Objectifs. Évaluer la réponse de l'utilisation d'acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose avec l'appareil PFA-100 par le temps d'occlusion avec épinéphrine (CEPI-TO) chez des patientes enceintes. Étudier les différents déterminants de la non-réponse à l'AAS ainsi que les variations du CEPI-TO selon l'âge gestationnel. Étudier, de façon exploratoire, les issues obstétricales des patientes non répondantes à l'AAS. Étude cohorte prospective. Lieu. Centre hospitalier universitaire Hôpital Sainte-Justine, à Montréal, Québec. Population. 87 patientes enceintes utilisant de l'AAS faible dose en prophylaxie pour différentes indications. Parmi ces patientes, 37.6 % utilisaient de l'AAS en raison d'antécédents d'hypertension gestationnelle ou de restriction de croissance intra-utérine lors d'une grossesse précédente. Pertinence de l'étude. La population obstétricale n'a pas fait l'objet, jusqu'à ce jour, de l'évaluation du phénomène de la non-réponse à l'AAS tel qu'on l'observe dans d'autres domaines tels que la cardiologie et la neurologie. Issues mesurées. Proportion de patientes répondantes à l'AAS mesurée avec l'appareil PFA-100 par le CEPI-TO selon la dose d'AAS utilisée et le moment de la grossesse. Les caractéristiques maternelles et issues de grossesse des patientes ont été mesurées à l'aide du suivi et du dossier médicale des patientes. L'appareil PFA-100 est un équipement mesurant le temps d'occlusion d'un capillaire à la formation d'un thrombus plaquettaire en présence de collagène. Résultats. Après 4 semaines d'utilisation d'AAS enrobée 81 mg pris quotidiennement, 25/87 patientes obtenaient un CEPI-TO < 150 sec (28,7 %, 95 % IC 16.1 à 41.4). Chez ces patientes non répondantes à 81 mg d'AAS, la dose fut augmentée à 81 mg pris en alternance avec 162 mg; 8/24 (33,3 %, 95 % IC 5.4 à 23.3) patientes sont demeurées non répondantes. Dans ce groupe de patientes non répondantes, la dose d'AAS fut alors augmentée à 162 mg quotidiennement et 3/6 (50 %) patientes sont restées non répondantes malgré les augmentations de doses répétées. Chez les femmes enceintes initialement répondantes (CEPI-TO > 150 sec) à 81 mg d'AAS, un CEPI-TO a été contrôlé entre 24-32 semaines de grossesse et 9/36 patientes ont démontré un CEPI-TO < 150 sec. Quoique la puissance de l'étude ne permet pas de statuer définitivement sur chacun des déterminants de la non-réponse à l'AAS, aucune différence en termes d'âge, de poids, d'ethnicité, d'utilisation de tabac, du nombre de semaines de gestation au moment de l'introduction de l'AAS ou du nombre de semaines de grossesse au moment de la première mesure du CEPI-TO, n'a été démontrée entre les patientes répondantes à 81 mg d'AAS et les non-répondantes. Chez les patientes initialement répondantes à 81 mg d'AAS, 42/62 patientes (67,7 %) ont eu une grossesse sans événement, 16/62 (25,8 %) ont présenté une complication obstétricale et chez les patientes non-répondantes 16/25 patientes (64,0 %) ont aussi eu une grossesse dite normale, 7/25 (28,0 %) ont présenté une complication obstétricale. Étant donné la faible taille de l'échantillon chez les patientes présentant des complications, l'efficacité de l'AAS et l'influence de la non-réponse à l'AAS n'ont pas été mesurées. Conclusion. Plusieurs femmes enceintes ont démontré leur non-réponse à l'utilisation d'AAS enrobée à des doses de 81 mg lorsque analysées par CEPI-TO. Notre étude a démontré que la non-réponse à l'AAS est dose-dépendante et qu'elle peut être renversée chez la plupart des patientes lorsque l'on utilise des doses plus élevées. De plus, la non-réponse à l'AAS semble aussi apparaître chez un certain nombre de patientes lorsque la grossesse avance en âge.

