Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'excitabilité est une propriété bien connue des neurones biologiques. Il s'agit d'une réponse de type tout-ou-rien à une perturbation au delà d'un seuil caractéristique appelé seuil excitable. D'autres propriétés importantes existent dans les neurones comme les périodes réfractaires et la sommation temporelle ou spatiale de stimuli d'entrée.L'excitabilité a été étudiée dans certains composants actifs à semiconducteur et notamment les composants à semiconducteurs III-V. Leurs propriétés neuro-mimétiques pourraient permettre de traiter l'information de façon tout-optique avec une grande bande passante et une faible consommation.Grâce aux nouvelles techniques de micro-nano fabrication, il est devenu possible de fabriquer des micropiliers lasers à absorbant saturable. Ces micropiliers pourraient permettre la réalisation de réseaux de micropiliers couplés excitables analogues à des réseaux de neurones photoniques.Dans cette thèse j'ai étudié les propriétés neuro-mimétiques de micropiliers lasers à absorbant saturable intégré. Les principaux résultats de cette thèse sont les suivants : 1) la technique de fabrication des micropiliers a été améliorée conduisant à une augmentation de leur durée de vie et une diminution du seuil laser. 2) des propriétés de base des neurones biologiques, comme l'excitabilité, l'existence des périodes réfractaires, la sommation temporelle, ont été mises en évidence expérimentalement et analysées à l'aide du modèle de Yamada. 3) des effets de propagation d'excitations ont été démontrés dans des structures unidimensionnelles : des lasers ligne et des chaînes de micropiliers couplés.La démonstration des propriétés neuromimétiques de micropiliers lasers à absorbant saturable et la mise en évidence de la propagation d'excitations ouvrent la voie à la réalisation de réseaux de micropiliers couplés pour les traitements neuromimétiques des signaux qui pourront être exploités pour de la logique codée à l'aide de pics excitables ainsi que pour du stockage d'information dans des circuits mémoires tout-optiques. / Excitability is a well known property of biological neurons. In excitable systems, the response to a perturbation above the excitable threshold is of all-or-none type. Other properties exist in neurons such as the refractory periods and temporal or spatial summation of input stimuli.Excitability has been demonstrated in many III-V semiconductor material devices. Thanks to their nonlinear properties it could be possible to realize neuromimetic and all-optical signal processing with high speed and low energy consumption. Thanks to progress in fabrication techniques it is possible to fabricate high quality micropillar laser with saturable absorber. Thus, using micropillars it could be possible to realize neural photonic networks analog to neural networks.In this thesis work, I studied neuron-like properties of a micropillar laser with a saturable absorber. My main results are : 1) fabrication of micropillars has been improved leading to an increase of their robustness and a reduction of the laser threshold. 2) well known properties of biological neurons, such as excitability, existence of refractory periods, temporal summation, have been demonstrated experimentally and have been numerically analyzed with the Yamada model. 3) propagation effects of excitations have been demonstrated in one-dimensional structures : wire lasers and chains of coupled micropillars.The demonstration of neuromimetic properties in micropillar lasers with saturable absorber and the evidence of propagation of excitations pave the way to neuromorphic networks based on coupled micropillars for neuromimetic signal processing like information encoding with excitable pulses and realization of optical memories.

