A neoplasia maligna de mama é a principal causa de morte por câncer em mulheres. No Brasil, corresponde a cerca de 28% dos novos casos relatados anualmente neste gênero, sendo o Rio Grande do Sul o estado com a segunda maior incidência desta patologia. Estima-se que pelo menos 10% dos casos de câncer de mama (CM) sejam hereditários. Entre estes, tem-se pacientes com as Síndromes de Li-Fraumeni (SLF) e Li-Fraumeni-like (LFL), condições autossômicas dominantes que decorrem de mutações germinativas no gene TP53 e cujo espectro fenotípico inclui predisposição a múltiplos tumores em idade jovem, como o CM pré-menopáusico. Nas regiões Sul e Sudeste do Brasil, a variante TP53 p.Arg337His foi identificada em uma frequência populacional de 0,3%, a maior já descrita para uma variante neste gene. Até o momento, diversos estudos em grupos de pacientes com CM revelaram uma ampla variação de prevalências desta mutação (0,5-8,7%), o que torna importante a execução de mais trabalhos nesta área. Assim, com intuito de melhor elucidar a contribuição desta variante patogênica no contexto do CM, o objetivo principal deste trabalho foi determinar a frequência de portadores de TP53 p.Arg337His em uma série de 315 pacientes diagnosticadas com CM no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. As genotipagens foram realizadas por meio de PCR em tempo real (TaqMan®) e resultaram em uma prevalência de 0,3% (1/315), o mesmo valor já descrito para a população em geral das regiões Sul e Sudeste do Brasil. A única portadora apresentou o mesmo haplótipo previamente descrito como fundador e, em seu tecido tumoral de mama, a mutação também foi observada em heterozigose. Sua história familiar foi relatada como positiva para câncer, já a sua história pessoal incluiu CM aos 67 anos e adenocarcinoma gástrico dois anos depois, os dois tumores já descritos como os mais frequentes em adultos portadores desta mutação. A baixa frequência mutacional nesta série pode, em parte, ser explicada pelo delineamento amostral, que não considerou história familiar compatível com síndromes genéticas de predisposição hereditária ao câncer como critério de inclusão, e o fato de apenas 20% da amostra ter sido diagnosticada com CM antes dos 45 anos, idade considerada um limiar importante para a SLF e LFL. / Breast cancer (BC) is the leading cause of death by cancer in women. In Brazil, it accounts for about 28% of new cancer cases reported annually and the state of Rio Grande do Sul presents the second highest incidence of this type of cancer. At least 10% of all BC are hereditary. As an example, germline mutations in TP53 gene are associated with Li-Fraumeni (LFS) and Li-Fraumeni-like (LFL) Syndromes, autosomal dominant disorders that predisposes to a multiple early onset tumors, including premenopausal BC (before age 45). In the Southern and Southeastern regions of Brazil, the TP53 p.Arg337His germline mutation was identified in a populational frequency of 0.3%, the highest value described for a germline variation in this gene. To date, several studies in patients with BC showed a wide range of TP53 p.Arg337His prevalence (0.5-8.7%). Thus, in order to collaborate with data and to better understand the contribution of this mutation in BC, the main goal of this study was to estimate the frequency of this variant in a series of 315 patients diagnosed with BC at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The genotyping was performed by real-time PCR (TaqMan®) and revealed a 0.3% (1/315) prevalence, similar to the one described in the general population from Southern and Southeastern regions of Brazil. The only TP53 p.Arg337His carrier had the mutation confirmed by Sanger sequencing and showed the same haplotype previously described as founder. Analysis of the patient's tumor confirmed the diagnosis of invasive ductal carcinoma and in tumor tissue the mutation was also observed in heterozygosis. The carrier reported a positive family history of cancer and her personal history included BC at 67 years and gastric adenocarcinoma two years later, both tumors previously described as the more frequent in adult carriers of TP53 p.Arg337His. The low frequency found could be partially explained by the experimental design, which did not consider family history consistent with hereditary predisposition to cancer as inclusion criteria, and the fact that only 20% of the sample presented premenopausal BC, which can hinder observation of this variant.

