Orientador : Prof. Dr. Roberto Pontarolo / Coorientador : Prof. Dr. Mário Sérgio Piantavini / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Assistência Farmacêutica. Defesa: Curitiba, 20/10/2016 / Inclui referências : f. 99-106 / Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatos / Resumo: A obesidade é considerada atualmente um grande problema de saúde pública mundial, tanto pelo crescimento progressivo do número de casos, quanto pelo aumento dos fatores de risco para diversas doenças. A oferta de medicações para o tratamento desta enfermidade é cada vez menor, e estes frequentemente falham em alcançar resultados satisfatórios. Neste contexto, combinações de dois ou mais fármacos têm sido utilizadas na prática clínica. Os fármacos Naltrexona (NTX) e Bupropiona (BUP) são um exemplo de associação para o tratamento da obesidade. Formas farmacêuticas contendo fármacos em associação, principalmente quando um dos fármacos se encontra em baixa dosagem, constituem um desafio para o controle de qualidade, pois requerem métodos que sejam seletivos, sensíveis, além de exatos e precisos. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar um método utilizando a espectroscopia no infravermelho médio (IVM), associado à quimiometria e calibração multivariada, para quantificar simultaneamente os fármacos NTX (8,0 mg) e BUP (90,0 mg), em associação, na forma farmacêutica cápsula. No desenvolvimento do método foi utilizado planejamento experimental. Os modelos foram desenvolvidos através dos espectros de IVM (DRIFT), 4000-400 cm-1, com seleção de variáveis por PLS em intervalos (iPLS através do software Matlab 12.1), cuja faixa de trabalho selecionada foi de 1885,8-1585,4 cm-1 utilizada para otimizar o modelo. O melhor modelo foi obtido em PLS2, e os dados foram pré-processados utilizando primeira derivada e alisamento Savitzky-Golay seguido por dados centrados na média. O modelo foi construído utilizando 4 variáveis latentes, proporcionando RMSEP de 1,8 mg/g para a NTX e 6,42 mg/g para a BUP. O método foi validado de acordo com os regulamentos nacionais (ANVISA) e recomendações internacionais (ASTM E1655-05). Na validação foram estimadas figuras de mérito aplicáveis ao modelo multivariado, tais como exatidão, precisão, linearidade, sensibilidade analítica, seletividade, bias e desvio previsão residual (DPR). Os resultados das quantificações dos fármacos obtidos com o método desenvolvido e validado foram comparados com os resultados obtidos com método cromatográfico que foi também desenvolvido e validado para esta finalidade.. Formulações farmacêuticas comerciais foram também avaliadas, pelos métodos desenvolvidos na região do IVM e os resultados foram estatisticamente iguais aos obtidos pelo método cromatográfico, no nível de confiança de 95%. As vantagens do método IVM é que é um método simples, não utiliza solvente orgânico, tem baixo custo, além de ser cerca de dez vezes mais rápido que o cromatográfico. Palavras-chave: Obesidade, Naltrexona, Bupropiona, Infravermelho, Quimiometria. / Abstract: Obesity is actually consider a global major public health problem, due to the progressive increase in the number of cases and risk factors for many diseases. The supply of medications for the treatment of this disease is becoming smaller, and they often fail to achieve satisfactory results. In this context, combinations of two or more drugs have been use in clinical practice. Naltrexone (NTX) and Bupropion (BUP) is an association example for the treatment of obesity. Dosage forms containing drugs in combination, particularly when there is a low dose drug, is a challenge for the quality control, since require selective, sensitive, accurate and precise methods. The aim of this study was develop and validate a method using spectroscopy in the medium infrared (IVM) associated with multivariate calibration and chemometrics to measure simultaneously NTX drug (8.0 mg) and BUP (90.0 mg) in association in the pharmaceutical capsule form. It was used experimental design in the developing of the method. The models were developed using the IVM spectrum (DRIFT), 4000-400 cm-1, with selection of variables in PLS intervals (iPLS by Matlab software 12.1), the selected working range was from 1885,8 to 1585,4 cm-1, used to optimize the model. The best model was obtain with PLS2, and with date preprocessed by first derivative and Savitzky-Golay smoothing followed by mean centering. The model was built using four latent variables, providing RMSEP 1.8 mg/g for naltrexone and 6.42 mg/g for bupropion. The method was validate in accordance with national regulations (ANVISA) and international recommendations (ASTM E1655-05). The results of measurements of drug achieved with the method developed and validated were compare with the results obtained with chromatographic method was also developed and validated for this purpose. Were estimated figures of merit applicable to the multivariate model, such as accuracy, precision, linearity, analytical sensitivity, selectivity, bias and residual prediction deviation (RPD). Then commercial pharmaceutical formulations were evaluate, and the methods developed in MID region provided statistically similar results to the validated chromatographic method at 95% confidence level. The MID method is simple, using no organic solvent; it is cheaper and about ten times faster than chromatographic one. Keywords: Obesity, Naltrexone, Bupropion, Infrared, Chemometrics.