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Apport des nanocapsules lipidiques dans le traitement local des gliomes malins: application à l'encapsulation de complexes lipophiles métalliquesAllard, Emilie 05 December 2008 (has links) (PDF)
Ce travail de thèse a pour objectif le traitement local des gliomes malins via l'administration de nanocapsules lipidiques (LNC) par convection enhanced delivery (CED). Deux types de complexes métalliques lipophiles aux propriétés thérapeutiques ont été encapsulés au sein des LNC. Le premier est un complexe radioactif de Rhénium-188 et le second, un agent anticancéreux dérivé du tamoxifène et du ferrocène, le ferrociphénol (Fc-diOH). Les LNC de 188Re permettent une rétention de l'émetteur β- au niveau local et une éradication complète de la tumeur est possible pour une dose de 8Gy puisque 33% des animaux sont de longs survivants. Cette dose optimisée s'est révélée être une dose efficace, intermédiaire entre des doses toxiques (10-12 Gy) ou inefficaces (3-4 Gy). Les LNC-Fc-diOH présentent des taux d'encapsulation élevés, et sont quantitativement internalisées dans les cellules 9L. De plus, l'activité du ferrociphénol est conservée après encapsulation et se révèle très efficace sur des cellules de gliome 9L (IC50=0.6μM). En revanche, l'activité est très réduite sur les astrocytes, cellules au potentiel de division quasiment nul. L'action intratumorale des LNC-Fc-diOH dans un modèle de gliome sous-cutané entraîne une réduction significative des masses et volumes tumoraux. De plus, l'association entre le ferrociphénol et les photons X est une association synergique conférant à Fc-diOH des propriétés de molécule radio-sensibilisante. La médiane de survie du groupe traité par une CED de LNC-Fc-diOH suivie d'une radiothérapie externe de 18Gy (3x6Gy) augmente de 48% par rapport au groupe contrôle avec la présence de 17% de longs survivants.
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Design of Nanocarriers to Deliver Small Hydrophobic Molecules for Glioblastoma Treatment / Développement des nanoparticules pour la délivrance de molécules hydrophobes de faible poids moléculaire dans le contexte du traitement du glioblastomeKarim, Reatul 12 October 2017 (has links)
Le but de cette thèse de doctorat fut de développer des nanoparticules pour la délivrance de deux molécules hydrophobes de faible poids moléculaire, l’apigénine (AG) et un ferrocifène (FcTriOH), comme stratégie innovante pour le traitement du glioblastome(GBM). Dans un premier temps, différents types de nanoparticules, liposomes, nanocapsules lipidiques (LNC), et nanocapsules à base de polymères, furent formulés et comparés en termes de caractéristiques physico-chimiques, de libération en drogue ou encore de toxicité. Les LNCs furent ainsi sélectionnées. Dans un deuxième temps, les LNCs furent fonctionnalisées en surface par un peptide pénétrant (CPP). La concentration de peptide fut augmenté afin d’améliorer significativement l’internalisation des LNCsdans des cellules humaines de GBM. Les mécanismes de macropinocytose et d’endocytose dépendant de la clathrine et de la cavéoline furent observés. De plus, il fut montré que l’internalisation de ces LNCs fonctionnalisées était réduite dans les cellules saines humaines d’astrocyte. L’efficacité biologique des LNCs chargées en AG et chargées en FcTriOH fut évaluée et comparée : le résultat le plus prometteur fut obtenu avec les LNCs chargées en FcTriOH. Une administration intracérébrale des LNCs sur un modèle tumoral murin orthotopique montra une potentielle toxicité et un besoin d’optimiser la dose administrée. Pour finir, les études menées sur un modèle tumoral ectopique murin montrèrent des résultats prometteurs, après une administration parentérale des LNCs chargées en FcTriOH. Ainsi, cette dernière formulation pourrait ouvrir la voie au développement d’une stratégie thérapeutique alternative pour le traitement du GBM. / The aim of this thesis was to develop nanocarriers for efficient delivery of two low molecular weight hydrophobic drugs, apigenin (AG) and a ferrocifen-derivative(FcTriOH) to glioblastoma (GBM) as potential therapeutic strategies. Firstly, two liposomes, a lipid nanocapsule (LNC), and a polymer-based nanocapsule were develope dand compared by their physicochemical characteristics, drug loading capacity, storage stability, stability in biological serum, drug release profiles, complement consumption and toxicity. Due to various advantageous characteristics, the LNCs were selected for further optimization. Secondly, the LNCs were surface functionalized by adsorbing a GBM-targeting cellpenetratingpeptide (CPP). The CPP concentration increased to significantly enhance LNCinternalization in human GBM cells. The uptake mechanisms observed in U87MG cellswere : micropinocytosis, clathrin-dependent and caveolin-dependent endocytosis. Moreover, the optimized CPP-functionalized LNCs were internalized preferentially in theGBM cells compared to normal human astrocytes. Additionally, the in vitro efficacy of the AG-loaded and FcTriOH-loaded LNCs was evaluated. The FcTriOH-loaded LNC-CPP showed the most promising activity with a low IC50 of 0.5 μM against U87MG cells. Intracerebral administration of the LNCs in a murine orthotopic U87MG tumor modelshowed possible toxic effects and the need for dose optimization. Finally, studies inmurine ectopic U87MG tumor model showed promising activity after parenteral administration of the FcTriOH-loaded LNCs. Overall, these results exhibit the promising activity of FcTriOH-loaded LNCs as potential alternative GBM therapy strategy.
