Les cellules dendritiques (DCs) sont essentielles pourconnecter l'immunité innée et adaptative et orienter lesréponses des lymphocytes T. Les récepteurs Lectin de type-Cprésents dans les DCs sont activés par des ligands exogènes etendogènes, ce qui dicte la réponse aux agents pathogènes parla modulation de la réponse T immunitaire. Nous avons déjàdécrit chez le rat, l'expression de CLEC-1 dans les DCs etnous avons démontré in vitro son rôle inhibiteur dansl'activation de la réponse T helper (Th17) ). Dans cette étude,nous avons examiné l'expression et la fonction de CLEC-1dans les DCs humaines et nous avons montré son expression àla surface cellulaire de la sous-population de DCs CD16- dansle sang et sur les DCs dérivées des monocytes (moDCs).L'expression de CLEC-1 sur les moDCs est diminuée par desstimuli inflammatoires et renforcée par le TGF-β. De plus,nous avons démontré que CLEC-1 est un récepteurfonctionnel sur les moDCs humains et que, bien qu'il nemodule pas la voie classique d’activation du facteur detranscription NFкB lié à la protéine kinase Syk, il réprime laréponse ultérieure Th17. De façon très importante, en utilisantdes rats déficients pour CLEC-1, nous avons montré que laperturbation de la signalisation de CLEC-1 conduit à unesurexpression de la sous-unité Il-12p40 dans les DCs, et à uneexacerbation des réponses CD4+ Th1 et Th17 in vitro et invivo. Collectivement, nos résultats établissent le rôleinhibiteur de CLEC-1 dans les DCs, capable d'amortir leuractivation et la réponse ultérieure Th17. CLEC-1 peutreprésenter une cible thérapeutique utile pour moduler lesréponses immunitaires T dans un contexte clinique. / Dendritic cells (DCs) represent essential antigen-presentingcells that are critical for linking innate and adaptive immunity,and influencing T-cell responses. Among pattern recognitionreceptors, DCs express C-type lectin receptors triggered byboth exogenous and endogenous ligands, therefore dictatingpathogen response, and also shaping T-cell immunity. Wepreviously described in rat, the expression of the orphan Ctypelectin-like receptor-1 (CLEC-1) by DCs anddemonstrated in vitro its inhibitory role in downstream Thelper 17 (Th17) activation. In this study,we examined theexpression and functionality of CLEC-1 in human DCs, andshow a cell-surface expression on the CD16+ subpopulation ofblood DCs and on monocytederived DCs (moDCs). CLEC-1expression on moDCs is downregulated by inflammatorystimuli and enhanced by TGF- β. Moreover, we demonstratethat CLEC-1 is a functional receptor on human moDCs andthat although not modulating the spleen tyrosine kinase (Syk)dependent canonical nuclear factor-kB (NFкB) pathway,represses subsequent Th17 responses. Importantly, usingCLEC-1–deficient rats, we showed that disruption of CLEC-1signaling led to an enhanced Il-12p40 subunit expression inDCs, and to an exacerbation of downstream in vitro and invivo CD4+ Th1 and Th17 responses. Collectively, our resultsestablish a role for CLEC-1 as an inhibitory receptor in DCsable to dampen activation and downstream effector Thresponses. As a cell-surface receptor, CLEC-1 may representa useful therapeutic target for modulating T-cell immuneresponses in a clinical setting.