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Este estudio tuvo como finalidad lograr determinar el tipo de interacción entre ketorolaco y meloxicam por medio de la utilización de un ensayo algesiométrico térmico denominado tail-flick o test de la cola, en ratones. Una vez determinadas las curvas dosis-respuesta de ketorolaco y meloxicam, administrados por vía intraperitoneal, se obtuvieron las dosis efectivas que producen el 25% del efecto máximo DE25 para cada fármaco. Se administraron mezclas de proporciones fijas de 1/2, 1/4, 1/8 y 1/16 de las DE25 de cada droga para realizar el análisis isobolográfico, a través del cual se logra determinar que la coadministración genera una interacción de tipo aditiva. El pretratamiento de los animales con L-NAME, un antagonista de la enzima oxido nítrico sintasa, transformó la naturaleza de la interacción a una de tipo supraaditiva o sinérgica; esto demuestra la participación del sistema NO-GMPc en el mecanismo analgésico de la asociación ketorolaco- meloxicam. Al tratar los animales previamente con naltrexona, antagonista no selectivo de receptores opioides, también modificó la naturaleza aditiva de los fármacos a una supraaditiva o sinérgica; esto comprueba la participación, de una manera paradójica, del sistema opioide en el mecanismo de acción de esta asociación.

A retomada do consumo de etanol após abstinência é uma característica da dependência. O enriquecimento ambiental (EA) parece minimizar os efeitos de drogas de abuso, assim como a naltrexona (NTX). O estudo avaliou se EA, durante abstinência e associado ou não à NTX, alterou o consumo de etanol. Camundongos C57BL/6 foram expostos ao etanol 2h/dia. Após fase de aquisição, os animais foram separados em grupos. Os animais foram alojados em condições padrões e o outro em EA, 24h/dia ou 3h/dia. Após privação, os animais voltaram a ter acesso ao etanol semanalmente. Na última semana, tiveram acesso ao etanol por 24h e antes da reexposição foram submetidos ao estresse de contenção por 1h. Só neste caso, os grupos EA apresentaram uma redução no consumo de 24h. Ainda, outro experimento foi realizado associando o EA a baixas doses de NTX, mas não foram observadas alterações. Os resultados sugerem que o EA pode ajudar o animal a lidar melhor com o estresse, o que o protegeria de um comportamento de maior consumo de etanol. / The excessive ethanol consumption after abstinence is a feature of addiction. Environmental enrichment (EE) appears to minimize drug cravings, as well as naltrexone (NTX). The study evaluated whether EE during abstinence and with or without NTX, altered ethanol consumption. C57BL/6 mice were exposed to ethanol 2h/day. After an acquisition phase, mice were distributed into groups. The animals were housed in standard condition and the other in EE, 24h/day or 3h/day. After withdrawal, the animals returned to ethanol access weekly. On the last week, mice had access to ethanol for 24h and before re-exposure were subjected to restraint stress for 1h. EE groups decreased the ethanol consumption when mice had 24h free access to ethanol. Another experiment was performed with EE in association to low doses of NTX, but no differences in consumption were observed. The results suggests that EE may help the animal to cope better with stressful situations, resulting in blunted ethanol drinking.

A retomada do consumo de etanol após abstinência é uma característica da dependência. O enriquecimento ambiental (EA) parece minimizar os efeitos de drogas de abuso, assim como a naltrexona (NTX). O estudo avaliou se EA, durante abstinência e associado ou não à NTX, alterou o consumo de etanol. Camundongos C57BL/6 foram expostos ao etanol 2h/dia. Após fase de aquisição, os animais foram separados em grupos. Os animais foram alojados em condições padrões e o outro em EA, 24h/dia ou 3h/dia. Após privação, os animais voltaram a ter acesso ao etanol semanalmente. Na última semana, tiveram acesso ao etanol por 24h e antes da reexposição foram submetidos ao estresse de contenção por 1h. Só neste caso, os grupos EA apresentaram uma redução no consumo de 24h. Ainda, outro experimento foi realizado associando o EA a baixas doses de NTX, mas não foram observadas alterações. Os resultados sugerem que o EA pode ajudar o animal a lidar melhor com o estresse, o que o protegeria de um comportamento de maior consumo de etanol. / The excessive ethanol consumption after abstinence is a feature of addiction. Environmental enrichment (EE) appears to minimize drug cravings, as well as naltrexone (NTX). The study evaluated whether EE during abstinence and with or without NTX, altered ethanol consumption. C57BL/6 mice were exposed to ethanol 2h/day. After an acquisition phase, mice were distributed into groups. The animals were housed in standard condition and the other in EE, 24h/day or 3h/day. After withdrawal, the animals returned to ethanol access weekly. On the last week, mice had access to ethanol for 24h and before re-exposure were subjected to restraint stress for 1h. EE groups decreased the ethanol consumption when mice had 24h free access to ethanol. Another experiment was performed with EE in association to low doses of NTX, but no differences in consumption were observed. The results suggests that EE may help the animal to cope better with stressful situations, resulting in blunted ethanol drinking.