Resumo não disponível

Introdução O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica. Métodos Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2. Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias. Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo método de Bucher (em redes simples). Resultados A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70 foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs (27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento (HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14 ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG). Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por 21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro neste cenário clínico (<1%). Conclusões Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2 como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes). / Introduction Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly 15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2 protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic. Methods MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review. Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses. All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI). Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple networks). Results Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277 patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome (HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of 12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab (OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy, regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options. Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is a rare event in this clinical scenario (<1%). Conclusion The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules (chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated in this theses due to high heterogeneity on the reports).

Introdução: a quimioterapia adjuvante no câncer de mama aumenta a sobrevida global das pacientes, porém é associada à toxicidade e não é isenta de riscos. Estudos prévios, conduzidos em populações não latino-americanas, mostraram que muitas mulheres após serem submetidas à quimioterapia adjuvante para câncer de mama consideram que benefícios mínimos seriam suficientes para fazer o tratamento ser considerado como proveitoso. Objetivos: estimar qual é o mínimo benefício em ganho de sobrevida global capaz de fazer as pacientes considerarem o tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante para o câncer de mama como proveitoso. Métodos: pacientes que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante para câncer de mama no Hospital São Lucas da PUCRS foram entrevistadas após seu consentimento 3 a 60 meses depois do fim do tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante. Todas as pacientes também responderam a versão validada para o português do questionário WHOQOL-BREF. O desfecho primário foi o mínimo benefício, medido como aumento de sobrevida global, capaz de fazer a paciente considerar a quimioterapia como proveitosa. Para fins de análise, esse desfecho foi considerado como uma variável dicotômica: "um dia" versus "pelo menos 1 mês". Os dados foram obtidos instruindo-se as pacientes a escolherem uma opção dentro de uma escala que variava de 1 dia até 10 anos de aumento de sobrevida global. As pacientes também tinham a opção de afirmarem que nenhum benefício as faria considerar a quimioterapia proveitosa. Objetivando verificar a consistência das respostas, 15 pacientes randomicamente selecionadas responderam o questionário uma segunda vez 3-7 meses depois de responderem o mesmo questionário pela primeira vez. Em uma análise exploratória, foi desenvolvido um modelo de regressão logística a fim de identificar fatores associados com a opção por benefício "mínimo" (os autores definiram “benefício mínimo” como aceitar a quimioterapia pelo ganho de um dia a mais de vida). Nesse modelo, foram consideradas variáveis sócio-demográficas, clínico-patológicas e relacionadas a particularidades do tratamento, bem como os domínios físico, social, ambiental e psicológico do WHOQOL-BREF. Resultados: 101 pacientes foram entrevistadas entre abril/2010 e janeiro/2011. A idade média foi 55,42 anos (DP = 11,75). Benefício equivalente ao incremento de um dia a mais de vida foi suficiente para que 82 (81,2%) pacientes considerassem a quimioterapia proveitosa. A consistência desse achado foi confirmada com a repetição da entrevista em 15 pacientes (kappa = 0,67). No modelo multivariável de regressão logística, as pacientes situadas nos dois quartis superiores do domínio social do WHOQOL-BREF (p = 0,03) e aquelas que descreviam a sua experiência com a quimioterapia como "excelente" (p = 0,03) foram mais propensas a fazer a opção por “benefício mínimo”. Pacientes com nível superior de instrução (p = 0,08) e aquelas não submetidas à terapia hormonal adjuvante (p = 0,08) apresentaram tendência a refutar a opção por benefício mínimo, porém essa diferença não foi estatisticamente significativa. Conclusões: esse estudo identifica um grande clamor pelo tratamento do câncer de mama em uma amostra da população brasileira tratada pelo SUS