only infused with the vehicle (control animals). The activities of SOD, GPx and GR was significantly higher in hearts previously perfused with FAE, but CAT activity was lower. Looking at CK we observe that this index was lower in previously perfused by the FAE. With this set of results we can conclude that the FAE improves post-ischemic cardiac function. This may be due to the ability of flavonoids scavengers radicals and/or ability on the FAE induces increased activity of antioxidant enzymes in hearts subjected the injuries resulting from the cardiac reperfusion. / Os produtos derivados de plantas têm sido vastamente estudados para prevenção, cura e tratamento de doenças. Sustâncias neles presentes e que apresentam atividade antioxidante são de grande interesse para a minimização da injúria cardíaca que pode ser provocada pela reperfusão deste tecido. A injúria de reperfusão cardíaca é um fenômeno fisiopatológico ocorrendo nas síndromes coronarianas, nas cirurgias cardiovasculares e nas angioplastias, podendo gerar lesões no tecido cardíaco. Neste contexto, é importante avaliar os efeitos biológicos de derivados de plantas, avaliando o seu potencial antioxidante útil na proteção do tecido cardíaco e na prevenção dos danos causados por diversas doenças cardíacas. Uma fração de acetato de etila (FAE) foi obtida do extrato bruto das folhas de Canavalia rosea. A FAE foi submetida à prospecção fitoquímica tendo sido nela identificados compostos antioxidantes. A avaliação quantitativa da atividade antioxidante desta fração foi realizada estudando sua capacidade de sequestrar o radical livre DPPH . Foi observado que ela promoveu uma redução significativa deste radical (p<0,001), apresentando uma inibição na produção deste radical de 46,7 ± 3,5 % com uma CE50 de 20,9 ± 0,3 μg/mL. O Índice de Atividade Antioxidante (IAA) apresentado pela fração foi de 1,42, considerado forte, dentro da escala proposta por Soler-Rivas et al., (2000) e Argolo et al., (2004). A lipoperoxidação in vitro foi induzida pelo sulfato ferroso. Nas diferentes concentrações testadas, a FAE reduziu significativamente a lipoperoxidação induzida por esta substância. Foram também avaliados os efeitos contráteis e elétricos da FAE (300 μg/mL) em coração isolado de ratos montado em sistema de perfusão aórtica do tipo Langendorff. A FAE alterou de forma significativa o perfil eletrocardiográfico, aumentando a duração do intervalo PR (PRi) (de 78,48 para 104,7, n = 5 , p<0,05), do intervalo QT (QTi) (de 30,41 para 41,03, n = 5, p<0,05) e do complexo QRS (de 17,36 para 25,19, n = 5, p<0,05) e reduzindo a frequência cardíaca (de 128,5 para 87,82, n =5, p<0,05). Na avaliação dos efeitos contráteis, a fração diminuiu a pressão intraventricular esquerda (PVE) (de 1,682 para 1,173, n = 5, p<0,05), bem como a velocidade máxima de contração. O efeito cardioprotetor da FAE foi testado avaliando seu potencial para limitar a injúria tissular provocada pela reperfusão. Para isto, foram empregados métodos enzimáticos a fim de avaliar o estresse oxidativo e também sua ação sobre a atividade contrátil do tecido. Os resultados mostraram que a FAE reduziu significativamente a dP/dt máxima tanto na contração quanto no relaxamento. Ainda mais, ela aumentou o tempo de diástole e a PVE. Na reperfusão pós-isquemia, houve melhora significativa da frequência cardíaca e diminuição do Índice de Severidade da Arritmia (ISA). A avaliação dos efeitos antioxidantes foi feita através da medida da TBARS e da atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e redutase (GR). Foi observado que a peroxidação lipídica foi significativamente menor nos corações perfundidos previamente com a FAE e depois submetidos à isquemia e à reperfusão do que quando comparados com o grupo perfundido somente com o veículo (animais controle). As atividades da SOD, GPx e GR foram significativamente maiores nos corações perfundidos previamente com a FAE, porém a atividade da CAT foi menor neste grupo. Ao analisarmos a concentração do marcador CK observamos que a mesma apresentou-se menor no grupo perfundido previamente com FAE. Com este conjunto de resultados concluímos que a FAE melhora a função cardíaca pós-isquêmica. Isto pode ter decorrido da habilidade que os flavonoides têm de sequestrar radicais livres e/ou da habilidade da FAE em induzir o aumento da atividade de enzimas antioxidantes nos corações submetidos à injúria decorrente da reperfusão do tecido cardíaco.