La dermatite atopique (DA) est une maladie inflammatoire et prurigineuse de la peau, très fréquente chez les enfants et dont la prévalence augmente dans les pays industrialisés. La physiopathologie complexe de cette maladie met en jeu un défaut de la barrière cutanée et/ou des défauts génétiques résultant en une hypersensibilité aux allergènes de l'environnement tels que ceux issus d'acariens. Récemment, des études sur les interactions entre le système immunitaire et les bactéries commensales et pathogènes de la peau ont révélé leur importance dans cette maladie. Pour étudier le rôle du microbiote cutané dans la réponse T CD4+, des cohortes de jeunes enfants, atteints de DA et sensibilisés aux allergènes d'acariens (Der p) ou non DA (population contrôle), ont été recrutées. L'analyse du microbiote (MALDI-TOF) et du profil transcriptomique cutanés, ainsi que la quantification des T CD4+ anti-Derp (ELISpot) ont montré que la présence de S. aureus sur la peau inflammatoire des sujets AD était associée à des taux élevés d'IgE, des transcrits caractéristiques d'une orientation Th2/Th22 et à une réponse périphérique Th2. Des cellules dendritiques dérivées de monocytes (moDC) de donneurs sains produisent respectivement de l'IFN-gamma et de l'IL-10 en présence de sécrétomes issus de souches de S. aureus et S. epidermidis provenant de patients. La prolifération de lymphocytes T CD4+ stimulés avec des moDC allogéniques traitées avec le sécrétome de S. aureus est atténuée par le traitement simultané des moDC avec le sécrétome de S. epidermidis. Les sécrétomes de S. aureus sont capables d'inhiber directement l'activité suppressive de lymphocytes T régulateurs en l'absence de cellule présentatrice d'antigène. L'ensemble de nos résultats nous permet de penser que S. aureus est un facteur pro-inflammatoire de la DA en exacerbant la prolifération de lymphocytes Th2 résidents et en inhibant la fonction des lymphocytes T régulateurs. Favoriser les effets anti-inflammatoires des bactéries commensales telles que S. epidermidis liés à l'induction d'une sécrétion d'IL-10 par les cellules dendritiques de la peau pourrait bénéficier aux patients atteints de DA. / Atopic dermatitis (AD) is an inflammatory and pruritic skin disease frequently affecting children. Its prevalence is increasing in industrialized countries. Its complex pathophysiology involves a skin barrier dysfunction and/or genetic abnormalities leading to sensitivity to environmental allergens such as house dust mites. Interactions between the immune system and skin bacteria, pathogens and commensals, appeared to be important in the disease. To study the influence of skin microbiota in the CD4+ T cell response, we designed a cohort of young AD children sensitized to house dust mite allergens (Der p) and their counterparts (controls). Analysis of skin microbiota (MALDI-TOF), transcripts profiling and quantification of anti-Der p CD4+ T cells showed that the presence of S. aureus on inflamed skin of AD subjects was associated with high IgE levels, Th2/Th22 transcripts and peripheral Th2 anti-Der p response. Monocyte-derived dendritic cells (moDC) were exposed to secretomes produced by S. aureus and S. epidermidis strains isolated from patients and released IFN-gamma and IL-10 respectively. Proliferation of CD4+ T cells induced by allogeneic moDC exposed to S. aureus secretome was blunted by concurrent exposure of moDC to S. epidermidis secretome. Regulatory T cells (Treg) lost their activity against conventional CD4+ T cells under the direct effect of S. aureus secretome. Overall, these results allow us to think that S. aureus is an important factor of the AD inflammation by inducing Th2 activation and silencing resident Treg. Commensals such as S. epidermidis could be used to counteract these effects by inducing IL-10 production by skin DC.