Apathy is characterised by a lack of motivation towards goal directed behaviour and is a symptom of various neurodegenerative diseases. There are various tools that can be used to assess apathy but a caveat of these is that they usually assess it as a unidimensional concept. Apathy has been recognised to have a multidimensional substructure. The Dimensional Apathy Scale is the only comprehensive measure designed to quantify neurobiologically-based subtypes, called Executive, Emotional and Initiation apathy. The first aim of this study was to explore multidimensional apathy, and its associations with demographic variables, in healthy, community dwelling adults. Secondly, multidimensional apathy was explored in neurodegenerative diseases, specifically Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson’s disease (PD) and Alzheimer’s disease (AD). For each disease group, the validity and reliability of both the self rated and carer rated DAS were also determined. Finally, the association between specific apathy subtype impairments and executive dysfunction was explored in ALS patients. Four hundred healthy community dwelling adults, eighty-three ALS patients (seventy-five carers), thirty-four PD patients (thirty carers) and forty-nine AD patients (eighty-nine carers) were recruited for the questionnaire study. In the healthy community dwelling adults, Executive apathy decreased with age, whereas Emotional increased with age. Gender differences were also shown with higher apathy in males on Emotional apathy. There were also employment differences, in that Executive apathy was higher in unemployed individuals compared to those who were employed. Emotional apathy showed difference in type of employment, where full time employed individuals were significantly more apathetic than those employed part time. These findings were taken into account in selecting the appropriate control samples to match our patient groups. In the patient groups, ALS patients were found to be significantly more impaired on the Initiation subscale when compared to controls. Furthermore, Initiation apathy was found to be the most frequent impairment above abnormality cut-off on the carer rated DAS. PD patients were significantly more impaired on Executive and Initiation apathy when compared to controls. These two subscales were most frequently above abnormality cut-off in the carer rated DAS. Finally, AD patients were significantly more impaired on all subscales when compared to controls and, on the carer rated DAS, global impairment over all subscales was most often reported as above abnormality cut-off. Additionally in AD, there was a significant disparity between carer and patient ratings on Executive and Initiation apathy, indicating patients’ impaired awareness. When comparing patient groups, there was a significant difference between carer rated apathy subtype impairments for each patient group. Validity and reliability of the DAS was found to be robust when compared to standard measures of apathy and depression. In the experimental study, a sample of ALS patients (and their carers) and healthy controls (and their informants) were recruited to complete a battery of neuropsychological tests, the DAS, other apathy and depression measures. ALS patients were impaired on tasks of executive functioning when compared to controls. Furthermore, apathy subtype deficits were associated with executive dysfunction in ALS. In conclusion, apathy is a multidimensional concept that manifests in different subtype profiles dependent on neurodegenerative disease. This has further implications for understanding and assessment of cognitive dysfunction and neuropsychiatric symptoms, such as apathy, in ALS and other neurodegenerative disease patient groups.

Motor neurone disease (MND) is an uncommon neurodegenerative disease that is terminal and has an insidious onset. With no known cause or cure, the disease triggers progressive death of motor neurones that causes increasing difficulties with mobility, communication, breathing and nutrition. Most research focuses on the disease process, but little is known of the illness experience from the perspective of those diagnosed with the disease. The aim of this study was to explore what it is like to live with MND and how people with the disease negotiate with others to exercise choice over the way they live. A grounded theory methodology was used to explore the life world of people diagnosed and living with MND. Data were collected via in-depth interviews, their stories and photographs, poems and books participants identified as important and fieldnotes. The textual data were analysed using constant comparative analysis. The majority of participants experienced difficulty with verbal communication. Some invited a third person to interpret their speech and others used assistive technologies such as Lightwriters and computers. Analysis revealed three constructs that, together, told the story of the MND illness experience. First, was the “diagnosis story” that described the devastating process of repeated tests had on the participants, shattering their trust in the competence of the health care system. The second construct revealed the process of living with MND as cyclical and repetitive requiring constant decision-making to adapt to the ongoing changes connected with the disease. The core theme and basic social process of “maintaining personal integrity” evolved as the third construct. This process underpinned and explained participants’ decision-making. Finally a substantive theory was conceptualised as the illness experience: “maintaining personal integrity in the face of ongoing change and adaptation”. This theory illustrates that the basic social process of maintaining personal integrity is central to decision and choice making while living with MND. The findings have implications for people with MND, their carers, health professionals and service providers. Recommendations include improved counselling services for people at the time of diagnosis; the introduction of nurse specialists to support health professionals, people diagnosed with the disease and their families; open, accessible, realistic health and funding policies.

