L’acétylcholine (ACh) endogène de la corne dorsale de la moelle épinière (CDME) exerce une analgésie puissante utilisée en clinique, dont la source et les mécanismes demeurent inconnus. Elle siège probablement au niveau d’un plexus de fibres cholinergiques de la CDME d’origine non-élucidée. Dans ce contexte, nous avons pu établir que ce plexus est principalement issu d’interneurones cholinergiques spinaux caractérisés dans ces travaux, qui seraient donc le substrat probable de l’analgésie décrite. Décrits comme concourant aux effets aigus et analgésiques de la morphine, nous avons, par ailleurs, pu observer que les récepteurs de l’ACh participaient également aux effets chroniques et pro-algésique de la morphine, notamment au niveau de la CDME. Ceci place donc l’ACh comme un effecteur ou intermédiaire de la morphine.Nos travaux suggèrent ainsi que le système cholinergique spinal pourrait constituer une cible thérapeutique alternative pour de nouveaux traitements de la douleur / In the spinal cord dorsal horn (SCDH), endogenous acetylcholine (ACh) acts as a powerful analgesia, of clinical use. Though its source and mechanisms remain unravelled, this analgesia probably lies in a plexus of cholinergic fibers (PCF) located in the SCDH and of undetermined origin. In this context, we established that the PCF mainly originates from a spinal population of cholinergic interneurons, fully characterized in this work. These are, thus, the likely substrate of the spinal cholinergic analgesia.Besides, ACh receptors (AChR) partly mediate the analgesic acute effects of morphine. In this work, we also observed that a chronically-administered AChR agonist reproduces as well the pro-algesic effects of morphine in the same conditions. Thus, ACh appears as a possible intermediary or a final effecter of the morphine pain pathways.Our data suggest that the cholinergic system could become a new putative therapeutic target in pain management and treatment.

Les gymnodimines, les spirolides, les pinnatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sans que leur mode d’action ne soit connu avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit essentiel pour l’activité antagoniste. Un accès rapide à ce motif spiroimine ainsi qu’à de plus grandes quantités du produit naturel permettraient une meilleure compréhension du mode d’action de cette famille de toxines. Le travail réalisé au cours de cette thèse s’est d’une part focalisé sur la synthèse de ce coeur spiroimine de la (–)-gymnodimine A et d’autres part tourné vers le développement d’une nouvelle méthodologie d’additon énantiosélective de silyloxyfuranes sur des accepteurs de Michael cycliques. Dans un premier temps, la mise en place de la chaîne latérale de la (–)-gymnodimine A en position C7 en α du carbone quaternaire a été explorée par plusieurs approches diastéréocontrolées. C’est finalement l’utilisation de la réaction de Michael entre un organocuprate et une énone possédant le centre quaternaire en position C22 en présence de TMSCl qui a permis d’introduire un nucléophile avec la diastéréosélectivité désirée. Un précurseur du cœur spiroimne hautement fonctionalisé a alors été préparé avec une diastéréoselctivté de 83/17. Dans un second temps, un travail méthodologique nous a également permis de développer pour la première fois une version énantiosélective de la réaction de Mukaiyama-Michael vinylogue entre un silyloxyfurane et un accepteur de Michael cyclique. C’est l’utilisation d’un complexe de cuivre-(II) avec l’iso-propyl bis(oxazoline) qui s’est révélée être le système le plus performant pour accéder aux buténolides. En l’occurrence, nous avons testé la méthode avec un évantail de β-cétoesters α,β-insaturés cycliques aboutissant aux adduits de Michael avec une diastéréosélectivité totale et de bonnes énantiosélectivités pouvant aller jusqu’à 96%. Nous avons également proposé un état de transition de type Diels-Alder avec une approche exo du silyloxyfurane afin de rationnaliser les énantiosélectivités observées. / Gymnodimines, spirolides, pinnatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small amounts by marine microorganisms called dinoflagellates. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains largely unknown. Biological tests have showed that the spiroimine moiety, the common feature of these molecules, is crucial for antagonist activity. A rapid access to this spiroimine core and to larger amount of this natural product could lead to a better understanding of the mode of action of this toxin family. This Ph.D. work has been focused on the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A, and on to the development of new methodology in order to add enanstioselectively silyloxyfurans to cyclic Michael acceptors. In the first part, the insertion of the side chain of (–)-gymnodimine A in poistion C7 next to the quaternary carbon has been explored by several diastereoselctive approaches. We found out that the use of the Michael addition of an organocopper reagent in the presence of TMSCl on an enone bearing the quaternary center at C22 positon was the only way to reach the expected diastereomer. Thus we obtained a key intermediaite with an interesting 83/17 diastereoselctivity for the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A. In a second time, a methological work allowed us to develop the first enantioselective vinyloguous Mukaiyama-Michael reaction between a silyloxyfuran and a cyclic Michael acceptor. The expected butenolide could be obtained with excellent diastereoselcetivity and good enantioselectivtities up to 96% by using iso-propyl bis(oxazoline) copper-(II) complex. This method proved to be relevant with various cyclic α,β-unsaturated β-ketoesters. Moreover, we proposed a Diels-Alder type transition state with an exo approach of the silyloxyfuran in order to rationalise the asymmetric induction.

Aufgabenstellung Bei Milchkühen wird häufig in Verbindung mit Leistungsminderung und Gesundheits-störungen von einer Überlastung der Leber gesprochen. Makroskopisch sichtbare Veränderungen dieses Organes bei Not-, Krank-, aber auch bei Normalschlachtun-gen scheinen diese Meinung zu unterstützen. Da sich z.B. von 1950 mit 1851 kg bis 1985 mit 4370 kg (3,5% Fett) die durchschnittliche Jahresmilchleistung der Kühe in der DDR mehr als verdoppelte, Stammkühe sogar 7255 kg erreichten, wird aus die-ser Leistungsentwicklung und den damit verbundenen Anforderungen z. T. unkritisch schnell auf ein Leberversagen geschlossen, besonders dann, wenn zusätzliche Qua-litätsmängel des Futters vorliegen. Eine klinische Objektivierung des Leberzustandes wird allgemein für schwierig und die therapeutische Beeinflussbarkeit für wenig aus-sichtsreich gehalten. Aus dieser Situation wurde die Aufgabe abgeleitet, - das gegenwärtige Vorkommen von Leberschäden beim Rind zu erfassen und zu analysieren - die Bedeutung des Buttersäureeinflusses, der peripartalen Fütterung, eines Fut-terentzuges sowie einer medikamentell stimulierten Lipolyse für die Entstehung von Leberschäden und die Entwicklung pathologischer Prozesse zu untersuchen - die Diagnostik von Leberschäden bei Berücksichtigung von Belangen der tierärzt-lichen Praxis zu objektivieren und - Möglichkeiten zur medikamentellen Entlastung der Leber sowie ausgewählter Präparate auf leberschädigende Effekte zu prüfen Bei der Bearbeitung bildeten die Lipidansammlung als die häufigste Schädigungsart der Leber sowie die freien Fettsäuren (FFS) im Blut und ihre Beziehung zu Kriterien der