Les industries de traitement du phosphate dans le but de produire des engrais phosphatés, très présentes dans la zone côtière sud du Grand Sfax en Tunisie, sont à l’origine d’émissions atmosphériques et de rejets de déchets ; en l’occurrence du phosphogypse chargés de contaminants métalliques. La contamination des sols qui en résulte est une contamination persistante. Dans le but de mieux comprendre les effets de la contamination par les métaux engendrés par cette activité industrielle, une attention particulière a été portée sur une espèce d’importance économique, le palmier dattier Phoenix dactylifera. Le présent travail avait pour objectifs d'étudier la germination des graines et la variété Deglet Nour dans différents contextes de contamination métallique aux moyens de techniques de biotechnologie végétale impliquant la recherche in silico et la culture in vitro de vitroplant et à l’aide de deux approches. Une approche individuelle intégrative qui s’est servie de nombreuses mesures de biomarqueurs morphologiques et biochimiques chez l’espèce étudiée exposée à divers stress métalliques. Une deuxième approche, plus moléculaire et mécanistique avait pour but d’identifier des gènes qui répondent à une exposition au Cd, ou au Cu, ou au Cr capables de prédire les voies métaboliques impliquées. Cette seconde approche, basée sur l’exploitation d’une banque de cDNA de la variété Deglet Nour a permis l’identification de gènes de chélateurs et transporteurs de métaux. Le suivi des niveaux d’expression de ces gènes chez des plantes placées dans des conditions d’expositions métalliques variées a permis de mieux comprendre les mécanismes de détoxication des métaux mis en œuvre. / The phosphate processing industries for the production of phosphate fertilizers, which are present in the southern coastal zone of the Grand Sfax in Tunisia, caused atmospheric emissions and waste discharges i.e., phosphogypsum loaded with metal contaminants. The resulting contamination of soils is a persistent contamination. In order to better understand the effects of metal contamination caused by this industrial activity and ultimately to propose measures for the rehabilitation and/or ecological restoration of the sites but also because of its economic importance, particular attention has been paid on the palm date (Phoenix dactylifera). The aim of this work was to study seed germination and growth of the Deglet Nour variety in various metal contamination contexts by means of plant biotechnology techniques involving in silico research and in vitro culture of vitroplant. Two approaches have been performed. An individual integrative approach that used numerous measurements of morphological and biochemical biomarkers in date palm exposed to various metal stresses. A second approach, more molecular and mechanistic, was performed to identify genes that respond when plants are exposed to Cd, Cu, or Cr which help for the prediction of the metabolic pathways that are affected by contaminants or involved in detoxification processes. This second approach, based on the exploitation of a cDNA library of the Deglet Nour variety, allowed the identification of genes coding for metal chelators and transporters. Monitoring of the levels of expression of these genes made it possible to better understand the detoxification mechanisms of metals in the palm date.

La réponse immunitaire des plantes dépend entièrement du système immunitaire inné. La perception extracellulaire de motifs moléculaires conservés associés aux pathogènes/microbes (P/MAMP) par des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR) induit un type de réponse immunitaire dénommé PTI (pattern-triggered immunity). Certains pathogènes interceptent cette réponse en injectant, dans les cellules hôtes, des protéines appelées effecteurs, qui peuvent être détectés par des récepteurs immunitaires intracellulaires de la famille des NLR (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing). En cas de détection, les NLRs induisent une réponse immunitaire rapide, appelée ETI (effector-triggered immunity), souvent associée à la mort des cellules hôtes. Un des NLRs présents chez l’orge, MLA, confère une ETI protectrice contre Blumeria graminis f. sp. hordei. Bien que MLA n’ait d’homologues qu’au sein de la famille monocotylédone des Triticeae, MLA est fonctionnel dans une lignée transgénique chez l’espèce dicotylédone A. thaliana. Ceci indique que le mécanisme de résistance a été conservé chez les plantes dicotylédones et monocotylédones. Chez la plante dicotylédone Nicotiana benthamiana, l’expression transitoire du domaine coiled-coil (MLACC) qui correspond aux 160 premiers acides aminés en N-terminus de MLA, suffit à induire la mort cellulaire. MLA pourrait ainsi initier un mécanisme de signalisation conservé, via son domaine MLACC. Le but de cette thèse a été de décrire le(s) mécanisme(s) de signalisation en aval de MLACC dans des lignées transgéniques d’A. thaliana. L’expression conditionnelle de MLACC induit une réponse similaire à la réponse immunitaire, et caractérisée par l’initiation d’une reprogrammation transcriptionnelle massive à ~2 h post-induction (hpi) suivie par la mort des cellules à ~4 hpi. Cette réponse est aussi induite par MLACC chez une lignée transgénique d’A. thaliana qui est simultanément dépourvue de trois composants (PEN2, PAD4 et SAG101) et des trois principales phytohormones (éthylène, acide jasmonique et acide salicylique) impliqués dans la régulation immunitaire. La comparaison des profils d’expression au cours du temps chez des plantes exprimant MLACC, avec ceux induits au cours de l’ETI et de la PTI chez A. thaliana, a révélé de larges similitudes lors de la réponse précoce. Ainsi, la signalisation initiée par MLACC, l’ETI et la PTI pourrait converger rapidement vers une machinerie de transcription commune qui active les gènes de la réponse immunitaire. De plus, ces données indiquent que le domaine MLACC de l’orge suffit à induire la réponse immunitaire normalement associée à l’ETI chez A. thaliana, et que l’activation des gènes de la réponse immunitaire peut se produire indépendamment de la PTI. La plupart (> 74.7%) des 562 gènes significativement induits à 2 hpi sont caractéristiques des gènes de type « immediate early response » puisqu’ils sont induits rapidement sans nécessiter la synthèse de novo de protéine, vraisemblablement par élimination d’un répresseur à courte durée de vie. Les régions 5’-UTR de ces gènes contiennent des motifs fortement enrichis associés à des facteurs de transcription sensibles au Ca2+, tels que le calmodulin-binding transcription activator 3 (CAMTA3) qui est rapidement dégradé au cours de l’ETI. Ceci pourrait expliquer l’inhibition totale de la réponse médiée par MLACC en présence de LaCl3, un inhibiteur des canaux calciques, inhibition qui a aussi été décrite par le passé concernant durant l’ETI et la PTI. J’ai effectué un crible génétique de mutants obtenus par mutagénèse chimique et ainsi identifié trois candidats suppresseurs de la réponse médiée par MLACC. La purification des complexes protéiques associés à MLACC, ainsi qu’un crible en double-hybride chez la levure ont permis d’identifier plusieurs candidats interagissant avec MLACC. Ces approches ont révélé de nouveaux candidats impliqués dans la signalisation médiée par MLACC. / Plants rely entirely on innate immunity to fight pathogens. Extracellular perception of evolutionarily conserved pathogen/microbe-associated molecular patterns (P/MAMP) by membrane-resident pattern recognition receptors (PRRs) leads to pattern-triggered immunity (PTI). Host-adapted pathogens intercept PRR-mediated immunity by delivering effectors into host cells. These polymorphic effectors can be recognized by intracellular immune receptors of the nucleotide-binding domain leucine-rich repeat (NLR) family. Upon effector recognition, NLRs trigger a rapid immune response, termed effector-triggered immunity (ETI), which is typically associated with a host cell death response. In barley, the NLR MLA confers ETI against the pathogenic powdery mildew fungus, Blumeria graminis f sp hordei. Although MLA orthologues are found only in the Triticeae family of monocotyledonous plants, barley MLA is functional in transgenic dicotyledonous A. thaliana, indicating that the underlying disease resistance mechanism has been evolutionarily conserved for at least 150 Mya in monocot and dicot plants. In dicotyledonous Nicotiana benthamiana, transient gene expression of the coiled-coil (MLACC) domain, consisting of the N-terminal 160 amino acids of the receptor, was sufficient to activate a cell death response, raising the possibility that MLA initiates a conserved signalling mechanism through the MLACC domain. This thesis aimed at identifying signalling mechanism(s) acting