em um centro terciário de oncologia em Porto Alegre. A consistência desses achados foi confirmada pela repetição das entrevistas. Esses achados não devem de forma alguma influenciar o pensamento crítico do médico no momento da indicação do tratamento, mas devem auxiliá-lo na discussão dessa complexa questão com as pacientes, uma vez que, ao conhecer e valorizar as preferências das suas pacientes, o médico será mais capaz de acolhê-las em seus anseios. / Purpose: Adjuvant chemotherapy for breast cancer improves survival, but is associated with toxicity and can be inconvenient for patients. Previous studies conducted in non- Latin American populations have shown that many women with breast cancer who had already experienced adjuvant chemotherapy consider negligible benefits sufficient to make it worthwhile. Objective: to estimate which is the minimum benefit in terms of overall survival that makes patients consider the adjuvant treatment worthwhile Patients and Methods: interviews were carried out with consecutive consenting patients who had completed adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for breast cancer 3 to 60 months before. All patients answered the validated Portuguese version of WHOQOL-BREF. The primary end point of the study was the minimum survival benefit that would make patients to consider the adjuvant chemotherapy worthwhile. This end point was considered as a dichotomous variable (one day vs. more than one day). Data was obtained by instructing patients to choose an option in a scale varying from one day to ten years of survival benefit. To check for consistency, 15 randomly selected patients answered the same questionnaire a second time 3-7 months after the first interview. A Logistic Regression model was used to check which factors were associated with the option for a “negligible” benefit (one day). Results: 101 patients were interviewed from April/2010 to January/2011. The mean age was 55.42 years (SD 11.75). Adjuvant chemotherapy was considered worthwhile for a gain of just one more day of life by 82 (81.2%) patients. The kappa coefficient among the 15 repeated interviews was 0.67 for the primary endpoint. Those in the two superior quartiles of the social domain of WHOQOL-BREF (p = 0.03) and not grading chemotherapy as a very unpleasant experience (p = 0.03) were more likely to accept a gain of just one more day of life to justify the adjuvant chemotherapy. Patients with higher levels of instruction and those not submitted to adjuvant hormonal therapy tended to be less inclined to choose the “negligible” benefit, but this difference was not statistically significant (p = 0,08). Conclusion: It is impressive the eagerness for treatment seen in a sample of Brazilian patients treated in a public reference cancer center: more than 81% of them considered adjuvant chemotherapy worthwhile even for a gain of just one more day in their lives. It is important to consider these results in clinical practice to give heed to patients’ demands when discussing treatment options with bordering benefits and when indicating the non-treatment option.

Introdução: A cardiotoxicidade associada ao uso do trastuzumabe é uma grande preocupação na prática clínica atualmente. Estudos de coorte observacionais em diferentes países têm mostrado uma taxa de incidência maior do que àquela relatada em ensaios clínicos randomizados. Portanto, o objetivo deste estudo é avaliar prospectivamente a taxa de incidência de cardiotoxicidade associada ao trastuzumabe em pacientes brasileiras com câncer de mama inícial e metastático HER-2 positivo atendidas pelo Sistema Único de Saúde. Métodos: Estudo prospectivo observacional realizado em três hospitais públicos, o qual incluiu 109 pacientes com diagnóstico de câncer de mama inicial e metastático HER-2 positivo em tratamento com trastuzumabe entre fevereiro e dezembro de 2014. Dados basais e características do tratamento, bem como possíveis fatores de risco foram coletados na primeira entrevista. Os eventos de cardiotoxicidade foram avaliados a partir dos exames de ecocardiograma transtorácico realizados nas respectivas instituições, registro em prontuário eletrônico e entrevistas com as pacientes. Resultados: Evidências de cardiotoxicidade associada ao uso do trastuzumabe foram observadas em 58 pacientes (53,2%), 37 com diagnóstico de câncer de mama inicial e 21 com câncer de mama metastático. Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca foram a razão de sete pacientes buscarem a emergência hospitalar e de três pacientes serem hospitalizados, sendo que ocorreu um óbito devido a cardiotoxicidade. No total, a terapia com trastuzumabe foi interrompida em 34 pacientes, e em mais da metade dos casos, a disfunção cardíaca pode ser revertida e os pacientes retornaram ao tratamento. Nenhum fator de risco foi significativamente associados com o desenvolvimento de cardiotoxicidade. Discussão: A elevada incidência de cardiotoxicidade nesta coorte reitera o fato de que a cardiotoxicidade associada ao trastuzumab é uma reação adversa relevante, particularmente no câncer de mama metastático. O monitoramento da disfunção cardíaca deve ser destacado, de modo a permitir uma utilização segura e eficaz de trastuzumab nesta população.

Introdução: A cardiotoxicidade associada ao uso do trastuzumabe é uma grande preocupação na prática clínica atualmente. Estudos de coorte observacionais em diferentes países têm mostrado uma taxa de incidência maior do que àquela relatada em ensaios clínicos randomizados. Portanto, o objetivo deste estudo é avaliar prospectivamente a taxa de incidência de cardiotoxicidade associada ao trastuzumabe em pacientes brasileiras com câncer de mama inícial e metastático HER-2 positivo atendidas pelo Sistema Único de Saúde. Métodos: Estudo prospectivo observacional realizado em três hospitais públicos, o qual incluiu 109 pacientes com diagnóstico de câncer de mama inicial e metastático HER-2 positivo em tratamento com trastuzumabe entre fevereiro e dezembro de 2014. Dados basais e características do tratamento, bem como possíveis fatores de risco foram coletados na primeira entrevista. Os eventos de cardiotoxicidade foram avaliados a partir dos exames de ecocardiograma transtorácico realizados nas respectivas instituições, registro em prontuário eletrônico e entrevistas com as pacientes. Resultados: Evidências de cardiotoxicidade associada ao uso do trastuzumabe foram observadas em 58 pacientes (53,2%), 37 com diagnóstico de câncer de mama inicial e 21 com câncer de mama metastático. Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca foram a razão de sete pacientes buscarem a emergência hospitalar e de três pacientes serem hospitalizados, sendo que ocorreu um óbito devido a cardiotoxicidade. No total, a terapia com trastuzumabe foi interrompida em 34 pacientes, e em mais da metade dos casos, a disfunção cardíaca pode ser revertida e os pacientes retornaram ao tratamento. Nenhum fator de risco foi significativamente associados com o desenvolvimento de cardiotoxicidade. Discussão: A elevada incidência de cardiotoxicidade nesta coorte reitera o fato de que a cardiotoxicidade associada ao trastuzumab é uma reação adversa relevante, particularmente no câncer de mama metastático. O monitoramento da disfunção cardíaca deve ser destacado, de modo a permitir uma utilização segura e eficaz de trastuzumab nesta população.

O câncer de mama (CM) é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo e o mais comum entre as mulheres. É uma doença multifatorial causada pela combinação de fatores de risco genéticos e não genéticos (ambientais). Polimorfismos genéticos de baixa penetrância têm sido associados ao CM em diversas populações. No presente estudo, determinamos a freqüência alélica e genotípica dos polimorfismos nulos de GSTM1, GSTT1 e do polimorfismo Ile105Val em GSTP1, e correlacionamos estas freqüências com fatores de risco para CM. A amostra estudada foi constituída de 750 mulheres (40-69 anos) sem câncer de mama recrutadas na Coorte Núcleo Mama Porto Alegre (NMPOA). As freqüências genotípicas e alélicas encontradas não diferem de outros estudos nacionais, mas diferem significativamente de algumas descritas em outras populações, reforçando a necessidade de estudos de populações específicas. A amostra como um todo não apresentou fatores de risco reprodutivos significativos para CM. O risco vital médio de desenvolver CM de acordo com o modelo de Gail na amostra foi de 7.8% e a grande maioria das pacientes (n= 731, 97.5%), como esperado para uma amostra de mulheres submetida a rastreamento mamográfico, apresentou achados mamográficos benignos (BIRADS 1 ou 2). A distribuição das mulheres de acordo com a densidade mamográfica demonstrou que apesar de 56% já estarem na pósmenopausa, a maioria (n= 682, 91.0%) ainda apresentava mamas moderadamente densas. Observou-se que 77.6% das mulheres incluídas no estudo tinham um IMC correspondente a sobrepeso ou obesidade. A análise da relação entre os polimorfismos GSTM1, GSTT1 e GSTP1 A/G e fatores de risco previamente estabelecidos para CM, demonstrou, em mulheres pré-menopáusicas, uma associação entre os genótipos GSTM1 e GSTT1 nulos e imagens mamográficas com classificação BIRADS 3 e 4 e, em mulheres pós-menopáusicas, uma associação com mamas moderadamente densas e densas. Isoladamente, o genótipo GSTT1 nulo também se mostrou associado a maior densidade mamográfica em mulheres pós-menopáusicas. Não houve associação entre os alelos e genótipos de GSTP1 e fatores de risco estabelecidos. Nossos dados sugerem que os genótipo nulos de GSTM1 e especialmente de GSTT1 podem estar fortemente associados a densidade mamográfica em mulheres pós-menopáusicas. A inclusão de análises genotípicas e fatores de risco especialmente prevalentes em uma determinada população poderia ser considerada para aprimorar a estimativa de risco de câncer de mama em populações específicas. No entanto, estudos adicionais do tipo caso-controle devem ser realizados para melhor determinar a relação de risco entre polimorfismos em genes de baixa penetrância, fatores de risco para câncer de mama e ocorrência de CM em si. / Breast cancer (BC) is the second most frequent malignant tumor in the world and the most frequent in women. It is a multifactorial disease caused by a combination of genetic and non-genetic risk factors. Polymorphisms in low penetrance genes have been associated to breast cancer risk in several populations. In the present study, we determine the allelic and genotypic frequencies of the GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms and the GSTP1 Ile105Val polymorphism, and correlate these frequencies to breast cancer risk factors. The sample studied included 750 women (40-69 years) without cancer who participed in the mammographic screening program from the Núcleo Mama Porto Alegre Cohort (NMPOA). The allelic and genotypic frequencies observed did not differ from those reported in other studies with Brazilian samples, but differed significantly from those described in other countries, reinforcing the need for population-specific investigations of polymorphisms in low penetrance genes and their associations with cancer risk. Overall, the women included did not have significant reproductive risk factors for BC. The average lifetime risk of BC estimated according to the Gail model was 7.8% and most patients (n= 731, 97.5%), as expected for women submitted to routine mammographic screening, had benign mammographic findings (BIRADS 1 ou 2). Regarding breast density, although 56% of the women studied were postmenopausal, most (n= 682, 91.0%) still presented moderately dense breasts. We observed that 77.6% of the women included in the study had a body mass index (BMI) corresponding to overweight or obesity. Furthermore, an association between the combined GSTM1 and GSTT1 null genotypes and mammographic images classified as BIRADS 3 e 4 was observed in pre-menopausal women and an association between these genotypes and moderately dense or dense breasts was observed in post- menopausal women. When each genotype was analysed individually, GSTT1 null was also associated to increased mammographic density in post-menopausal women. There was no association between the alleles and/or genotypes GSTP1 and BC risk factors in this study. Our data suggest that the GSTM1 and especially GSTT1 null genotypes may be strongly related to mammographic density in post-menopausal women. The inclusion of genotypic analyses and frequent breast cancer risk factors for specific populations in risk models could be considered to improve breast cancer risk estimates in such populations. However, aditional case-control studies should be performed to better establish the relationship of the polymorphisms studied here with breast cancer risk factors and breast cancer itself.

Introdução: a quimioterapia adjuvante no câncer de mama aumenta a sobrevida global das pacientes, porém é associada à toxicidade e não é isenta de riscos. Estudos prévios, conduzidos em populações não latino-americanas, mostraram que muitas mulheres após serem submetidas à quimioterapia adjuvante para câncer de mama consideram que benefícios mínimos seriam suficientes para fazer o tratamento ser considerado como proveitoso. Objetivos: estimar qual é o mínimo benefício em ganho de sobrevida global capaz de fazer as pacientes considerarem o tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante para o câncer de mama como proveitoso. Métodos: pacientes que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante para câncer de mama no Hospital São Lucas da PUCRS foram entrevistadas após seu consentimento 3 a 60 meses depois do fim do tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante. Todas as pacientes também responderam a versão validada para o português do questionário WHOQOL-BREF. O desfecho primário foi o mínimo benefício, medido como aumento de sobrevida global, capaz de fazer a paciente considerar a quimioterapia como proveitosa. Para fins de análise, esse desfecho foi considerado como uma variável dicotômica: "um dia" versus "pelo menos 1 mês". Os dados foram obtidos instruindo-se as pacientes a escolherem uma opção dentro de uma escala que variava de 1 dia até 10 anos de aumento de sobrevida global. As pacientes também tinham a opção de afirmarem que nenhum benefício as faria considerar a quimioterapia proveitosa. Objetivando verificar a consistência das respostas, 15 pacientes randomicamente selecionadas responderam o questionário uma segunda vez 3-7 meses depois de responderem o mesmo questionário pela primeira vez. Em uma análise exploratória, foi desenvolvido um modelo de regressão logística a fim de identificar fatores associados com a opção por benefício "mínimo" (os autores definiram “benefício mínimo” como aceitar a quimioterapia pelo ganho de um dia a mais de vida). Nesse modelo, foram consideradas variáveis sócio-demográficas, clínico-patológicas e relacionadas a particularidades do tratamento, bem como os domínios físico, social, ambiental e psicológico do WHOQOL-BREF. Resultados: 101 pacientes foram entrevistadas entre abril/2010 e janeiro/2011. A idade média foi 55,42 anos (DP = 11,75). Benefício equivalente ao incremento de um dia a mais de vida foi suficiente para que 82 (81,2%) pacientes considerassem a quimioterapia proveitosa. A consistência desse achado foi confirmada com a repetição da entrevista em 15 pacientes (kappa = 0,67). No modelo multivariável de regressão logística, as pacientes situadas nos dois quartis superiores do domínio social do WHOQOL-BREF (p = 0,03) e aquelas que descreviam a sua experiência com a quimioterapia como "excelente" (p = 0,03) foram mais propensas a fazer a opção por “benefício mínimo”. Pacientes com nível superior de instrução (p = 0,08) e aquelas não submetidas à terapia hormonal adjuvante (p = 0,08) apresentaram tendência a refutar a opção por benefício mínimo, porém essa diferença não foi estatisticamente significativa. Conclusões: esse estudo identifica um grande clamor pelo tratamento do câncer de mama em uma amostra da população brasileira tratada pelo SUS em um centro terciário de oncologia em Porto Alegre. A consistência desses achados foi confirmada pela repetição das entrevistas. Esses achados não devem de forma alguma influenciar o pensamento crítico do médico no momento da indicação do tratamento, mas devem auxiliá-lo na discussão dessa complexa questão com as pacientes, uma vez que, ao conhecer e valorizar as preferências das suas pacientes, o médico será mais capaz de acolhê-las em seus anseios. / Purpose: Adjuvant chemotherapy for breast cancer improves survival, but is associated with toxicity and can be inconvenient for patients. Previous studies conducted in non- Latin American populations have shown that many women with breast cancer who had already experienced adjuvant chemotherapy consider negligible benefits sufficient to make it worthwhile. Objective: to estimate which is the minimum benefit in terms of overall survival that makes patients consider the adjuvant treatment worthwhile Patients and Methods: interviews were carried out with consecutive consenting patients who had completed adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for breast cancer 3 to 60 months before. All patients answered the validated Portuguese version of WHOQOL-BREF. The primary end point of the study was the minimum survival benefit that would make patients to consider the adjuvant chemotherapy worthwhile. This end point was considered as a dichotomous variable (one day vs. more than one day). Data was obtained by instructing patients to choose an option in a scale varying from one day to ten years of survival benefit. To check for consistency, 15 randomly selected patients answered the same questionnaire a second time 3-7 months after the first interview. A Logistic Regression model was used to check which factors were associated with the option for a “negligible” benefit (one day). Results: 101 patients were interviewed from April/2010 to January/2011. The mean age was 55.42 years (SD 11.75). Adjuvant chemotherapy was considered worthwhile for a gain of just one more day of life by 82 (81.2%) patients. The kappa coefficient among the 15 repeated interviews was 0.67 for the primary endpoint. Those in the two superior quartiles of the social domain of WHOQOL-BREF (p = 0.03) and not grading chemotherapy as a very unpleasant experience (p = 0.03) were more likely to accept a gain of just one more day of life to justify the adjuvant chemotherapy. Patients with higher levels of instruction and those not submitted to adjuvant hormonal therapy tended to be less inclined to choose the “negligible” benefit, but this difference was not statistically significant (p = 0,08). Conclusion: It is impressive the eagerness for treatment seen in a sample of Brazilian patients treated in a public reference cancer center: more than 81% of them considered adjuvant chemotherapy worthwhile even for a gain of just one more day in their lives. It is important to consider these results in clinical practice to give heed to patients’ demands when discussing treatment options with bordering benefits and when indicating the non-treatment option.