Leberfunktion den Schwerpunkt. Material und Methodik Das Vorkommen von Leberschäden wurde analysiert in - 2 Milchproduktionsbetrieben (A und B) an 22 bzw. 18 SMR-Kühen mit einer Jah-resmilchleistung von 4500 bzw. 5350 kg FCM im peripartalen Zeitraum - während 5-jähriger Stoffwechselkontrollen nach TGL 34313 in einem Bezirk bei Kühen 2 bis 8 Wochen p. p. mit einem Leistungsniveau zwischen 3500 bis 5000 kg FCM - an 336 Rindern einer Medizinischen Tierklinik in den Jahren 1978 bis 1987 - an 941 not- und krankgeschlachteten Rindern (895 Kühe, 46 Mastbullen) zweier Sanitätsschlachtbetriebe (SSB A und B) mit klinisch-chemischen (hpts. Bilirubin und ASAT im Blut sowie Leberlipide) und z. T. histologischen Methoden. Zur Ätiologie und Pathogenese von Leberschäden erfolgten Untersuchungen bei - subakuter intraruminaler Buttersäurebelastung (0,5-, 1,0-,2,0 g/kg KM) an 42 Rin-dern - 95 Kühen im peripartalen Zeitraum mit unterschiedlicher Fütterung, und zwar • energiereich in der Trockenperiode (a. p.), bedarfsgerecht p. p. • energiereich a. p., energiereduziert p. p. • energiereduziert ab 4 bis 2 Wochen a. p., bedarfsgerecht p. p. • nach den Angaben des DDR-Futtermittelbewertungssystemes - 10 Kühen und Schafen während 3-, 10- und 12-tägigen Futterentzuges sowie bei - Intravenöser Adrenalinapplikation (3 Kühe, 0,5 mg/100 kg KM) durch komplexe klinisch-chemische und histologische Analysen mit den Schwerpunk-ten Leberlipide sowie FFS, Bilirubin, ASAT, Ketonkörper und Glucose im Blut unter Einbeziehung weiterer Kriterien des Kohlenhydrat-, Fett-, Eiweiß- und Mineralstoff-wechsels, des Säure-Base-Haushaltes sowie von Hormonen. Die Diagnostik von Leberschäden wurde bearbeitet durch - methodische Untersuchungen zum Tagesverlauf der FFS sowie zum Einfluss ei-ner Adrenalinapplikation (9 bzw. 6 Rinder) - Vergleich zwischen indirekter (Leberschwimmprobe) und direkter Leberlipid-bestimmung (59 Kühe) - Analyse verschiedener Leberfunktions- und Stoffwechselparameter im periparta-len Zeitraum (40 Kühe) - Analyse der Befunde von 101 not- und krankgeschlachteten Kühen. In den Mittelpunkt wurden dabei die Leberlipide und die diagnostische Aussagefä-higkeit der FFS in Beziehung zu weiteren klinisch-chemischen sowie histologischen Parametern gestellt. Eine leberentlastende Wirkung wurde für Nicotinsäure an 20 Kühen bei 3 Tagen Futterentzug (5 und 10 g/d) sowie an 35 Kühen peripartal 1 Wo-che a. p. und 2 Wochen p. p. bei verschiedenen Dosierungen und z. T. Energiere-striktion, für Biliton® (Dehydrocholsäure) (5,5 g/d) an 9 Kühen peripartal sowie an 5 kranken Rindern getestet. Die Prüfung möglicher leberschädigender Effekte von ACTH (0,5, 0,6 und 1,0 IE/kg KM) und Glucocorticosteroiden (Prednisolut® - 0,5 mg/kg FM; Prednisolon 0,2, 04 und 0,6 mg/kg KM) erfolgte bei ein- und fünftägiger Applikation an 10 Schafen und 26 Kühen sowie für Phenylbutazon® (5 g/d) an 5 Kü-hen peripartal. Die zum Wirkungsnachweis eingesetzten Untersuchungsmethoden umfassten komplex klinisch-chemische Kriterien, im peripartalen Zeitraum auch Leis-tungsparameter sowie z. T. histologische Befundungen. Von den erzielten Ergebnissen lassen sich folgende Thesen ableiten: Thesen 1. Leberschäden dominieren bei Kühen in der Phase der Frühlaktation und zu-sätzlich ausgangs der Winterfütterung. Ketose, Geburts- und Puerperalstörun-gen, entzündliche Prozesse und Indigestionen sind häufig von Leberschäden begleitet. Deshalb hat der Fütterung und Haltung der hochträchtigen und frischabge-kalbten Kühe, der ausgehenden Winterfütterung und der Verhütung der o. g. Krankheiten auch zur Prophylaxe von Leberschäden besondere Aufmerksam-keit zu gelten. 