downstream of the MLACC module in transgenic A. thaliana. Conditional MLACC expression triggered immune-related responses, characterized by a rapid onset of massive changes in gene expression at ~2 h post induction (hpi), followed by cell death at ~4 hpi. These MLACC–triggered responses are retained in A. thaliana plants simultaneously lacking the immune components PAD4, SAG101, PEN2, and all major defence phytohormones, i.e. ethylene, jasmonic acid, and salicylic acid. A comparison of time-resolved and genome-wide transcript profiles in MLACC-expressing plants with expression profiles induced during ETI and PTI by endogenous A. thaliana NLRs or PRRs revealed at early time points highly similar patterns. This suggests that early signalling mediated by MLACC, ETI, and PTI converges on a common transcriptional machinery that activates immune response genes, indicating that the barley MLACC domain is sufficient to stimulate an ETI response in A. thaliana. This also shows that activation of these immune response genes can occur independently of PTI. Most (> 74.7%) of the 562 genes that were significantly upregulated at 2 hpi in MLACC-expressing plants are immediate early response genes since their induction does not depend on de novo protein synthesis, suggesting that these genes are activated by the removal of short-lived repressors. In the 5’ regulatory regions of the early induced genes, I found a striking enrichment of cis-acting motifs that serve as binding sites for Ca2+-responsive transcription factors, including the calmodulin-binding transcription activator 3 (CAMTA3), which is known to be rapidly degraded during ETI. This might explain complete inhibition of MLACC–mediated responses by the Ca2+ channel inhibitor LaCl3, which was previously also reported for several NLR-mediated and P/MAMP-triggered responses. Using chemical mutagenesis, I identified three candidate suppressor mutants of MLACC-mediated responses. Affinity purification of MLACC complexes and a yeast two-hybrid screen identified several MLACC candidate interacting proteins. Together this has revealed novel candidate components engaged in MLACC signalling.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les travaux présentés dans ce mémoire se situent dans le contexte de la réponse à une question. Contrairement à de nombreux travaux traitant de la recherche de l'information à fournir en réponse à une question, notre problématique principale a été de caractériser la forme que peut prendre une réponse en interaction avec une question qui puisse être produite par des systèmes de question-réponse. Nous exposons les enjeux de l'interaction du type "réponse à une question" considérant deux modalités d'interaction : l'oral et l'écrit. Nous montrons que répondre n'est pas uniquement présenter une information mais fait partie d'une interaction entre deux locuteurs. Cherchant à définir ce que pourrait être une réponse en interaction pour les systèmes de question-réponse, nous constatons l'absence de corpus constitué de telles réponses. Dans l'optique de constituer un tel corpus, la forme des questions utilisées lors de la collecte est primordiale. Une étude de l'état de l'art sur les variations linguistiques des questions est ainsi présentée. Nous exposons ensuite la constitution des questions ainsi que la collecte du corpus de réponses à l'oral et à l'écrit, et effectuée auprès de plus de 150 locuteurs natifs du français. Une évaluation du protocole utilisé est ensuite effectuée. Enfin, nous présentons une analyse du corpus collecté en répondant à un ensemble de questions préalables à création d'un module de génération de réponses en langue naturelle dans un système de question-réponse.

Les histones désacétylases (HDACs) contrôlent l'expression des gènes en modifiant la structure de la chromatine par la désacétylation des histones ou en modulant l'activité transcriptionnelle de facteurs de transcription. L'utilisation d'inhibiteurs ciblant les HDACs, les HDACi, a récemment montré un rôle des HDACs dans l'inflammation. Toutefois, comme les HDACi sont non-spécifiques, il est difficile d'identifier les fonctions spécifiques des différents HDACs. Les rôles des HDACs dans l'épithélium intestinal sont peu connus. Les principaux objectifs de ce travail visaient à déterminer les rôles spécifiques de HDAC1 dans les cellules épithéliales intestinales (CEI) et son implication dans la réponse inflammatoire. L'inhibition de l'expression de HDACI dans les CEI de rat, entraîne une augmentation post-transcriptionnelle de HDAC2, une modification de la morphologie cellulaire, une diminution de la prolifération cellulaire, une diminution de l'activité désacétylase associée au complexe corépresseur Sin3 et une modification de la réponse au HDACi trichostatin A (TSA). De plus, en réponse à l'IL-1[beta], la perte de HDACI diminue l'expression protéique des facteurs de transcription NF-?B et C/EBP[beta] tout en entraînant une prolongation de leur phosphorylation. L'absence de HDAC1 diminue également la phosphorylation et l'expression des MAPKs p38 et JNK, de base ou en réponse à l'IL-1[beta]. Ensuite, l'expression de gènes de réponse inflammatoire en réponse à l'IL-1[beta] a été analysée. Suivant la perte de HDACI, cinq patrons d'expression ont ainsi été obtenus : 1) augmentation des niveaux de base et induits (Hp, Kng 1), 2) réduction des niveaux de base et niveaux induits normaux (Cc12, Cc15, Cc120, Cxcll, C3, iNOS), 3) augmentation des niveaux induits (Cxcl2), 4) réduction des niveaux de base et induits (A2m) et 5) aucune modulation (Lcn2, GAPDH). La sécrétion de cytokines est également perturbée en l'absence de HDAC I : 1) diminution des niveaux de base et augmentation des niveaux induits (Cc12, Cxcl3), 2) diminution des niveaux induits (Cc120, Cxcl5, Cx3c11) et 3) augmentation des niveaux induits (Cxcl2, Timpl). HDACI est aussi impliquée dans le contrôle de la réponse au stress du réticulum endoplasmique puisqu'un délai dans l'induction de la protéine CHOP est observé dans les cellules n'exprimant pas HDACI, en réponse à la tunicamycine. Nos résultats démontrent que HDACI est un régulateur majeur de l'homéostasie épithéliale intestinale, incluant la réponse inflammatoire et le stress du réticulum endoplasmique, et que HDAC1 peut agir autant comme coactivateur ou corépresseur transcriptionnel.

Le virus Influenza pandémique de 2009 (p2009/H1N1) a été remarquable de par l’inflammation incontrôlée qu’il produisait et la production de cytokines dérégulée qui a été observée chez certains individus jeunes et en santé. Nous avons évalué l’impact de ce virus pandémique sur la réponse immunitaire en la comparant à celle obtenue avec un virus conventionnel (PR8/H1N1) pour tester l’hypothèse selon laquelle l’effet de l’inflammation exagérée sur la réponse cellulaire cause la morbidité et la mortalité observées chez les individus infectés avec le virus Influenza pandémique de 2009. Le virus p2009 a d’abord été adapté par 8 passages successifs dans la souris. La réponse antivirale, la libération de cytokines inflammatoires ainsi que les réponses immunitaires cellulaires innée, adaptative et mémoire ont été comparés entre ce virus adapté (MAp2009) et PR8. À charge virale initiale égale, il a été déterminé qu’avec MAp2009, la morbidité et la mortalité sont accrues et que certaines cytokines (IFN-β, TNF-α, IL-6) sont exprimées plus fortement à jour 2 post-infection (p.i.) Les titres viraux pulmonaires étaient aussi 100 fois plus élevés et persistaient 2 jours de plus. Une infiltration cellulaire précoce, dès le 2e jour p.i. et soutenue, jusqu’à 10 jours p.i. ainsi que des dommages pulmonaires exacerbés ont été observés avec ce même virus. Environ 20 fois plus de cellules NK ont été observées au site de l’infection chez les souris infectées avec le virus pandémique à jour 7 p.i., ces mêmes cellules qui sont connues pour contribuer grandement à l’immunopathologie dans les poumons. Trois fois moins de lymphocytes T CD8[indice supérieur +] activés et spécifiques au virus ont été retrouvés dans les poumons des souris infectées avec MAp2009 comparativement au virus conventionnel à jour 8 p.i. De plus, les cellules dendritiques inflammatoires (iDCs) étaient triplées dans les poumons lors de l’infection pandémique à jour 3 p.i. Aussi, il semblait y avoir un débalancement dans le recrutement des DCs tissulaires au ganglion du médiastin (MLN) ce qui peut contribuer à une activation moins efficace des lymphocytes T. Ainsi, la trop forte réponse innée et l’inflammation exagérée compromettent la survie en induisant de graves dommages pulmonaires. De plus, les DCs peuvent suractiver les lymphocytes T CD8[indice supérieur +] qui déjà, sont produits en moins grand nombre et deviennent anergiques avant d’avoir détruit les cellules infectées par le virus.