Submitted by Leonardo Freitas (leonardo.hfreitas@ufpe.br) on 2015-04-15T13:44:23Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Paula Carvalho Abreu e Lima Brito.pdf: 3499870 bytes, checksum: aee37530238e906f8018cc7cbae9764a (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-15T13:44:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Paula Carvalho Abreu e Lima Brito.pdf: 3499870 bytes, checksum: aee37530238e906f8018cc7cbae9764a (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-03-04 / CAPES / Introdução: O câncer de mama associado à gravidez (CMAG), definido como aquele diagnosticado durante a gravidez ou até um ano após o parto, é uma doença distintamente agressiva. Embora estudos mostrem que a gravidez por si só não é um preditor prognóstico independente, um parto recente (até 2 anos do diagnóstico) parece ser um marcador independente de mau prognóstico. Ainda não é claro se o CMAG possui características histopatológicas distintas. Carcinomas com diferenciação basal constituem um subtipo agressivo, comum em mulheres jovens. Nenhum estudo até hoje avaliou a ocorrência de diferenciação basal no CMAG. Objetivo: Definir a frequência de diferenciação basal e a distribuição dos tipos moleculares no CMAG e avaliar se esse possui características histopatológicas distintas. Métodos: Foram selecionados os casos de câncer de mama diagnosticados em mulheres com idade M35 anos, no Hospital de Câncer de Pernambuco, de 1995 a 2011. Desses, 39 foram diagnosticados durante a gravidez ou até dois anos do último parto e 32 em mulheres nulíparas, sendo as últimas selecionadas como grupo controle. Foram comparadas as características clinicopatológicas, a frequência de diferenciação basal e a distribuição molecular nos dois grupos. Resultados: Não houve diferenças quanto ao tipo histológico, status dos receptores hormonais e Her-2, subtipos moleculares ou diferenciação basal entre os grupos. Os carcinomas de grau histológico 3 foram mais frequentes no grupo controle. Observou-se diferenciação basal em 18.4% e 21.9% dos tumores no CMAG e grupo controle, respectivamente. Foram identificados dois casos de carcinoma micropapilar invasivo, que ainda não haviam sido relatados no CMAG. Conclusão: O CAMG não parece ter características histopatológicas distintas daquelas dos tumores diagnosticados em nulíparas.

Orientador: Cesar Cabello dos Santos / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T06:31:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_MarilanaGeimbade_D.pdf: 432954 bytes, checksum: 8433caa9516c2e0b4c99258bbefc2ceb (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: OBJETIVO: Comparar o padrão de densidade mamográfica em três grupos populacionais de mulheres (índigenas Terena e não indígenas, com ou sem câncer de mama). SUJEITOS E MÉTODOS: Foi realizado um estudo retrospectivo analítico para avaliar as densidades mamográficas de três grupos: indígenas Terena (índias); não indígenas sem câncer de mama (não-câncer) e não indígenas com câncer de mama (câncer), atendidas no Centro Especializado Municipal da Secretaria Municipal de Saúde de Campo Grande -MS, no período de janeiro de 2003 a janeiro de 2005. Foi analisada uma amostragem de 50 índias, 49 não-câncer e 52 com câncer de mama. As mamografias foram interpretadas segundo classificação de Wolfe - N1P1 (não densa) e P2DY (densa) e pelo método de digitalização indireta de imagens - percentual fibroglandular maior ou igual 19,4% (nível III). Os dados foram analisados através dos testes qui-quadrado, exato de Fisher, ANOVA (seguida de Tukey) ou Kruskall-Wallis (seguido de Wilcoxon) e odds ratio (IC95%). Para a análise multivariada utilizou-se regressão logística com critérios de seleção stepwise. RESULTADOS: Segundo a classificação de Wolfe, o risco de as mulheres com câncer terem mamas densas, quando comparadas às índias, foi de 4,20 (1,81-9,73) e quando comparadas às sem câncer foi de 4,09 (1,76-9,49). Ao ser ajustado por faixa etária e menopausa, o risco passou para 5,77 (2,04-16,34) e para 1,62 (0,59-4,45) respectivamente. Ao ser ajustado por paridade, tempo de amamentação, faixa etária e menopausa, o risco das mulheres com câncer terem mamas