Human pluripotent stem cell (hPSC)-derived neuronal and glial material presents a relatively new opportunity to model human neurophysiology in both health, and disease. Validation of regionally-defined hPSC-derived neurones and glia cultures thus represents the founding blocks of technology that aims to complement existing models. Principally, the relevance of in vitro hPSC-derived material is determined by how representative it is of native material, yet at present the physiology of these cells remains underexplored. Here, electrophysiology and pharmacology are used to functionally assess hPSC-derived excitatory cortical neurones (hECNs), motorneurones (MNs) and oligodendrocyte-lineage cells in the context of regional-specific properties and maturation. These properties are then examined in material derived from hPSCs generated from patients with neurological disorders. This thesis examines of the properties of GABAARs and strychnine-sensitive glycine receptors (GlyRs) in hECNs by assessing their subunit composition, and compares these with studies which have made comparable investigations of rodent tissue where maturation is associated with a shift in GABAA and GlyR compositions. Using pharmacology and RNAseq analysis, GABAAR and GlyRs in hECNs were found to possess receptor populations typical of those reported in the immature cortex. hECNs generated from patients harbouring a mutation to the Disrupted-in-schizophrenia-gene 1 (DISC1), a candidate schizophrenia gene, were then examined. Imbalances in the excitation/inhibition balance are suspected in schizophrenia and, in this regard, the intrinsic excitability properties alongside expression and composition of major neurotransmitter receptors and intracellular chloride concentration were assessed. No obvious differences in excitability or functional expression of AMPARs, GABAARs or NMDARs were observed between case and control derived neurones. Receptor composition and intracellular chloride concentrations were found to be predominantly immature-like, however, AMPAR composition and intracellular chloride concentration were found to be like that of adult cortical neurones. These data are discussed in the context of modelling DISC1-associated pathologies. Thirdly, MNs from hPSCs generated from ALS patients harbouring mutations on the C9ORF72 gene were examined. The hypothesis that increased glutamate-mediated excitoxicity could, in part, be explained by increased expression of Ca2+- permeable AMPARs was examined. The estimated mean single-channel conductance of AMPARs was found to be high in MNs derived from ALS patients, reminiscent of Ca2+-permeable AMPARs and was reversed by gene-editing of the C9ORF72 mutation. Finally, oligodendrocytes generated from ALS patients harbouring TARDBP mutations were examined. Distinctive electrophysiological shifts in oligodendrocytes-lineage cell development are reported. A similar AMPAR phenotype of elevated Ca2+-permeable AMPAR expression was observed in oligodendrocytes derived from two patient hPSC lines and was rescued in an isogenic, gene-edited line, raising the intriguing possibility of convergence in pathophysiologies in the nature of the overlap between cell-type, AMPAR pathology and excitotoxicity in ALS disease progression mechanisms.

Les récentes évolutions en microélectronique nécessitent une attention particulière lors de la conception d’un circuit. Depuis les noeuds technologiques de quelques dizaines de nanomètres, les contraintes de consommation deviennent prépondérantes. Pour répondre à ce problème, les concepteurs se penchent aujourd’hui sur l’utilisation d’architectures multi-coeurs hétérogènes incluant des accélérateurs matériels dotés d’une grande efficacité énergétique. Le maintien des spécifications d’un circuit apparait également essentiel à l’heure où sa fabrication est de plus en plus sujette à la variabilité et aux défauts. Il existe donc un réel besoin pour des accélérateurs robustes. Les architectures neuromorphiques, et notamment les réseaux de neurones à impulsions, offrent une bonne tolérance aux défauts, de part leur parallélisme massif, et une aptitude à exécuter diverses applications à faible coût énergétique. La thèse défendue se présente sous deux aspects. Le premier consiste en la conception d’un neurone analogique robuste et à son intégration dans un accélérateur matériel neuro-inspiré à des fins calculatoires. Cet opérateur mathématique à basse consommation a été dimensionné puis dessiné en technologie 65 nm. Intégré au sein de deux circuits, il a pu être caractérisé dans l’un d’entre eux et ainsi démontrer la faisabilité d’opérations mathématiques élémentaires. Le second objectif est d’estimer, à plus long terme, l’impact des nouvelles technologies sur le développement de ce type d’architecture. Ainsi, les axes de recherches suivis ont permis d’étudier un passage vers un noeud technologique très avancé, les opportunités procurées par des Through-Silicon-Vias ou encore, l’utilisation de mémoires résistives à changement de phase ou à filament conducteur. / Due to the latest evolutions in microelectronic field, a special care has to be given to circuit designs. In aggressive technology nodes down to dozen of nanometres, a recent need of high energy efficiency has emerged. Consequently designers are currently exploring heterogeneous multi-cores architectures based on accelerators. Besides this problem, variability has also become a major issue. It is hard to maintain a specification without using an overhead in term of surface and/or power consumption. Therefore accelerators should be robust against fabrication defects. Neuromorphic architectures, especially spiking neural networks, address robustness and power issues by their massively parallel and hybrid computation scheme. As they are able to tackle a broad scope of applications, they are good candidates for next generation accelerators. This PhD thesis will present two main aspects. Our first and foremost objectives were to specify and design a robust analog neuron for computational purposes. It was designed and simulated in a 65 nm process. Used as a mathematical operator, the neuron was afterwards integrated in two versatile neuromorphic architectures. The first circuit has been characterized and performed some basic computational operators. The second part explores the impact of emerging devices in future neuromorphic architectures. The starting point was a study of the scalability of the neuron in advanced technology nodes ; this approach was then extended to several technologies such as Through-Silicon-Vias or resistive memories.