Este estudo visa o desenvolvimento de microemulsões que, após captação de água do tecido subcutâneo, transformar-se-ão em gel nanoestruturado de fase hexagonal para liberação sustentada de naltrexona e tratamento do alcoolismo. A microemulsão selecionada, composta por monooleína, tricaprilina, propilenoglicol e água (ME-MO) resultou na liberação in vitro de 31 % de naltrexona em 96 h. Após sua administração subcutânea, foi observada formação do gel em 48 h, o qual persistiu por mais de 30 dias in vivo, promovendo liberação prolongada do marcador fluorescente Alexa flúor. A eficácia da formulação foi avaliada em modelo de preferência condicionada por lugar induzida por etanol; ME-MO com 5 e 10% de naltrexona foi comparada à solução de naltrexona diária. Não observou-se diferença significativa entre a solução de naltrexona e ME-MO 5%, enquanto que ME-MO 10% diferiu destas, e antagonizou a preferência condicionada por lugar. Esses resultados demonstram o potencial de ME-MO como uma plataforma para liberação prolongada de fármacos no tratamento de dependência química. / This study focuses on the development of microemulsions that after in vivo water uptake of the subcutaneous tissue will turn into liquid-crystalline gels for sustained release of naltrexone, used in the treatment of alcoholism. Three microemulsions based on monoolein and tricapryline (ME-MO), vitamin E TPGS and propylene glycol, TPGS and Span were selected. The latter resulted is faster drug release (65% in 96 h). Based on the ability of the gel formed to withstand dilution, ME-MO was selected for in vivo studies. After subcutaneous administration, hexagonal phase formation was observed in 48 h and its persistence for more than 30 days in those animals. The efficacy of the formulation was assessed using conditioned preference place model. The animals were divided into four groups: Saline (control); Naltrexone solution (1 mg / kg) daily for 8 days (30 min before ethanol administration), and ME-MO with 5% or 10% naltrexone (single administration). The results suggest that ME-MO 10% antagonized the preference induced by ethanol.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:06Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-11-24 / Introdução: A fração lipídica das membranas celulares consiste de ácidos graxos poliinsaturados (PUFAS) e o uso crônico do álcool altera sua composição, modificando a permeabilidade. Portanto, a administração de PUFAS pode ser um potencial tratamento para evitar a compulsão pelo álcool. Metodologia: Este foi um estudo placebo controlado, duplo-cego, randomizado, onde, "PUFAS”, “Naltrexone”, “Naltrexone + PUFAS" e "Placebo", foram administrados por 90 dias, sendo aplicadas escalas para avaliar o craving pelo álcool (OCDS) e a severidade da dependência do álcool (SADD) no início e 90 dias após a administração das substâncias. Resultados: Após 3 meses de seguimento, houve uma melhora significativa ao longo do tempo em relação aos "dias de ingesta", SADD e OCDS em todos os grupos (p <0,001) dentre os 43 pacientes que completaram o estudo. A comparação entre os grupos quanto aos "dias de ingesta" não demonstrou diferença estatisticamente significante (F = 0,71, p = 0,69). O mesmo efeito foi observado para a compulsão (OCDS) (F = 1,08, p = 0,37) e escala de severidade da dependência (SADD) (F = 0,73, p = 0,53). Conclusões: A administração de n-3 e n-6 PUFAS por 3 meses não diferiu significativamente do placebo na redução da quantidade de ingesta de álcool, ou dos escores de OCDS e SADD em um grupo de pacientes dependentes de álcool. Estudos posteriores com mais participantes, ou com tratamento mais prolongado são necessários para avaliar o possível benefício da administração de ácidos graxos poli-insaturados para pacientes dependentes de álcool, quer como monoterapia ou em combinação com o Naltrexone. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações