Objetivo: Determinar a variabilidade interobservador e intra-observador da terminologia da quarta edição do Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS ®) na avaliação de microcalcificações mamárias, incluindo a subdivisão da categoria 4. O objetivo secundário foi avaliar a acurácia das categorias finais do BIRADS ®. Material e Método: Quatro médicos radiologistas especialistas em mamografia interpretaram, retrospectivamente, 109 mamografias de 89 pacientes encaminhadas para demarcação pré-operatória de microcalcificações. Foi utilizada a terminologia da quarta edição do BI-RADS®. Após seis meses foi realizada nova interpretação. O diagnóstico final baseou-se no resultado anatomopatológico da peça cirúrgica. A concordância entre os médicos para categorias finais e separadamente para cada categoria, morfologia e tipo de distribuição foi calculada através da estatística kappa. A acurácia foi determinada através da razão de verossimilhança (likelihood ratio - LR) e do valor preditivo positivo (VPP) para cada categoria do BI-RADS®. Resultados: Foram estudadas 47 lesões malignas (46%), 29 carcinomas ductais in situ (CDIS) e 18 carcinomas ductais invasores (CDI), e 55 benignas (54%). Observou-se moderada concordância geral interobservador (k = 0,49 na primeira e segunda leitura) e intra-observador (k = 0,57) para todas as categorias finais. Na morfologia e na distribuição das microcalcificações houve baixa a moderada concordância geral (valores médios de k entre 0,27 a 0,49). As maiores inconsistências foram no uso das categorias 3, 4a e 4b e na morfologia amorfa. O VPP nas duas leituras para a subdivisão da categoria 4 foi 4a: 25% e 35%; 4b: 42% e 41%; e 4c: 60% e 74%. A acurácia foi menor nas categoriais 4a (LR, 0,39 e 0,63) e 4b (LR, 0,84 e 0,80). As categorias 4c (LR, 1,74 e 3,32) e 5 (LR, > 16,5 e > 20) estiveram associadas com alto risco para malignidade. Conclusão: A subdivisão da categoria 4 e a terminologia da quarta edição do BIRADS ® demonstraram baixa a moderada concordância geral inter e intraobservador. Obteve-se boa estratificação da probabilidade de malignidade entre os casos de microcalcificações avaliados, com melhor acurácia nas categorias 4c e 5. Deve-se atentar para limitações na concordância das categorias 3, 4a e 4b e da morfologia amorfa e na acurácia nas categorias 4a e 4b para casos de microcalcificações com indicação de biópsia. / Purpose: To evaluate interobserver and intraobserver agreement by using the BIRADS ® (fourth edition) terminology and the final assessment including subcategorization of category 4 for breast microcalcifications. We also assess the accuracy of the BI-RADS® final categories. Materials and Methods: Four breast radiologists retrospectively interpreted 109 mammograms showing microcalcifications in 89 patients who underwent needlelocalization open breast biopsy according with the BI-RADS® lexicon (fourth edition). All cases were re-examined and classified again after six months by the same team. The final diagnosis was based upon the pathologic result of the surgical specimen. The reader agreement for final assessment category and for each category, morphology and distribution descriptions was measure by kappa statistics. The accuracy was determined with the likelihood ratio (LR) and the positive predictive value (PPV) for final assessment of each BI-RADS® category. Results: Pathological examination revealed 47 malignant lesions (46%), 29 ductal carcinomas in situ (DCSI) and 18 invasive carcinomas (IDC) and 55 benign lesions (54%). Moderate agreement was achieved in interobserver (k = 0.49 in the first and in the second readings) and intraobserver (k = 0.57) of the final assessment of all categories. For microcalcifications morphology, the mean k was 0.49 for intraobserver and 0.27 and 0.34 for interobserver. For the distribution, the mean k was 0.48 for intraobserver and 0.42 and 0.39 for interobserver. We found some inconsistencies in assessment of final categories 3, 4a and 4b and amorphous morphology. PPV in the two readings sessions for subcategorization of category 4 was 4a: 25% and 35%; 4b: 42% and 41%; and 4c: 60% and 74%. The accuracy was lower in categories 4a (LR, 0.39 and 0.63) and 4b (LR, 0.84 and 0.80).The categories 4c (LR, 1.74 and 3.32) and 5 (LR, > 16,5 and > 20) were associated with high risk for malignancy. Conclusion: The terminology of BI-RADS® fourth edition including subcategorization of category 4 was associated to an overall fair to moderate agreement. We found good stratification of the likelihood of malignancy with better accuracy for categories 4c and 5. Attention for inconsistencies in assessment of final BI-RADS® categories 3, 4a and 4b and amorphous or indistinct morphology and lower accuracy in categories 4a and 4b it is important concern for microcalcifications.

Objetivo: Determinar a variabilidade interobservador e intra-observador da terminologia da quarta edição do Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS ®) na avaliação de microcalcificações mamárias, incluindo a subdivisão da categoria 4. O objetivo secundário foi avaliar a acurácia das categorias finais do BIRADS ®. Material e Método: Quatro médicos radiologistas especialistas em mamografia interpretaram, retrospectivamente, 109 mamografias de 89 pacientes encaminhadas para demarcação pré-operatória de microcalcificações. Foi utilizada a terminologia da quarta edição do BI-RADS®. Após seis meses foi realizada nova interpretação. O diagnóstico final baseou-se no resultado anatomopatológico da peça cirúrgica. A concordância entre os médicos para categorias finais e separadamente para cada categoria, morfologia e tipo de distribuição foi calculada através da estatística kappa. A acurácia foi determinada através da razão de verossimilhança (likelihood ratio - LR) e do valor preditivo positivo (VPP) para cada categoria do BI-RADS®. Resultados: Foram estudadas 47 lesões malignas (46%), 29 carcinomas ductais in situ (CDIS) e 18 carcinomas ductais invasores (CDI), e 55 benignas (54%). Observou-se moderada concordância geral interobservador (k = 0,49 na primeira e segunda leitura) e intra-observador (k = 0,57) para todas as categorias finais. Na morfologia e na distribuição das microcalcificações houve baixa a moderada concordância geral (valores médios de k entre 0,27 a 0,49). As maiores inconsistências foram no uso das categorias 3, 4a e 4b e na morfologia amorfa. O VPP nas duas leituras para a subdivisão da categoria 4 foi 4a: 25% e 35%; 4b: 42% e 41%; e 4c: 60% e 74%. A acurácia foi menor nas categoriais 4a (LR, 0,39 e 0,63) e 4b (LR, 0,84 e 0,80). As categorias 4c (LR, 1,74 e 3,32) e 5 (LR, > 16,5 e > 20) estiveram associadas com alto risco para malignidade. Conclusão: A subdivisão da categoria 4 e a terminologia da quarta edição do BIRADS ® demonstraram baixa a moderada concordância geral inter e intraobservador. Obteve-se boa estratificação da probabilidade de malignidade entre os casos de microcalcificações avaliados, com melhor acurácia nas categorias 4c e 5. Deve-se atentar para limitações na concordância das categorias 3, 4a e 4b e da morfologia amorfa e na acurácia nas categorias 4a e 4b para casos de microcalcificações com indicação de biópsia. / Purpose: To evaluate interobserver and intraobserver agreement by using the BIRADS ® (fourth edition) terminology and the final assessment including subcategorization of category 4 for breast microcalcifications. We also assess the accuracy of the BI-RADS® final categories. Materials and Methods: Four breast radiologists retrospectively interpreted 109 mammograms showing microcalcifications in 89 patients who underwent needlelocalization open breast biopsy according with the BI-RADS® lexicon (fourth edition). All cases were re-examined and classified again after six months by the same team. The final diagnosis was based upon the pathologic result of the surgical specimen. The reader agreement for final assessment category and for each category, morphology and distribution descriptions was measure by kappa statistics. The accuracy was determined with the likelihood ratio (LR) and the positive predictive value (PPV) for final assessment of each BI-RADS® category. Results: Pathological examination revealed 47 malignant lesions (46%), 29 ductal carcinomas in situ (DCSI) and 18 invasive carcinomas (IDC) and 55 benign lesions (54%). Moderate agreement was achieved in interobserver (k = 0.49 in the first and in the second readings) and intraobserver (k = 0.57) of the final assessment of all categories. For microcalcifications morphology, the mean k was 0.49 for intraobserver and 0.27 and 0.34 for interobserver. For the distribution, the mean k was 0.48 for intraobserver and 0.42 and 0.39 for interobserver. We found some inconsistencies in assessment of final categories 3, 4a and 4b and amorphous morphology. PPV in the two readings sessions for subcategorization of category 4 was 4a: 25% and 35%; 4b: 42% and 41%; and 4c: 60% and 74%. The accuracy was lower in categories 4a (LR, 0.39 and 0.63) and 4b (LR, 0.84 and 0.80).The categories 4c (LR, 1.74 and 3.32) and 5 (LR, > 16,5 and > 20) were associated with high risk for malignancy. Conclusion: The terminology of BI-RADS® fourth edition including subcategorization of category 4 was associated to an overall fair to moderate agreement. We found good stratification of the likelihood of malignancy with better accuracy for categories 4c and 5. Attention for inconsistencies in assessment of final BI-RADS® categories 3, 4a and 4b and amorphous or indistinct morphology and lower accuracy in categories 4a and 4b it is important concern for microcalcifications.

Objetivo: Determinar a variabilidade interobservador e intra-observador da terminologia da quarta edição do Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS ®) na avaliação de microcalcificações mamárias, incluindo a subdivisão da categoria 4. O objetivo secundário foi avaliar a acurácia das categorias finais do BIRADS ®. Material e Método: Quatro médicos radiologistas especialistas em mamografia interpretaram, retrospectivamente, 109 mamografias de 89 pacientes encaminhadas para demarcação pré-operatória de microcalcificações. Foi utilizada a terminologia da quarta edição do BI-RADS®. Após seis meses foi realizada nova interpretação. O diagnóstico final baseou-se no resultado anatomopatológico da peça cirúrgica. A concordância entre os médicos para categorias finais e separadamente para cada categoria, morfologia e tipo de distribuição foi calculada através da estatística kappa. A acurácia foi determinada através da razão de verossimilhança (likelihood ratio - LR) e do valor preditivo positivo (VPP) para cada categoria do BI-RADS®. Resultados: Foram estudadas 47 lesões malignas (46%), 29 carcinomas ductais in situ (CDIS) e 18 carcinomas ductais invasores (CDI), e 55 benignas (54%). Observou-se moderada concordância geral interobservador (k = 0,49 na primeira e segunda leitura) e intra-observador (k = 0,57) para todas as categorias finais. Na morfologia e na distribuição das microcalcificações houve baixa a moderada concordância geral (valores médios de k entre 0,27 a 0,49). As maiores inconsistências foram no uso das categorias 3, 4a e 4b e na morfologia amorfa. O VPP nas duas leituras para a subdivisão da categoria 4 foi 4a: 25% e 35%; 4b: 42% e 41%; e 4c: 60% e 74%. A acurácia foi menor nas categoriais 4a (LR, 0,39 e 0,63) e 4b (LR, 0,84 e 0,80). As categorias 4c (LR, 1,74 e 3,32) e 5 (LR, > 16,5 e > 20) estiveram associadas com alto risco para malignidade. Conclusão: A subdivisão da categoria 4 e a terminologia da quarta edição do BIRADS ® demonstraram baixa a moderada concordância geral inter e intraobservador. Obteve-se boa estratificação da probabilidade de malignidade entre os casos de microcalcificações avaliados, com melhor acurácia nas categorias 4c e 5. Deve-se atentar para limitações na concordância das categorias 3, 4a e 4b e da morfologia amorfa e na acurácia nas categorias 4a e 4b para casos de microcalcificações com indicação de biópsia. / Purpose: To evaluate interobserver and intraobserver agreement by using the BIRADS ® (fourth edition) terminology and the final assessment including subcategorization of category 4 for breast microcalcifications. We also assess the accuracy of the BI-RADS® final categories. Materials and Methods: Four breast radiologists retrospectively interpreted 109 mammograms showing microcalcifications in 89 patients who underwent needlelocalization open breast biopsy according with the BI-RADS® lexicon (fourth edition). All cases were re-examined and classified again after six months by the same team. The final diagnosis was based upon the pathologic result of the surgical specimen. The reader agreement for final assessment category and for each category, morphology and distribution descriptions was measure by kappa statistics. The accuracy was determined with the likelihood ratio (LR) and the positive predictive value (PPV) for final assessment of each BI-RADS® category. Results: Pathological examination revealed 47 malignant lesions (46%), 29 ductal carcinomas in situ (DCSI) and 18 invasive carcinomas (IDC) and 55 benign lesions (54%). Moderate agreement was achieved in interobserver (k = 0.49 in the first and in the second readings) and intraobserver (k = 0.57) of the final assessment of all categories. For microcalcifications morphology, the mean k was 0.49 for intraobserver and 0.27 and 0.34 for interobserver. For the distribution, the mean k was 0.48 for intraobserver and 0.42 and 0.39 for interobserver. We found some inconsistencies in assessment of final categories 3, 4a and 4b and amorphous morphology. PPV in the two readings sessions for subcategorization of category 4 was 4a: 25% and 35%; 4b: 42% and 41%; and 4c: 60% and 74%. The accuracy was lower in categories 4a (LR, 0.39 and 0.63) and 4b (LR, 0.84 and 0.80).The categories 4c (LR, 1.74 and 3.32) and 5 (LR, > 16,5 and > 20) were associated with high risk for malignancy. Conclusion: The terminology of BI-RADS® fourth edition including subcategorization of category 4 was associated to an overall fair to moderate agreement. We found good stratification of the likelihood of malignancy with better accuracy for categories 4c and 5. Attention for inconsistencies in assessment of final BI-RADS® categories 3, 4a and 4b and amorphous or indistinct morphology and lower accuracy in categories 4a and 4b it is important concern for microcalcifications.

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Resumo não disponível

Introdução O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica. Métodos Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2. Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias. Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo método de Bucher (em redes simples). Resultados A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70 foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs (27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento (HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14 ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG). Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por 21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro neste cenário clínico (<1%). Conclusões Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2 como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes). / Introduction Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly 15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2 protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic. Methods MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review. Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses. All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI). Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple networks). Results Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277 patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome (HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of 12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab (OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy, regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options. Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is a rare event in this clinical scenario (<1%). Conclusion The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules (chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated in this theses due to high heterogeneity on the reports).

A neoplasia maligna de mama é a principal causa de morte por câncer em mulheres. No Brasil, corresponde a cerca de 28% dos novos casos relatados anualmente neste gênero, sendo o Rio Grande do Sul o estado com a segunda maior incidência desta patologia. Estima-se que pelo menos 10% dos casos de câncer de mama (CM) sejam hereditários. Entre estes, tem-se pacientes com as Síndromes de Li-Fraumeni (SLF) e Li-Fraumeni-like (LFL), condições autossômicas dominantes que decorrem de mutações germinativas no gene TP53 e cujo espectro fenotípico inclui predisposição a múltiplos tumores em idade jovem, como o CM pré-menopáusico. Nas regiões Sul e Sudeste do Brasil, a variante TP53 p.Arg337His foi identificada em uma frequência populacional de 0,3%, a maior já descrita para uma variante neste gene. Até o momento, diversos estudos em grupos de pacientes com CM revelaram uma ampla variação de prevalências desta mutação (0,5-8,7%), o que torna importante a execução de mais trabalhos nesta área. Assim, com intuito de melhor elucidar a contribuição desta variante patogênica no contexto do CM, o objetivo principal deste trabalho foi determinar a frequência de portadores de TP53 p.Arg337His em uma série de 315 pacientes diagnosticadas com CM no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. As genotipagens foram realizadas por meio de PCR em tempo real (TaqMan®) e resultaram em uma prevalência de 0,3% (1/315), o mesmo valor já descrito para a população em geral das regiões Sul e Sudeste do Brasil. A única portadora apresentou o mesmo haplótipo previamente descrito como fundador e, em seu tecido tumoral de mama, a mutação também foi observada em heterozigose. Sua história familiar foi relatada como positiva para câncer, já a sua história pessoal incluiu CM aos 67 anos e adenocarcinoma gástrico dois anos depois, os dois tumores já descritos como os mais frequentes em adultos portadores desta mutação. A baixa frequência mutacional nesta série pode, em parte, ser explicada pelo delineamento amostral, que não considerou história familiar compatível com síndromes genéticas de predisposição hereditária ao câncer como critério de inclusão, e o fato de apenas 20% da amostra ter sido diagnosticada com CM antes dos 45 anos, idade considerada um limiar importante para a SLF e LFL. / Breast cancer (BC) is the leading cause of death by cancer in women. In Brazil, it accounts for about 28% of new cancer cases reported annually and the state of Rio Grande do Sul presents the second highest incidence of this type of cancer. At least 10% of all BC are hereditary. As an example, germline mutations in TP53 gene are associated with Li-Fraumeni (LFS) and Li-Fraumeni-like (LFL) Syndromes, autosomal dominant disorders that predisposes to a multiple early onset tumors, including premenopausal BC (before age 45). In the Southern and Southeastern regions of Brazil, the TP53 p.Arg337His germline mutation was identified in a populational frequency of 0.3%, the highest value described for a germline variation in this gene. To date, several studies in patients with BC showed a wide range of TP53 p.Arg337His prevalence (0.5-8.7%). Thus, in order to collaborate with data and to better understand the contribution of this mutation in BC, the main goal of this study was to estimate the frequency of this variant in a series of 315 patients diagnosed with BC at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The genotyping was performed by real-time PCR (TaqMan®) and revealed a 0.3% (1/315) prevalence, similar to the one described in the general population from Southern and Southeastern regions of Brazil. The only TP53 p.Arg337His carrier had the mutation confirmed by Sanger sequencing and showed the same haplotype previously described as founder. Analysis of the patient's tumor confirmed the diagnosis of invasive ductal carcinoma and in tumor tissue the mutation was also observed in heterozygosis. The carrier reported a positive family history of cancer and her personal history included BC at 67 years and gastric adenocarcinoma two years later, both tumors previously described as the more frequent in adult carriers of TP53 p.Arg337His. The low frequency found could be partially explained by the experimental design, which did not consider family history consistent with hereditary predisposition to cancer as inclusion criteria, and the fact that only 20% of the sample presented premenopausal BC, which can hinder observation of this variant.

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Made available in DSpace on 2015-12-06T23:06:14Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2005 / Introdução: O tamoxifeno é a mais importante droga utilizada na hormonioterapia do carcinoma de mama. Parece atuar como citostático e pouco se sabe a respeito da proliferação celular após curta exposição ao fármaco. Objetivo: Avaliar o efeito da terapia em curto prazo com tamoxifeno na proliferação celular do epitélio do carcinoma de mama, medida pelo índice mitótico. Pacientes e Métodos: Estudo prospectivo, em 20 pacientes com carcinoma invasivo de mama, com receptores positivos de estradiol e/ou de progesterona. Foi realizada, em todas as pacientes, biópsia incisional diagnóstica. Em seguida, nos dois dias que antecederam a cirurgia (mastectomia ou quadrantectomia), foram administradas 20 mg/dia de tamoxifeno. Colheu-se outro fragmento do tumor. O material foi fixado em formol tamponado a 10% e corado pela hematoxilina-eosina (HE) para contagem do índice mitótico. Para o estudo quantitativo foram utilizadas fotos digitalizadas em microcomputador em HE (400X), em sistema Windows 98, pelo programa Image-lab 2000®. Os resultados foram comparados pelo teste não paramétrico de Wilcoxon. Resultados: Após dois dias de tratamento com tamoxifeno houve redução na proliferação celular de 16 dos 20 tumores. O número médio de mitoses foi 11 no Grupo 1 (pré-tratamento) e 7,15 no Grupo 2 (pós-tratamento). A análise estatística revelou significância (p<0,001). Conclusão: O tamoxifeno administrado precocemente e por curto período de tempo (2 dias) promoveu diminuição significante no número de mitoses no epitélio de pacientes com carcinoma de mama. A precoce redução do índice mitótico pode ser um marcador de resposta à terapêutica hormonal primária nas pacientes com carcinoma de mama receptor positivo. / Introduction: Tamoxifen is the most important drug in hormone therapy for breast cancer. It seems to have a cytostatic action and very little is known about cell proliferation after short-term exposure to tamoxifen. Objective: assessing the effect of short-term therapy with tamoxifen on cell proliferation in breast cancer, as measured by the mitotic index. Patients and Methods: prospective study including 20 patients with invasive breast carcinoma, and positive receptors for estradiol and/or progesterone. An incisional biopsy for diagnostic purposes was performed in all the patients. Then, on the 2 days that preceded surgery (mastectomy or quadrantectomy), the patients were given 20 mg/day of tamoxifen. Another tumor fragment was then harvested. The material was fixed in buffered formaldehyde at 10% and stained with hematoxylin and eosin (HE) to determine the mitotic index. A quantitative study was done on the basis of digital photographs. The hardware and software used were a HE (400X) computer, running Windows 98, and Image-lab 2000®. The results were then compared using the non-parametric Wilcoxon test.Results After 2 days of treatment with tamoxifen, cell proliferation decreased in 16 of the 20 tumors. The mean for the mitotic index was 11 in group 1 (pre-treatment) and 7.15 in group 2 (posttreatment). Statistical analysis proved to be significant (p<0.001). Conclusion: This early reduction in the mitotic index can serve as a response marker for primary hormonal therapy in patients with receptor-positive breast cancer. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O câncer de mama (CM) é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo e o mais comum entre as mulheres. É uma doença multifatorial causada pela combinação de fatores de risco genéticos e não genéticos (ambientais). Polimorfismos genéticos de baixa penetrância têm sido associados ao CM em diversas populações. No presente estudo, determinamos a freqüência alélica e genotípica dos polimorfismos nulos de GSTM1, GSTT1 e do polimorfismo Ile105Val em GSTP1, e correlacionamos estas freqüências com fatores de risco para CM. A amostra estudada foi constituída de 750 mulheres (40-69 anos) sem câncer de mama recrutadas na Coorte Núcleo Mama Porto Alegre (NMPOA). As freqüências genotípicas e alélicas encontradas não diferem de outros estudos nacionais, mas diferem significativamente de algumas descritas em outras populações, reforçando a necessidade de estudos de populações específicas. A amostra como um todo não apresentou fatores de risco reprodutivos significativos para CM. O risco vital médio de desenvolver CM de acordo com o modelo de Gail na amostra foi de 7.8% e a grande maioria das pacientes (n= 731, 97.5%), como esperado para uma amostra de mulheres submetida a rastreamento mamográfico, apresentou achados mamográficos benignos (BIRADS 1 ou 2). A distribuição das mulheres de acordo com a densidade mamográfica demonstrou que apesar de 56% já estarem na pósmenopausa, a maioria (n= 682, 91.0%) ainda apresentava mamas moderadamente densas. Observou-se que 77.6% das mulheres incluídas no estudo tinham um IMC correspondente a sobrepeso ou obesidade. A análise da relação entre os polimorfismos GSTM1, GSTT1 e GSTP1 A/G e fatores de risco previamente estabelecidos para CM, demonstrou, em mulheres pré-menopáusicas, uma associação entre os genótipos GSTM1 e GSTT1 nulos e imagens mamográficas com classificação BIRADS 3 e 4 e, em mulheres pós-menopáusicas, uma associação com mamas moderadamente densas e densas. Isoladamente, o genótipo GSTT1 nulo também se mostrou associado a maior densidade mamográfica em mulheres pós-menopáusicas. Não houve associação entre os alelos e genótipos de GSTP1 e fatores de risco estabelecidos. Nossos dados sugerem que os genótipo nulos de GSTM1 e especialmente de GSTT1 podem estar fortemente associados a densidade mamográfica em mulheres pós-menopáusicas. A inclusão de análises genotípicas e fatores de risco especialmente prevalentes em uma determinada população poderia ser considerada para aprimorar a estimativa de risco de câncer de mama em populações específicas. No entanto, estudos adicionais do tipo caso-controle devem ser realizados para melhor determinar a relação de risco entre polimorfismos em genes de baixa penetrância, fatores de risco para câncer de mama e ocorrência de CM em si. / Breast cancer (BC) is the second most frequent malignant tumor in the world and the most frequent in women. It is a multifactorial disease caused by a combination of genetic and non-genetic risk factors. Polymorphisms in low penetrance genes have been associated to breast cancer risk in several populations. In the present study, we determine the allelic and genotypic frequencies of the GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms and the GSTP1 Ile105Val polymorphism, and correlate these frequencies to breast cancer risk factors. The sample studied included 750 women (40-69 years) without cancer who participed in the mammographic screening program from the Núcleo Mama Porto Alegre Cohort (NMPOA). The allelic and genotypic frequencies observed did not differ from those reported in other studies with Brazilian samples, but differed significantly from those described in other countries, reinforcing the need for population-specific investigations of polymorphisms in low penetrance genes and their associations with cancer risk. Overall, the women included did not have significant reproductive risk factors for BC. The average lifetime risk of BC estimated according to the Gail model was 7.8% and most patients (n= 731, 97.5%), as expected for women submitted to routine mammographic screening, had benign mammographic findings (BIRADS 1 ou 2). Regarding breast density, although 56% of the women studied were postmenopausal, most (n= 682, 91.0%) still presented moderately dense breasts. We observed that 77.6% of the women included in the study had a body mass index (BMI) corresponding to overweight or obesity. Furthermore, an association between the combined GSTM1 and GSTT1 null genotypes and mammographic images classified as BIRADS 3 e 4 was observed in pre-menopausal women and an association between these genotypes and moderately dense or dense breasts was observed in post- menopausal women. When each genotype was analysed individually, GSTT1 null was also associated to increased mammographic density in post-menopausal women. There was no association between the alleles and/or genotypes GSTP1 and BC risk factors in this study. Our data suggest that the GSTM1 and especially GSTT1 null genotypes may be strongly related to mammographic density in post-menopausal women. The inclusion of genotypic analyses and frequent breast cancer risk factors for specific populations in risk models could be considered to improve breast cancer risk estimates in such populations. However, aditional case-control studies should be performed to better establish the relationship of the polymorphisms studied here with breast cancer risk factors and breast cancer itself.