2. Untersuchungen in 2 Betrieben zufolge kommt die Leberverfettung bei 27% bzw. 56% der Milchkühe (4500, 5350 kg FCM) 1 bis 4 Wochen p. p. vor. Im gleichen Zeitraum liegen pathologische ASAT-Aktivitäten und Bilirubinkonzent-rationen bei 41% bzw. 56% der Kühe vor. Ihr Anteil verringert sich (21% bzw. 24%), wenn der Untersuchungszeitraum bis auf 8 Wochen p. p. ausgedehnt wird. 3. In den letzten 20 Jahren ist eine Verschiebung der Häufigkeit von Krankheiten mit Leberschäden zu beobachten. So treten hämolytische Anämien seltener auf. Fast die Hälfte der not- und krankgeschlachteten Kühe hat eine makroskopisch veränderte Leber. In ihnen überwiegt eindeutig die Leberver-fettung (55%) gegenüber reaktiv-entzündlichen (29%) und degenerativen Pro-zessen (16%). 4. Die Hauptursache gesteigerter Lipidkonzentrationen in der Leber von Milchkü-hen p. p. ist eine energetische Überfütterung in der Trockenstehperiode. Der Lipidgehalt der Leber steigt noch weiter an, wenn derartige Kühe vor der Ge-burt nicht mehr ausreichend energetisch versorgt werden. Deshalb ist der Hauptweg zur Verhütung der postpartalen Leberverfettung in der Fütterung der Milchkühe nach den Angaben des DDR-Futtermittelbewertungssystemes zu sehen. 5. Dreiwöchige Buttersäurebelastung verursacht keine Leberschädigung. Zu be-achtlicher Fettansammlung in der Leber kommt es dagegen, wenn Kühen 3 Tage das Futter entzogen wird. Die bei der Verfütterung qualitätsgeminderter Silage oft zu beobachtenden Leberschäden haben demnach nicht unmittelbar ihre Ursache in dem hohen Buttersäuregehalt, sondern sind auf andere Fakto-ren zurückzuführen, zu denen u. a. auch die energetisch unzureichende Ver-sorgung zu zählen ist. Auch im Interesse der Verhütung von Leberschäden hat der Produktion von Silagen bester Qualität alle Aufmerksamkeit zu gelten. 6. Pathogenetisch geht der postpartalen Leberverfettung ein Konzentrationsan-stieg der FFS voraus. Sie erreichen ihr Maximum 1 Woche p. p. und damit früher als die Leberlipide. Umgekehrt folgt den sinkenden FFS-Konzentrationen auch eine Abnahme der Leberlipidkonzentration. Bei Futter-entzug wird die fehlende Energieaufnahme schnell durch einen deutlichen Konzentrationsanstieg der FFS angezeigt. 7. Bei Energiemangel besteht eine gesicherte Beziehung (p ≤ 0,01) zwischen FFS und Bilirubin. Eine solche besteht auch, wenn die FFS-Konzentration durch i. v. Adrenalingaben gesteigert wurde. Dieser kausale Zusammenhang wird in der Literatur mit der Konkurrenz beider Metabolite um ein mikrosoma-les Transportprotein in den Leberzellen gedeutet. 8. In Energiemangelsituationen (postpartal, Futterentzug) treten regelmäßig stei-gende ß-OH-Butyrat (BHB)- Konzentrationen auf. Sie sind gegenüber dem Anstieg der FFS zeitlich versetzt und werden von Glucosekonzentrationen im Blutplasma bis gegen den unteren Grenzbereich als Zeichen der Kohlenhyd-ratverarmung begleitet. 9. Die Aktivität der ASAT ist postpartal durch puerperale Einflüsse (Karunkelab-bau u. a.) sowie Körpermasseverlust (Proteinabbau in Muskelzellen), nicht aber bei Futterentzug gesteigert. Die postpartal bestehenden gesicherten Be-ziehungen zwischen ASAT-Aktivität und Leberlipidkonzentration sind mittelba-rer Art. ASAT-Aktivitäten und BHB-Konzentration verlaufen nicht regelmäßig parallel. 10. Klinische Störungen gehen peripartal überwiegend mit erhöhten Leberlipid-konzentrationen einher. Keine Beziehungen bestehen zwischen Konzeptions-erfolg einerseits und den Konzentrationen der FFS und Leberlipide 1 und 2 Wochen p. p. andererseits. Bei später zuchtuntauglichen Kühen liegen die Pa-rameter Ketonkörper, Leberglycogen und die GGT im peripartalen Zeitraum gehäuft außerhalb des xˉ ± s-Bereiches. Gesichert indirekt bzw. direkt korrelie-ren die Fruchtbarkeits- und Milchleistungen mit dem Körpermasseverlust p. p.. Die individuellen Unterschiede zwischen Kühen sind beachtenswert. 