Objectifs. Évaluer la réponse de l'utilisation d'acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose avec l'appareil PFA-100 par le temps d'occlusion avec épinéphrine (CEPI-TO) chez des patientes enceintes. Étudier les différents déterminants de la non-réponse à l'AAS ainsi que les variations du CEPI-TO selon l'âge gestationnel. Étudier, de façon exploratoire, les issues obstétricales des patientes non répondantes à l'AAS. Étude cohorte prospective. Lieu. Centre hospitalier universitaire Hôpital Sainte-Justine, à Montréal, Québec. Population. 87 patientes enceintes utilisant de l'AAS faible dose en prophylaxie pour différentes indications. Parmi ces patientes, 37.6 % utilisaient de l'AAS en raison d'antécédents d'hypertension gestationnelle ou de restriction de croissance intra-utérine lors d'une grossesse précédente. Pertinence de l'étude. La population obstétricale n'a pas fait l'objet, jusqu'à ce jour, de l'évaluation du phénomène de la non-réponse à l'AAS tel qu'on l'observe dans d'autres domaines tels que la cardiologie et la neurologie. Issues mesurées. Proportion de patientes répondantes à l'AAS mesurée avec l'appareil PFA-100 par le CEPI-TO selon la dose d'AAS utilisée et le moment de la grossesse. Les caractéristiques maternelles et issues de grossesse des patientes ont été mesurées à l'aide du suivi et du dossier médicale des patientes. L'appareil PFA-100 est un équipement mesurant le temps d'occlusion d'un capillaire à la formation d'un thrombus plaquettaire en présence de collagène. Résultats. Après 4 semaines d'utilisation d'AAS enrobée 81 mg pris quotidiennement, 25/87 patientes obtenaient un CEPI-TO < 150 sec (28,7 %, 95 % IC 16.1 à 41.4). Chez ces patientes non répondantes à 81 mg d'AAS, la dose fut augmentée à 81 mg pris en alternance avec 162 mg; 8/24 (33,3 %, 95 % IC 5.4 à 23.3) patientes sont demeurées non répondantes. Dans ce groupe de patientes non répondantes, la dose d'AAS fut alors augmentée à 162 mg quotidiennement et 3/6 (50 %) patientes sont restées non répondantes malgré les augmentations de doses répétées. Chez les femmes enceintes initialement répondantes (CEPI-TO > 150 sec) à 81 mg d'AAS, un CEPI-TO a été contrôlé entre 24-32 semaines de grossesse et 9/36 patientes ont démontré un CEPI-TO < 150 sec. Quoique la puissance de l'étude ne permet pas de statuer définitivement sur chacun des déterminants de la non-réponse à l'AAS, aucune différence en termes d'âge, de poids, d'ethnicité, d'utilisation de tabac, du nombre de semaines de gestation au moment de l'introduction de l'AAS ou du nombre de semaines de grossesse au moment de la première mesure du CEPI-TO, n'a été démontrée entre les patientes répondantes à 81 mg d'AAS et les non-répondantes. Chez les patientes initialement répondantes à 81 mg d'AAS, 42/62 patientes (67,7 %) ont eu une grossesse sans événement, 16/62 (25,8 %) ont présenté une complication obstétricale et chez les patientes non-répondantes 16/25 patientes (64,0 %) ont aussi eu une grossesse dite normale, 7/25 (28,0 %) ont présenté une complication obstétricale. Étant donné la faible taille de l'échantillon chez les patientes présentant des complications, l'efficacité de l'AAS et l'influence de la non-réponse à l'AAS n'ont pas été mesurées. Conclusion. Plusieurs femmes enceintes ont démontré leur non-réponse à l'utilisation d'AAS enrobée à des doses de 81 mg lorsque analysées par CEPI-TO. Notre étude a démontré que la non-réponse à l'AAS est dose-dépendante et qu'elle peut être renversée chez la plupart des patientes lorsque l'on utilise des doses plus élevées. De plus, la non-réponse à l'AAS semble aussi apparaître chez un certain nombre de patientes lorsque la grossesse avance en âge.