mais densas do que as índias foi de 2,11 (0,5-8,9). Pela digitalização indireta de imagens, o risco de mama nível III (percentual fibroglandular maior ou igual a 19,4%) nas mulheres com câncer foi de 9,2 (3,48-24,33), quando comparadas às indígenas, e de 4,17 (1,71- 10,19) quando comparadas às não-câncer. Ao ser ajustado por faixa etária e/ou menopausa, o risco da mulher com câncer passou para 1,94 (0,65-5,47) quando comparada às não-câncer, e para 9,50 (3,2-28,19) comparada às indígenas. Ao ser ajustado por menopausa, tempo de amamentação, paridade e índice de massa corporal (IMC), o risco de ter mamas densas da mulher com câncer passou para 5,30 (1,64-17,32) comparada às indígenas. CONCLUSÕES: As mulheres com câncer de mama apresentaram mamas mais densas que as dos outros dois grupos, de acordo com os dois métodos de avaliação de densidade. Segundo Wolfe, os três grupos teriam o mesmo risco de mamas densas (P2DY) se possuíssem idade, menopausa, paridade e tempo de amamentação semelhantes. No entanto, ao serem avaliadas pela digitalização indireta das mamografias, as mulheres indígenas tiveram mamas menos densas, não somente devido ao seu padrão reprodutivo de muitos filhos e tempo de amamentação prolongado, mas talvez pela própria etnia indígena / Abstract: OBJECTIVE: To compare mammographic density patterns in three population groups of women in Mato Grosso do Sul, southwestern Brazil (indigenous Terena, and non-indigenous women with or without breast cancer). SUBJECTS AND METHODS: An analytical retrospective study was conducted to evaluate three groups: non-indigenous women with and without breast cancer and cancer-free indigenous Terena women. Mammograms were evaluated according to Wolfe¿s criteria - N1P1 (no dense) and P2DY (dense) and by digital imaging - level III: percentage of fibroglandular superior or equal to 19.4%. Data analysis made use of the chi-squared test, Fisher¿s exact test, ANOVA (followed by Tukey¿s) or Kruskal¿Wallis (followed by Wilcoxon¿s) and odds ratio estimation (95% Cl). Stepwise logistic regression was used for multivariate analysis. RESULTS: As evaluated by Wolfe¿s criteria, the relative risk of dense breast occurrence in nonindigenous women with breast cancer was 4.20 (1.81-9.73) in relation to cancerfree indigenous women and 4.09 (1.76-9.49) in relation to cancer-free nonindigenous ones. When adjusted for age and menopause, these two values changed to 5.77 (2.04-16.34) and 1.62 (0.59-4.45), respectively. When adjusted for parity, lactation, age and menopause, the relative risk of dense breast occurrence in non-indigenous women with breast cancer decreased to 2.11 (0.50-8.9) in relation to cancer-free indigenous women. As evaluated by digital imaging, the relative risk of level III breast occurrence in non-indigenous women with breast cancer was 9.20 (3.48-24.33) in comparison with cancer-free indigenous women and 4.17 (1.71-10.19) when compared with cancer-free nonindigenous ones. When adjusted for age and/or menopause, the relative risk of level III (percentage of fibroglandular superior or equal to 19.4%) breast occurrence in non-indigenous women with breast cancer changed to 1.94 (0.65-5.47) as compared with cancer-free non-indigenous women and to 9.50 (3.20-28.19) when compared with cancer-free indigenous ones. When adjusted for parity, lactation, menopause and BMI, the relative risk of dense breast occurrence in non-indigenous women with breast cancer changed to 5.30 (1.64-17.32) in relation to cancer-free indigenous women. CONCLUSIONS: Non-indigenous women with breast cancer had denser breasts than those in the other two groups, according to both density evaluation methods. Evaluation under Wolfe¿s criteria showed that all three groups would have similar mammographic densities if they were similar in age and menopausal, parity and lactation status. However, when evaluated by indirect digitalization of mammographies, indigenous women had less dense breasts, not only due to their reproductive pattern of having many children and breastfeeding for a prolonged period, but also because of their own Indigenous ethnic grou / Doutorado / Tocoginecologia / Doutor em Tocoginecologia