11. Zur indirekten Bestimmung der Lipidkonzentration in der Leber eignet sich die Schwimmprobe. Für die Beziehung zwischen relativer Dichte (y) sowie der Lipidkonzentration (x) gilt die Beziehung y=1,095 – 0,002 x bzw. x=500(1,095-y). Die Leberschwimmprobe wird zur Anwendung in der tierärztli-chen Praxis empfohlen. Bei der Interpretation der Lipidkonzentration ist die Abhängigkeit vom Laktationsstadium zu berücksichtigen. Peripartal besteht eine gesicherte Beziehung (p ≤ 0,001) zwischen Energiedefizit und Konzentra-tion der Leberlipide. 12. Der chemisch bestimmbare Fettgehalt der Leber korreliert über eine Exponen-tialfunktion (p ≤ 0,001) mit dem histologisch in 4 bzw. 7 Klassen befundeten, jedoch liegen bei histologisch gering- und mittelgradigen Fettablagerungen i.d.R. chemisch noch keine unphysiologischen Lipidkonzentrationen vor. Die diagnostische Bedeutung der Gesamtlipidkonzentration in der Leber hängt von ihrer Genese ab und ist begrenzt. 13. Auf eine Leberverfettung kann diagnostisch mit hoher Sicherheit geschlossen werden, wenn die Konzentration der FFS, des Bilirubins und der Ketonkörper im Blut bzw. der FFS-Triglycerid-Quotient gesteigert sind. Das BHB verdient gegenüber den Gesamtketonkörpern den Vorzug, da es enger mit dem Leber-lipidgehalt korreliert. Pathologische Leberlipidkonzentrationen sind häufig, aber nicht immer mit erhöhten ASAT-Aktivitäten verbunden. 14. Bei der Interpretation der Parameter FFS, Bilirubin, Ketonkörper, ASAT und Leberlipide sind Einflüsse durch das Laktationsstadium, bei den FFS zusätz-lich durch Stress sowie bei FFS und BHB durch die Fütterung zu berücksichti-gen. Stress- und fütterungsbedingte Veränderungen erreichen aber nicht das Ausmaß wie z. B. bei der klinischen Ketose. 15. Eine klinisch-chemische Differenzierung reaktiv-entzündlicher und degenerati-ver Leberveränderungen ist mit den Parametern ASAT, GGT und Gesamtlipi-de möglich. Die ALAT verdeutlicht den Schweregrad von Leberschäden. 16. Triglyceride und Gesamtlipide widerspiegeln unterschiedliche Fütterungsin-tensität peripartal nur gering. Der FFS-Triglycerid-Quotient korreliert zwar eng mit dem Leberfett, rechtfertigt diagnostisch den Bestimmungsaufwand aber nicht. Blutglucose und Leberglycogen stehen zum Leberfett in negativer Be-ziehung. Gesamteiweiß, Harnstoff, Creatinin, Albumin und Cholesterol lassen nur in Einzelfällen bzw. nur bei schweren Leberalterationen gerichtete Kon-zentrationsabweichungen erkennen. 17. Zur Diagnostik von Leberschäden sind unter Berücksichtigung praktischer As-pekte zu empfehlen: - für den Tierarzt in der Praxis: die Leberschwimmprobe - für BIV und vergleichbare Einrichtungen: 1. Stufe - Bilirubin und Ketonkörper (gegebenenfalls differenziert) 2. Stufe - zusätzlich FFS, GLDH, GGT, ASAT, (ALAT) 3. Stufe - histologische Untersuchungen von Leberbioptat, Leberlipide, -glycogen, gegebenenfalls unter Klinikbedingungen Leberfunktionsproben (Bromsulphthalein, Indocyaningrün) 18. Nicotinsäure zeigt bei Futterentzug sowie im peripartalen Zeitraum günstige Effekte auf den Kohlenhydratstoffwechsel wirkt antiketogen, senkt den Biliru-binspiegel, schränkt aber die Lipolyse peripartal nicht nachhaltig ein. Nicotin-säureamid hat peripartal die gleichen Wirkungen. Die Anwendung der Nicotin-säure ist besonders zur Pro- und Metaphylaxe der Ketone zu empfehlen, ihre begrenzte Wirkung auf die Lipolyse unterstreicht aber mit Nachdruck, dass der Verhütung einer gesteigerten Lipolyse mit Leberverfettung alle Aufmerksam-keit zu widmen ist. 19. Dehydrocholsäure (Biliton®) beeinflusst den Stoffwechsel von Milchkühen postpartal durch Senkung der Bilirubin-, BHB- und FFS-Konzentrationen sowie ASAT-Aktivitäten günstig. Gleiche therapeutische Effekte können bei der Be-handlung von Kühen mit Ketose und Indigestionen erzielt werden. Biliton® kann ergänzend zur Leberschutztherapie zur Behandlung von Leberkrankhei-ten empfohlen werden. Bei sekundären Stoffwechselveränderungen ist die Elimination der primären Störung Voraussetzung für den Therapieerfolg. 