Les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) sont des maladies neurodégénératives infectieuses qui résultent de l'agrégation de formes anormales de la protéine prion cellulaire (PrP[indice supérieur C]). La maladie de Creutzfeldt-Jakob est la plus répandue chez les humains alors que chez les animaux, la maladie de la vache folle est celle qui a l'impact économique le plus important et est la seule EST animale clairement transmissible à l'homme. Des études suggèrent que des agrégats cytoplasmiques de la protéine prion (CyPrP) pourraient être responsables de la neurodégénérescence observée lors des EST, toutefois, le mécanisme de toxicité de ces agrégats est encore inconnu. Nous avons émis l'hypothèse que la production d'agrégats cytoplasmiques de la protéine prion entraîne un stress considérable et possiblement létal pour les cellules neuronales. Nous avons analysé la capacité de ces agrégats d'activer ou d'inhiber certaines composantes de la réponse au stress intégrée. Cette réponse a pour but de limiter les dommages cellulaires en conditions de stress et consiste en l'arrêt de la synthèse protéique, l'assemblage de granules de stress et l'induction de chaperonnes moléculaires. Nos résultats démontrent que les agrégats cytoplasmiques de la protéine prion induisent un stress pour la cellule qui résulte en l'activation de la kinase du stress PKR, la phosphorylation du facteur d'initiation de la traduction eIF2[alpha] et une diminution d'environ 80% de la synthèse protéique. De façon surprenante, la formation des granules de stress est inhibée dans les cellules qui produisent des agrégats cytoplasmiques de PrP. L'hybridation in situ et la chromatographie d'affinité sur résine de cellulose-oligo(dT) nous ont permis de démontrer que les ARNm étaient séquestrés en grande partie au sein des agrégats de CyPrP. Nous avons aussi démontré que l'induction de Hsp70 était inhibée suite à un stress dans les cellules qui produisent des agrégats et que ces cellules sont beaucoup plus sensibles à un stress oxydatif. Nous proposons que l'activation d'une réponse au stress inadéquate par les agrégats cytoplasmiques de la protéine prion altère considérablement la capacité des neurones de résister à de nombreux stress physiologiques. Nous suggérons que ces événements pourraient contribuer à la toxicité et à la neurodégénérescence observée au cours des maladies à prions.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les cyclophilines appartiennent à une famille de protéines initialement caractérisées par leur activité peptidyl-prolyl cis/trans isomérase et leur capacité à fixer la cyclosporine A. Les formes sécrétées des cyclophilines A (CyPA) et B (CyPB) induisent la migration de sous-populations leucocytaires, via un mécanisme dépendant de l’interaction avec un récepteur cellulaire commun, le CD147. Des données récentes ont également montré que la CyPA induit la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF-α, ce qui suggère un rôle des cyclophilines sécrétées dans la régulation de la réponse inflammatoire. Dans ce contexte, l’objectif de mes travaux de thèse a consisté à étudier le rôle de la CyPB dans la modulation des réponses inflammatoires du macrophage. Contrairement à la CyPA, la CyPB n’induit pas la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. A l’inverse, la pré-incubation des cellules en présence de CyPB réduit leur production en réponse au LPS. L’analyse des réponses induites par la CyPB nous a permis de mettre en évidence l’expression de Bcl-3, un régulateur négatif de l’activité du facteur de transcription NF-κB. Nous avons alors montré que la CyPB inhibe la production de TNF-α induite par le LPS en bloquant l’activation transcriptionnelle du gène codant pour cette cytokine. En complément, nous avons mis en évidence un mécanisme de régulation post-transcriptionnelle qui pourrait faire intervenir MKP-1, une phosphatase impliquée dans l’inactivation des MAPKs et dans la déstabilisation de l’ARNm du TNF-α. Dans leur ensemble, ces travaux démontrent que la CyPB pourrait agir comme une protéine régulatrice de la réponse inflammatoire. / Cyclophilins are members of a family of proteins initially characterised for their peptidyl-prolyl cis/trans isomerase activity and their ability to interact with cyclosporine A. Secreted forms of cyclophilin A (CyPA) and B (CyPB) induce the migration of leukocyte subsets by a mechanism dependent on the interaction with a common cellular receptor, CD147. Recently published data have also shown that CyPA induced the expression of pro-inflammatory cytokines, such as TNF-α, suggesting a role for secreted cyclophilins in the regulation of inflammatory responses. In this context, the aim of my thesis was to study the implication of CyPB in the modulation of inflammatory responses of macrophages. Unlike CyPA, CyPB did not induce the secretion of pro-inflammatory cytokines. Conversely, pre-treatment with CyPB reduced the production of cytokines from LPS-stimulated macrophages. Analysis of the responses induced by CyPB has highlighted the expression of Bcl-3, a negative regulator of the transcriptional factor NF-κB. Then, we showed that CyPB inhibited LPS-induced production of TNF-α by blocking the transcriptional activation of the gene coding for this cytokine. In addition, we characterized a mechanism of post-transcriptional regulation that could bring into play MKP-1, a phosphatase involved in down-regulation of MAPKs and destabilization of TNF-α mRNA. Altogether, these findings indicate that CyPB could act as a regulatory protein in the inflammatory responses.

Dans tous les organismes animaux la réponse immunitaire est divisée en deux composantes : la réponse humorale, qui consiste en la production d'un grand nombre de molécules toxiques pour le pathogène, et la réponse cellulaire, qui met en jeu des cellules immunitaires produites lors de l'hématopoïèse. Chez les mammifères adultes, l'hématopoïèse se déroule dans la moelle osseuse, où un microenvironnement particulier appelé " niche hématopoïétique " contrôle l'auto-renouvèlement, la prolifération et la différenciation des Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) à l'origine de l'ensemble des cellules sanguines/immunitaires. Suite à une infection par un pathogène, l'homéostasie du système hématopoïétique est modifiée, afin de permettre la mise en place d'une réponse immunitaire cellulaire adaptée. Le rôle de la niche hématopoïétique dans le contrôle de l'hématopoïèse suite à une infection reste à ce jour mal connu. La drosophile est utilisée comme système modèle pour étudier in vivo l'hématopoïèse et la réponse immunitaire. L'hématopoïèse a lieu chez la drosophile au stade larvaire dans un organe spécialisé appelé Glande Lymphatique (GL). Au sein de cet organe, un petit groupe de cellules, le Centre de Signalisation Postérieur (PSC), contrôle l'équilibre entre progéniteurs hématopoïétiques et cellules immunitaires différenciées, et a donc un rôle équivalent à celui de la niche hématopoïétique des mammifères. Suite à un stress immun, tel que le parasitisme par des guêpes, une différenciation massive de cellules immunitaires spécifiques, les lamellocytes, a lieu dans la GL; puis la dispersion de la GL permet la libération des lamellocytes dans la circulation lymphatique. Lors du parasitisme, la guêpe pond un œuf dans le corps de la larve de drosophile. En absence de réponse immunitaire cellulaire, l'œuf de guêpe se développe au dépend de son hôte, entraînant sa mort. En formant une capsule autour de l'œuf de guêpe, les lamellocytes neutralisent son développement et permettent la survie de l'hôte. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à la réponse immunitaire cellulaire de la larve de drosophile au parasitisme par des guêpes. Je me suis plus particulièrement intéressée au rôle de la " niche hématopoïétique " dans cette réponse. Pour cela, j'ai initié une approche transcriptomique ayant pour but d'identifier les gènes spécifiquement exprimés dans le PSC en réponse au parasitisme. En parallèle, j'ai caractérisé le rôle de la voie de signalisation Toll/NF?B dans la GL lors de la réponse au parasitisme. La voie Toll/NF?B joue un rôle essentiel dans la réponse immunitaire humorale et son rôle dans la réponse immunitaire cellulaire reste à définir. Mes travaux indiquent que la voie Toll/NF?B est activée dans le PSC suite au parasitisme. Son activation est médiée par le facteur de transcription NF?B "Dorsal-related Immunity Factor" (Dif), qui est requis dans le PSC pour permettre la différenciation rapide et massive de lamellocytes et la dispersion des cellules de la GL. De plus, j'ai établi un réseau génique, impliquant les deux voies de signalisation Toll/NF?B et EGFR ainsi que les espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans le contrôle de la réponse au parasitisme. Une augmentation du niveau de ROS dans le PSC et l'activation de la voie EGFR dans les cellules immunitaires ont été décrits comme nécessaires à l'encapsulation des œufs de guêpe après parasitisme. Mes données établissent qu'ils sont en plus requis respectivement dans les cellules du PSC et dans les progéniteurs hématopoïétiques pour permettre la dispersion de la GL après parasitisme. Basé sur la forte conservation des voies de signalisation et processus moléculaires contrôlant l'hématopoïèse entre les mammifères et la drosophile, mes résultats posent la question de la conservation du réseau génique établi chez la drosophile et du rôle de la voie NF?B dans la niche hématopoïétique des mammifères lors d'une réponse à une infection. / In all organisms, the immune response is divided into two parts: the humoral response, which consists of producing a large number of molecules to combat the pathogen, and the cellular response, which relies on immune cells produced during hematopoiesis. In adult mammals, hematopoiesis occurs in the bone marrow, where a particular microenvironment called the "hematopoietic niche" controls self-renewal, proliferation and differentiation of Hematopoietic Stem Cells (HSCs), which give rise to all blood cell types. Following a pathogenic infection, the hematopoietic system's homeostasis is modified in order to obtain an adapted cellular immune response. The role that the hematopoietic niche plays during an immune response remains unclear. Drosophila is used as a model system to study in vivo hematopoiesis and the immune response. In drosophila, hematopoiesis occurs at the larval stage in a specialized organ called the Lymph Gland (LG). Within this organ, a small group of cells termed the Posterior Signalling Center (PSC), controls the balance between hematopoietic progenitors and differentiated immune/blood cells, a role similar to the mammalian hematopoietic niche. Following an immune challenge, especially in response to wasp parasitism, a massive differentiation of specific immune cells called lamellocytes occurs in the LG. The LG subsequently disperses to release lamellocytes into the hemolymph. During parasitism, the wasp lays an egg in the drosophila larva. In the absence of a cellular immune response, the wasp egg will develop and kill its host. By forming a capsule around the wasp egg, lamellocytes impede the pathogen's development and permit the host's survival. During my PhD, I studied the drosophila larva cellular immune response to wasp parasitism. I focused my research on the role of the "hematopoietic niche". I therefore initiated a transcriptomic study, in order to identify genes expressed by the PSC in response to parasitism. In parallel, I characterized the role of the Toll/NF?B signalling pathway in the LG during parasitism. The Toll/NF?B pathway plays a key role in the humoral response both in drosophila and mammals; however its role in the cellular immune response remains unknown. My results indicate that the Toll/NF?B pathway is activated in the PSC following parasitism. Its activation is mediated by the NF?B transcription factor " Dorsal-related Immunity Factor " (Dif), which is required in the PSC for rapid lamellocyte production and LG dispersion. Furthermore, I established the existence of a genetic network comprising the Toll/NFkB and EGFR signalling pathways and Reactive Oxygen Species (ROS), in order to control the immune response to parasitism. An increase in ROS levels in the PSC and EGFR pathway activation in the immune cells, have been described as required for wasp egg encapsulation. My data suggest that the ROS and the EGFR pathway are also required for LG dispersion following wasp parasitism, in PSC cells and in hematopoietic progenitors, respectively. Based on the high conservation of signalling pathways and molecular processes controlling hematopoiesis, my results raise the question of whether such a network is conserved in the mammalian hematopoietic niche in response to pathogenic infections.

Cette thèse est consacrée à l'utilisation d'information auxiliaire en théorie des sondages à l'étape de l'échantillonnage et à l'étape de l'estimation. Dans le chapitre 2, on donne une présentation des principales notions de la théorie des sondages. Au chapitre 3, on propose une extension de la famille des estimateurs par calage reposant sur l'emploi de paramètres de calage complexes. Au chapitre 4 et 5, on s'intéresse à la correction simultanée des erreurs d'échantillonnage et de non-réponse au moyen d'un calage unique. On montre qu'en dépit du fait que le calage n'utilise pas explicitement les probabilités de réponse, il est nécessaire d'écrire le modèle de réponse afin de choisir correctement la fonction de calage. A défaut, on s'expose à des estimateurs biaisés dont le biais peut dépasser le biais de l'estimateur non-ajusté. En particulier, dans le cas du calage généralisé, la variance et le biais sont amplifiés pour des variables de calage faiblement corrélées aux variables instrumentales. Au chapitre 6, on montre qu'une approche conditionnelle, par rapport au plan de sondage, permet de construire des estimateurs plus robustes aux valeurs extrêmes et aux "sauteurs de strates". Au chapitre 7, on met en évidence que la méthode du tirage réjectif de Fuller conduit un estimateur par la régression qui peut être biaisé lorsque la variable d'intérêt ne suit pas un modèle de régression linéaire en fonction des variables d'équilibrage. / This thesis is devoted to the use of auxiliary information in sampling theory at the sampling stage and estimation stage. In Chapter 2, we give an overview of the key concepts of sampling theory. In Chapter 3, we propose an extension of the family of calibration estimators based on the use of complex parameters. In Chapter 4 and 5, we are interested in the simultaneous correction of sampling errors and nonresponse using a single calibration. It shows that despite the fact that the calibration does not explicitly use the response probabilities, it is necessary to write the response model to correctly select the calibration function. Otherwise, we run the risk of biased estimators whose bias can exceed the bias of the unadjusted estimator. In particular, in the case of generalized calibration, the variance and bias are amplified for calibration variables weakly correlated with the instrumental variables. In Chapter 6, we show that a conditional approach, based on the design, leads to estimators more robust to outliers and "jumpers strata. In Chapter 7, we highlight that the Fuller rejective sampling yield to a regression estimator which can be biased when the variable of interest does not follow a linear regression with the balancing variables.

Le verrou de l'intégration de la simulation multi-physique dans la conception des systèmes mécatroniques est lié, entre autres, aux problèmes d'interopérabilité entre les outils de simulation. Ces problèmes engendrent des difficultés pour assurer des optimisations multidisciplinaires. Dans cette thèse, nous avons développé une approche de conception intégrée permettant de franchir cet obstacle. Cette approche s'appuie sur l'utilisation d'une plateforme d'intégration permettant de coupler divers outils de modélisation et de simulation. La modélisation du comportement multi-physique des composants au niveau détaillé est assurée par les méta-modèles, également utilisés pour l'optimisation multidisciplinaire des composants du système mécatronique. Ces méta-modèles permettent aussi d'intégrer le comportement multi-physique des composants et des modules mécatroniques pour la simulation au niveau système. Cette approche a été validée avec une modélisation d'un véhicule électrique. Ainsi, le niveau conceptuel de modélisation a été effectué avec le langage de modélisation des systèmes SysML et la véri_cation d'un test de performance d'accélération a été réalisée avec le langage de modélisation Modelica. Le module de conversion de puissance électrique du véhicule avec les fils de bonding a été modélisé avec la CAO 3D et son comportement multi-physique a été vérifié avec la méthode des éléments finis. Des méta-modèles sont ainsi élaborés en utilisant les techniques de surfaces de réponse et les réseaux de neurones de fonctions à base radiale. Ces méta-modèles ont permis ensuite d'effectuer des optimisations géométriques bi-niveaux du convertisseur de puissance et des fils de bonding. Le comportement électro-thermique du convertisseur de puissance et celui thermo-mécanique des fils de bonding ont été alors intégrés au niveau système à travers les méta-modèles. Les résultats montrent la flexibilité de l'approche du point de vue échange des méta-modèles et optimisation multidisciplinaire. Cette approche permet ainsi un gain très important du temps de conception, tout en respectant la précision souhaitée.

Une des évolutions récentes de la conception parasismique des ponts est la prise en compte de la performance des ouvrages durant les tremblements de terre, et de lier cette performance à des objectifs opérationnels et économiques. Ainsi, les propriétaires d’ouvrages peuvent choisir a priori les performances attendues pour un ouvrage en fonction de leur besoin en cas d’un tremblement de terre (service complet maintenu, service limité, pas de service) et optimiser ce niveau pour un coût total sur la durée de vie de l’ouvrage et un service postsismique suffisant. Une partie importante du travail de recherche porte donc en ce moment sur la détermination de la performance des ouvrages sous charges sismiques. Cela permet de mieux optimiser les coûts de construction et totaux sur la durée de vie de l’ouvrage, ainsi que d’assurer une fonctionnalité suffisante lors d'un tremblement de terre. Toutefois, les règles de conception parasismique selon le Code canadien sur le calcul des ponts routiers (CCCPR) reposent en grande partie sur des principes de conception basés sur la force. Même si un ensemble de critères de performance (objectifs de rendement) sont spécifiés pour différentes périodes de récurrence sismique, il n’existe aucune obligation explicite quant à l’atteinte de ces objectifs de performance multiples pour les ponts. De plus, selon [Sheikh et Legeron, 2010], les règles de conception actuelles du Code canadien sur le calcul des ponts routiers ne garantissent pas nécessairement la rencontre des critères de performance futurs des ponts. L’objet de ce projet est de mettre en place des méthodes de conception adaptées aux ouvrages simples dans le cadre d'une approche performantielle. Pour cela, le formalisme existant dans le code canadien des ponts S6-06 est utilisé. Les coefficients de modification de réponse et la demande en ductilité en fonction des différents types d'ouvrages sont alors évalués. Des cas types de ponts simples de deux travées en variant les paramètres tels que la hauteur des piles, leurs dimensions en plan, le taux d'armature longitudinal, le poids du tablier, le type de sismicité (est ou ouest du Canada) et de condition de sol sont étudiés. Pour ces différents cas, le calcul de la réponse par la méthode statique non linéaire et dynamique non linéaire sont effectuées et la performance de ces ponts sous charge scénario sismique est prédite. En fonction des résultats, des diagrammes montrant l’évolution du coefficient de modification de réponse et le besoin en ductilité sont déterminés. Finalement, des recommandations pour l’atteinte d'une performance sismique optimale sont fournies.