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Development of lipid nanocapsules for antiangiogenic treatment of glioblastoma and evaluation of their potential for nose-to-brain drug delivery / Développement de nanocapsules lipidiques pour le traitement anti-angiogénique du glioblastome et évaluation de leur potentiel pour la délivrance de médicaments au cerveau par voie intranasalePourbaghi Masouleh, Milad 25 September 2018 (has links)
Le glioblastome (GB), tumeur primitive du cerveau, la plus agressive, et la plus fréquente chez l’adulte, présente une prolifération vasculaire importante. Des agents thérapeutiques innovants ciblant à la fois l'angiogenèse et les cellules tumorales sont recherchés, ainsi que des systèmes pour augmenter leur délivrance dans la tumeur cérébrale. Un de ces agents est le sorafénib (SFN), un inhibiteur de tyrosine kinase. Sa mauvaise solubilité aqueuse et ses effets secondaires indésirables limitent son utilisation. Le premier objectif de cette thèse était d'encapsuler cet agent dans des nanocapsules lipidiques (NCL) pour contrer ces inconvénients. Nous avons développé des NCL avec une haute efficacité d'encapsulation du SFN qui inhibaient in vitro l'angiogenèse et la viabilité de la lignée de GB humain U87MG. La délivrance intratumorale de SFN-NCL chez des souris porteuses d’une tumeur intracérébrale U87MG induit une normalisation vasculaire tumorale précoce qui pourrait améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le second objectif était de définir si la délivrance intranasale de NCL pouvait constituer une voie non-invasive alternative. Nous avons étudié via le transfert d'énergie par résonance de type Förster, le devenir des NCL chargées d’un fluorochrome à travers des monocouches de cellules Calu-3, un modèle de l'épithélium nasal. L'utilisation de NCL augmente le passage du fluorochrome à travers les cellules Calu-3, mais les particules sont rapidement dégradées après leur capture. Ces données mettent en évidence que les NCL sont appropriées pour la délivrance locale du SFN mais doivent être modifiées pour une délivrance intranasale. / Glioblastoma (GB), the most aggressive, and the most frequent primary tumor of the brain in adults, present a prominent vascular proliferation. Innovative therapeutic agents targeting both angiogenesis and tumor cells are urgently required, along with competent systems for their delivery to the brain tumor. One such agent is sorafenib (SFN), a tyrosine kinase inhibitor. However, poor aqueoussolubility and undesirable side effects limit its clinical application. The first objective of this thesis was to encapsulate this drug inside lipid nanocapsules(LNCs) to overcome these drawbacks. We developed LNCs with a high SFN encapsulation efficiency (>90%) that inhibited in vitro angiogenesis and the viability of the human U87MG GB cell line. Intratumoral delivery of SFN-LNCs in mice bearing intracerebral U87MG tumors induced early tumor vascular normalization which could be used to improve the efficacy of chemotherapy and radiotherapy in the treatment of GB. The second objective was to define whether intranasal delivery of LNCs could be an alternative non-invasive route. In this regard, we investigated through Förster resonance energy transfer, the fate of dye-loaded LNCs across Calu-3 cell monolayers, a model of the nasal mucosa. We showed that employment of LNCs dramatically increased the delivery of the dye acrossCalu-3 cell monolayer but they were rapidly degraded after their uptake. These data highlight that LNCs are suitable nanocarriers for the local delivery of SFN but must be redesigned for enhancing their nose-to-brain delivery.
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Franchissement de barrières biologiques, mécanisme d'action et devenir subcellulaire de nanovecteurs d'agents anticancéreux pour la thérapie des gliomesPaillard, Archibald 15 December 2009 (has links) (PDF)
En se focalisant sur l'administration de médicaments dans et vers le système nerveux central et notamment pour le traitement du glioblastome, ce travail de thèse a eu pour but la mise en place d'outils expérimentaux et l'évaluation du comportement de nanovecteurs au cours du franchissement de barrières biologiques. Trois types de nanovecteurs de taille variant entre 20 et 100nm ont été appréhendés : des nanoparticules de polysaccharide, de PLGA et des nanocapsules lipidiques (LNC). Le comportement de ces objets vis-à-vis des éléments du sang a permis de définir que le revêtement par la transferrine de nanoparticules de PLGA et l'insertion de phospholipides ou de BSA dans des nanoparticules polysaccharidiques diminuait leur reconnaissance par le système réticulo-endothélial et améliorait leur temps de résidence plasmatique. Ces modifications de surface sont également associées à une possibilité d'internalisation dans les cellules cibles F98 de gliomes influencée essentiellement par la nature lipidique ou polymérique du vecteur. L'évaluation précise du comportement cellulaire et subcellulaire des LNC dans les cellules F98 a permis de démontrer que si la nature du vecteur est impliquée notamment en ce qui concerne le recrutement de voies d'endocytoses cholestéroldépendantes, la taille, corrélée au taux de surfactant véhiculé, est également impliquée. Les LNC de 20nm sont ainsi les plus aptes à permettre l'échappement lysosomal des principes actifs véhiculés et démontrent des activités pharmacologiques renforcées notamment pour ce qui concerne la mort cellulaire induite par le paclitaxel. Ces résultats établissent donc un lien original entre le comportement subcellulaire des vecteurs et la biodisponibilité des agents anticancéreux. De nouvelles potentialités de franchissement de barrières ligand- ou taille-dépendants ont été soulignées. Ces observations renforcent donc l'intérêt d'études comparatives permettant de rationaliser l'utilisation d'un vecteur donné pour un médicament et une cible donnés. Elles démontrent également tout l'intérêt d'établir des justifications entre le comportement biologique et la pertinence thérapeutique des nanovecteurs.
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