La mécanotransduction correspond à un processus dans lequel la force physique est convertie en signal chimique ou électrique. Ce processus est à la base de nombreuses fonctions physiologiques, y compris le sens du toucher, l’audition, la proprioception et la nociception. Nous ne connaissons pas à ce jour les mécanismes moléculaires à l’origine de la diversité fonctionnelle des mécanorécepteurs. L’objectif de thèse était de fournir 1 caractérisation des canaux mécanosensibles des neurones sensoriels afin d’identifier les mécanismes responsables des propriétés des mécanorécepteurs. 4 types de courants excitateurs ont été identifiés et classés sur la base de leurs cinétiques de relaxation: des courants à relaxation rapide, intermédiaire, lente ou ultra-lente. La relaxation résulte de l’adaptation et de l’inactivation. Nous montrons également que ces courants mécanosensibles possèdent des propriétés spécifiques permettant le codage des différents paramètres du stimulus mécanique. Tous s’activent graduellement en fonction de l’intensité du stimulus mécanique, mais seuls les courants à relaxation lente et ultralente informent sur la persistance du stimulus. A contrario, les courants à relaxation rapide et intermédiaire sont mis en jeu essentiellement par des stimulations rapides, ils traduisent donc la rapidité d’installation du stimulus. Nous avons ensuite identifié un nouveau courant mécanosensible potassique (IKmech) exerçant un effet inhibiteur sur la décharge des mécanorécepteurs. Le profil pharmacologique et les travaux menés sur des souris KO et transgéniques montrent que le courant IKmech est porté par la sous-unité Kv1.1 qui est mécano-susceptible via un mécanisme par lequel la pression altère la sensibilité au potentiel des canaux. En s’opposant aux courants excitateurs, le courant IKmech régule le seuil de décharge des mécano-nocicepteurs et la fréquence de décharge des mécanorécepteurs non nociceptifs. / The somatosensory system mediates fundamental physiological functions, including the senses of touch, pain and proprioception. The aim of my thesis was to understand molecular mechanism of mechanotransduction in mammalian sensory neurons.We identified 4 types of mechanotransducer currents that distribute differentially in cutaneous nociceptors and mechanoreceptors and that differ in desensitization rates. Desensitization of mechanotransducer channels in mechanoreceptors was fast and mediated by channel inactivation and adaptation, which reduces the mechanical force sensed by the transduction channel. Both processes were promoted by negative voltage. These properties of mechanotransducer channels suited them to encode the dynamic parameters of the stimulus. In contrast, inactivation and adaptation of mechanotransducer channels in nociceptors had slow time courses and were suited to encode duration of the stimulus. Thus, desensitization properties of mechanotransducer currents relate to their functions as sensors of phasic and tonic stimuli and enable sensory neurons to achieve efficient stimulus representation.In the second work, we explored the molecular determinants of threshold differences and temporal adaptation among mammalian mechanoreceptors. We identified a novel mechanosensitive K+ current (IKmech) in different classes of mechanosensory neurons from mouse and rat DRGs. IKmech activates slowly in response to mechanical stimulation and is carried by Kv1.1 subunit-containing K+ channels. By antagonizing depolarizing drive induced by excitatory MS currents, IKMech regulates threshold for noxious mechano-perception and temporal adaptation in non-painful mechanosensation. Our work has identified Kv1.1 as an essential molecular element in defining the threshold range of mechanical sensitivity and temporal responses of fibers associated with mechanical perception.

