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<p>S. 1-80: sammanfattning, s. 81-159: 7 uppsatser</p> / digitalisering@umu

The B cell repertoire in the neonatal immune system (IS) is characterised by reactivity towards self-components, including other immunoglobulin (Ig) V-regions. These properties have been suggested to be a requirement for the development of a normal immune system. DNA sequencing of two interacting Ig idiotypes, derived from neonatal, preimmune mice, demonstrated that such idiotypic connectivity is germ- line encoded and devoid of VDJ junctional diversity. The serum levels of the same Ig idiotypes were studied in normal mice and demonstrated that the expression in serum fluctuated over time in a pattern compatible with a complex dynamic system. In contrast, similar analyses in autoimmune mice or humans demonstrated fluctuations in Ig titers that differed significantly from the healthy individuals. These findings suggested that pathological autoimmunity may be associated with fundamental alterations in the dynamics of natural antibody (ab) expression. This was further investigated in the nonobese diabetic (NOD) mouse, an animal model for human Type I diabetes. Suppression of the early B cell development in the NOD mouse prevented the development of diabetes, suggesting a role for B cells/Igs in the development of diabetes in these mice. Furthermore, neonatal injections of polyclonal Ig preparations or single, monoclonal natural abs inhibited disease induction. The prevention of diabetes development by one such natural ab was demonstrated to be dependent on both the dose injected and the timing of administration. Studies of the B cell repertoire development in NOD mice, compared to normal mice, by DNA-sequence analyses of IgVH rearrangements utilising genes from the most D-proximal Vh family, Vh7183, supported the idea of an aberrant B cell repertoire in this mouse model. Thus, the adult NOD mouse retained a neonatal pattern of Vh7183 rearrangements. This pattern could, however, be "normalised" by neonatal injection of a natural antibody, previously demonstrated to prevent the development of T cell dependent autoimmunity in the NOD mouse. / <p>Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 1993, härtill 6 uppsatser</p> / digitalisering@umu

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La cellule NK fait partie du système immunitaire inné et participe à l’immunosurveillance anti-tumorale. La compréhension des facteurs affectant leur biologie, telle que la génétique, est donc cruciale. Dans un premier temps, nous avons évalué le rôle de la sous-unité d’intégrine CD11d, sur le phénotype et l'expression d’autres sous-unités (CD11a, CD11b, CD11c, CD18) de diverses cellules immunitaires entre un modèle murin CD11d-KO et une souris C57BL/6 (B6). Nous avons remarqué que l'effet de la délétion de CD11d sur l'expression des autres sous-unités d'intégrine est spécifique à chaque type de cellule immunitaire. La différence la plus notable dans l'expression de CD11b et CD11c a été observée dans les cellules NK. La perte de CD11d dans les cellules NK a entraîné une diminution de l'expression de CD107a après leur activation, ce qui suggère une altération de la dégranulation des cellules NK. Ensuite, malgré une croissance de mélanome similaire, une plus grande proportion de cellules NK issues de CD11d-KO se sont accumulées dans les lits tumoraux par rapport à leur homologue B6. Dans un deuxième temps, nous avons exploité le modèle murin NOD, connu d’avoir des défauts immunitaires importants. L’acquisition des fonctions cytotoxiques des cellules NK se fait par un processus appelé maturation fonctionnelle où une cellule NK est d’abord CD27-CD11b-, suivi du stade CD27+CD11b-, puis CD27+CD11b+ et finalement CD27-CD11b+, soit le stade le plus mature et cytotoxique. Nous avons démontré que les cellules NK de la souris NOD produisent nettement moins d’IFN-γ, de TNFα et de Granzyme B et échouent à réguler l’expression du récepteur d’activation NKG2D pour chaque stade de maturation fonctionnelle. Finalement, nous avons traité des souris immunodéficientes porteuses de tumeurs avec des cellules NK de NOD et B6. Nous avons démontré que, tout comme pour les cellules NK de B6, ce sont surtout des cellules NK CD27+ de NOD qui s’accumulent dans les tumeurs. Par contre, les souris injectées avec des cellules de NOD montraient une croissance tumorale significativement plus importante. De manière générale, ces études sont les premières à élucider les impacts de l’absence de CD11d sur le phénotype et la fonction des cellules NK ainsi que leurs défauts fonctionnels dans la souris NOD au courant de leur maturation fonctionnelle. / NK cells are part of the innate immune system and participate in anti-tumor immunosurveillance. Understanding the factors affecting their biology, such as genetics, is therefore crucial. First, we evaluated the role of the integrin subunit CD11d on the phenotype and expression of other subunits (CD11a, CD11b, CD11c, CD18) of various immune cells between a CD11d-KO mouse model and a C57BL/6 (B6) mouse. We noted that the effect of CD11d deletion on the expression of other integrin subunits is specific to each immune cell type. The most notable difference in CD11b and CD11c expression was observed in NK cells. Loss of CD11d in NK cells resulted in decreased CD107a expression after their activation, suggesting impaired NK cell degranulation. Second, despite similar melanoma growth, a greater proportion of CD11d-KO-derived NK cells accumulated in tumor beds compared to their B6 counterpart. We then exploited the NOD mouse model, known to have significant immune defects. The acquisition of cytotoxic functions of NK cells occurs through a process called functional maturation where an NK cell is first CD27-CD11b-, followed by the CD27+CD11b- stage, then CD27+CD11b+ and finally CD27-CD11b+, the most mature and cytotoxic stage. We demonstrated that NK cells from NOD mice produce significantly less IFN-γ, TNFα, and Granzyme B and fail to regulate the expression of the activation receptor NKG2D for each stage of functional maturation. Finally, we treated immunodeficient tumor-bearing mice with NOD and B6 NK cells. We demonstrated that, as with B6 NK cells, NOD CD27+ NK cells predominantly accumulated in tumors. However, mice injected with NOD NK cells showed significantly greater tumor growth. Overall, these studies are the first to elucidate the impact of the absence of CD11d on the phenotype and function of NK cells as well as their functional defects in NOD mice during their functional maturation.

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