20. Phenylbutazon® beeinflusst als Prostaglandin-Synthesehemmer den Fett-stoffwechsel. In der ersten Woche p.p. appliziertes Phenylbutazon® hat auf den Stoffwechsel, die Milch- und Fruchtbarkeitsleistungen negative Auswir-kungen. Sein Einsatz sollte in Belastungssituationen nicht unkritisch erfolgen. 21. Der Literatur sind mögliche negative Auswirkungen von ACTH und Glucocor-ticoiden auf den Fettstoffwechsel und die Leberfunktion zu entnehmen. Ver-änderungen der FFS-Konzentrationen im Blutplasma konnten aber experimen-tell weder nach einmaliger Gabe von ACTH und Prednisolut an Schafen, noch während fünftägiger Prednisolongaben an Rindern beobachtet werden. Auch die bei den Rindern durchgeführten histologischen Untersuchungen der Le-berbioptate erbrachten keinerlei Veränderungen. 22. Gegenüber Prednisolon® (100 und 300 mg/Kuh) steigert eine einmalige ACTH-Applikation (300 IE/Kuh) die Glucosekonzentration im Blutplasma stär-ker, bis zum 3. Tag post applicationem bleibt die Glucosekonzentration nach Prednisolongabe aber auf einem höheren Niveau. Dasselbe trifft für das Ge-samteiweiß zu. Aufgrund dieser längeren Wirkungsdauer ist dem Prednisolon® therapeutisch der Vorzug z. B. bei der Behandlung der Ketose einzuräumen. 23. Aus den Untersuchungen geht insgesamt ein häufiges Vorkommen von Lipi-dablagerungen in der Leber von Rindern verschiedenen Ursprungs hervor. Ih-re Diagnostik ist sicher über Leberbiopsie bzw. weitgehend sicher über die Konzentration der FFS, des Bilirubins und des BHB im Blutplasma möglich. Die Bedeutung der Lipidablagerung für den Gesamtorganismus sowie die Rol-le hormoneller Dysfunktionen für die Entstehung von Leberschäden bedürfen weiterer Bearbeitung. Auch zur Therapie von Leberschäden sind neue Unter-suchungen erforderlich.:1. Einleitung und Aufgabenstellung 2. Vorkommen von Leberschäden beim Rind 2.1 Literaturübersicht 2.2 Eigene Untersuchungen 2.2.1 Erhebungen zum Vorkommen von Leberschäden (Leberverfettung) bei Kühen zweier Betriebe im peripartalen Zeitraum 2.2.2 Erhebungen zum Vorkommen von Leberschäden in MVA eines Bezirkes bei Stoffwechselkontrollen gemäß TGL 34313 2.2.3 Erhebungen zum Vorkommen von Leberschäden im Patientengut des WB Innere Medizin und Pathophysiologie, Leipzig, 2.2.4 Erhebungen zum Vorkommen von Leberschäden im Einzugsbereich zweier Sanitätsschlachtbetriebe (SSB) 3. Untersuchungen zur Ätiologie und Pathogenese von Leberschäden beim Rind 3.1 Subakute Buttersäurebelastung beim Rind 3.2 Einfluss unterschiedlicher Fütterungsintensität sowie Haltungsform in der peripartale Periode auf die Leberfunktion bei Milchkühen 3.3 Einfluss von Futterentzug bei Kühen auf die Leberfunktion 4. Untersuchungen zur Diagnostik von Leberschäden beim Rind 4.1 Untersuchungen zur Diagnostik von Leberschäden beim Rind im peripartalen Zeitraum 4.2 Untersuchungen zur Diagnostik von Leberschäden beim Rind an Schlachttieren 4.3 Methodische Untersuchungen zur Diagnostik von Leberschäden beim Rind 5. Untersuchungen zur medikamentellen Beeinflussung der Leberfunktion beim Rind 5.1 Literatur 5. 2 Eigene Untersungen 5.2 .1 Einfluss von Nicotinsäure bzw. Nicotinsäureamid auf die Leberfunktion 5.2.2 Untersuchungen zum Einfluss von Phenylbutazon auf die Leberfunktion 5.2.3 Untersuchungen zum Einfluss von Biliton auf die Leberfunktion 5.2.4 Untersuchungen zum Einfluss von ACTH und Glucocorticoiden auf die Leberfunktion 6. Zusammenfassung 7. Angewendete Untersuchungsmethoden 8. Statistische Methoden, Abkürzungen und Zeichen 9. Abkürzungsverzeichnis, Literaturverzeichnis, Thesen