Le neurone est une cellule hautement spécialisée qui permet, par des impulsions électriques appelées potentiel d’action (PA) d’assurer la communication neuronale de manière rapide et efficace vers les autres neurones du cerveau. L’axone occupe une place privilégiée dans la genèse du PA. En effet, une région spécialisée de l’axone appelé segment initial de l’axone (SIA) concentre les protéines canaux qui sont à l’origine du PA, les canaux sodium.Le sujet de cette thèse a pour objet d’identifier les facteurs géométriques et électriques contrôlant le seuil du PA. Par une approche essentiellement électrophysiologique couplée à la modélisation, nous identifions ici pour la première fois l’importance de la résistance axiale de l’axone, des canaux sodium et de certains canaux potassium dans le seuil du PA mesuré au corps cellulaire. Cette étude devrait permettre d’affiner et de valider les modèles de seuil du PA en apportant une meilleure compréhension de l’excitabilité neuronale. / The neuron is a highly specialized cell which permits, thanks to electrical impulsion called action potential (AP), to ensure the neuronal communication in a quick and efficient manner towards the other neurons of the brain. The axon takes a privileged place in AP genesis. Indeed, a specified region of the axon, called the axon initial segment (AIS) concentrates channel proteins that are at the origin of the AP, the sodium channels.The subject of this thesis aims to identify the geometrical and electrical factors controlling the threshold of AP. Essentially using an electrophysiological approach coupled with modeling, we identify for the first time here the importance of the axial resistance of the axon, the sodium channels, and some of the potassium channels in the threshold of AP measured in the cell body. This study should permit to refine and validate models of AP threshold by bringing a better understanding of neuronal excitability.

Les réseaux de neurones artificiels sont nés, il y a presque cinquante ans, de la volonté de modéliser les capacités de mémorisation et de traitement du cerveau biologique. Aujourd'hui encore, les nombreux modèles obtenus brillent par leur simplicité de mise en œuvre, leur puissance de traitement, leur polyvalence, mais aussi par la complexité des méthodes de programmation disponibles. En réalité, très peu d'entre-elles sont capables d'aboutir analytiquement à un réseau de neurones correctement configuré. Bien au contraire, la plupart se " contentent " d'ajuster, petit à petit, une ébauche de réseau de neurones, jusqu'à ce qu'il fonctionne avec suffisamment d'exemples de la tâche à accomplir. Au travers de ces méthodes, dites " d'apprentissages ", les réseaux de neurones sont devenus des boîtes noires, que seuls quelques experts sont effectivement capables de programmer. Chaque traitement demande en effet de choisir convenablement une configuration initiale, la nature des exemples, leur nombre, l'ordre d'utilisation, ... Pourtant, la tâche finalement apprise n'en reste pas moins le résultat d'une stratégie algorithmique implémentée par le réseau de neurones. Une stratégie qui peut donc être identifiée par le biais de l'analyse, et surtout réutilisée lors de la conception d'un réseau de neurones réalisant une tâche similaire, court-circuitant ainsi les nombreux aléas liés à ces méthodes d'apprentissage. Les bénéfices de l'analyse sont encore plus évidents dans le cas de réseaux de neurones à sortie binaire. En effet, le caractère discret des signaux traités simplifie grandement l'identification des mécanismes mis en jeu, ainsi que leur contribution au traitement global. De ce type d'analyse systématique naît un formalisme original, qui décrit la stratégie implémentée par les réseaux de neurones à sortie binaire de façon particulièrement efficace. Schématiquement, ce formalisme tient lieu d'" état intermédiaire " entre la forme boîte noire d'un réseau de neurones et sa description mathématique brute. En étant plus proche des modèles de réseaux de neurones que ne l'est cette dernière, il permet de retrouver, par synthèse analytique, un réseau de neurones effectuant la même opération que celui de départ, mais de façon optimisée selon un ou plusieurs critères : nombre de neurones, nombre de connexions, dynamique de calcul, etc. Cette approche analyse-formalisation-synthèse constitue la contribution de ces travaux de thèse.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal