Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Le domaine médical dispose aujourd'hui d'un très grand volume de documents électroniques permettant ainsi la recherche d’une information médicale quelconque. Cependant, l'exploitation de cette grande quantité de données rend la recherche d’une information précise complexe et coûteuse en termes de temps. Cette difficulté a motivé le développement de nouveaux outils de recherche adaptés, comme les systèmes de question-réponse. En effet, ce type de système permet à un utilisateur de poser une question en langage naturel et de retourner une réponse précise à sa requête au lieu d'un ensemble de documents jugés pertinents, comme c'est le cas des moteurs de recherche. Les questions soumises à un système de question-réponse portent généralement sur un type d’objet ou sur une relation entre objets. Dans le cas d’une question telle que « Qui a découvert l’Amérique ? » par exemple, l’objet de la question est une personne. Dans des domaines plus spécifiques, tel que le domaine médical, les types rencontrés sont eux-mêmes plus spécifiques. La question « Comment rechercher l'hématurie ? » appelle ainsi une réponse de type examen médical. L'objectif de ce travail est de mettre en place un système de question-réponse pour des médecins généralistes portant sur les bonnes pratiques médicales. Ce système permettra au médecin de consulter une base de connaissances lorsqu'il se trouve en consultation avec un patient. Ainsi, dans ce travail, nous présentons une stratégie de recherche adaptée au domaine médical. Plus précisément, nous exposerons une méthode pour l’analyse des questions médicales et l’approche adoptée pour trouver une réponse à une question posée. Cette approche consiste à rechercher en premier lieu une réponse dans une ontologie médicale construite à partir de essources sémantiques disponibles pour la spécialité. Si la réponse n’est pas trouvée, le système applique des patrons linguistiques appris automatiquement pour repérer la réponse recherchée dans une collection de documents candidats. L’intérêt de notre approche a été illustré au travers du système de question-réponse « Esculape » qui a fait l’objet d’une évaluation montrant que la prise en compte explicite de connaissances médicales permet d’améliorer les résultats des différents modules du processus de traitement / The medical domain has currently a very high volume of electronic documents facilitating the search of any medical information. However, the exploitation of this large quantity of data makes the search of specific information complex and time consuming. This difficulty has prompted the development of new adapted research tools, as question-answering systems. Indeed, this type of system allows a user to ask a question in natural language and send a specific answer to its request instead of a set of documents deemed pertinent, as is the case with search engines. The questions submitted to a question-answering system concern generally a type of object or a relationship between objects. In the case of a question such as “Who discovered America?” the object of question is a person. In more specific areas, such as the medical domain, the types are themselves more specific. The question “How to Search the hematuria?” waiting for an answer type medical examination. This dissertation studies the development of a question-answering system for physicians on good medical practices. This system will allow the doctor to consult a knowledge base when he is in consultation with a patient. Thus, we present an adapted research strategy to medical domain. Specifically, we will present a method for analyzing medical questions and the approach to find an answer to a submitted question. This approach consists to find an answer first in a medical ontology built from semantic resources available for the domain. If the answer is not found, the system applies linguistic patterns learned automatically to identify the answer in a collection of documents. The interest of our approach has been illustrated through the question answering system “Esculape” which has been the subject of an evaluation showing that the incorporation of explicit medical knowledge can improves the results of the different modules of the treatment processes

L’infection chronique est à l’origine de 15-20% des cancers dans le monde. Dans la plupart des cas, les infections sont éliminées par le système immunitaire, sans incidence importante sur les hôtes infectés. Toutefois, les oncovirus peuvent échapper au système immunitaire et induire une transformation cellulaire, ce qui constitue deux éléments clés de la cancérogenèse associée aux virus. L’EBV est un herpesvirus ubiquitaire à ADN double brin qui infecte plus de 90% de la population, avec un tropisme spécifique pour les cellules B. Après primo-infection, le virus persiste dans l’hôte pour toujours. L’EBV est responsable de la mononucléose infectieuse bénigne et est associé à plusieurs tumeurs malignes telles que le lymphome de Burkitt, le lymphome de Hodgkin et certaines formes de cancers gastriques. Les récepteurs Toll-like (TLRs) mammaires jouent un rôle important dans la défense de l’hôte lors de l’infection pathogène en régulant et reliant les réponses immunitaires innées et adaptatives. Dans cette étude, nous avons montré que l’EBV pouvait altérer la régulation et l’expression de TLR9, une des molécules effectrices majeures de la réponse immunitaire innée. L’infection par l’EBV des lymphocytes B primaires humains a entraîné l’inhibition de la fonctionnalité de TLR9. Nous avons observé que l’EBV exerçait sa fonction inhibitrice en diminuant les niveaux d’ARNm et de la protéine du récepteur TLR9. De plus, nous avons établi que LMP1, oncoprotéine majeure de l’EBV, inhibait fortement la transcription de TLR9. La sur-expression de LMP1 par transfection transitoire ou transduction des cellules B réduit l’activité du promoteur de TLR9, l’ARNm et les niveaux protéiques. Bloquer la voie de signalisation de NF-κB induite par la signalisation de LMP1 permet de récupérer l’activité du promoteur de TLR9 et l’expression de la protéine. L’ensemble de nos résultats mettent en évidence un nouveau mécanisme utilisé par l’EBV pour supprimer la réponse immunitaire de l’hôte en dérégulant la transcription de TLR9 via l’activation de NF-κB par LMP1 / Chronic infection causes about 15-20% of cancer worldwide. In most cases, infections are cleared by the immune system with no dramatic consequence for the infected hosts. However, oncoviruses can escape the immune system and induce cellular transformation, two key events in cancer mediated by viruses. EBV is a ubiquitous double-stranded DNA herpesvirus, which infects more than 90% of the population with a specific tropism to B-cells. Upon primo-infection the virus persists in the host for lifetime. EBV is responsible of the benign infectious mononucleosis and is associated to several malignancies such as the Burkitt lymphoma, Hodgkin’s lymphoma and some forms of gastric cancers. Mammalian Toll-like receptors (TLRs) play a key role in host defense during pathogen infection by regulating and linking the innate and adaptive immune responses. TLRs belong to a family of receptors that recognize pathogen-associated molecular patterns and are expressed on immune and non-immune cells, endowing them with the capacity to sense pathogen-derived products and to alert the immune system . In this study we show that EBV can alter the regulation and expression of TLR9, one of the key effector molecules of the innate immune response. EBV infection of human primary B cells resulted in the inhibition of TLR9 functionality. Stimulation of TLR9 on primary B cells led to the production of IL-6, TNFα and IgG, which was inhibited in cells infected with EBV. We observed that EBV exerts its inhibitory function by decreasing TLR9 mRNA and protein levels. This event was observed twelve hours post EBV infection of primary cells as well as in an immortalized B cell line, demonstrating the specific role of the virus to turn down TLR9 levels. In addition, we determined that the EBV oncoprotein LMP1 is a strong inhibitor of TLR9 transcription. Over expression of LMP1 by transient transfection or transduction of B cells, reduced TLR9 promoter activity, mRNA and protein levels. Blocking the NF-κB pathway induced by LMP1 signaling, recovered TLR9 promoter activity and protein expression. Moreover LMP1 mutants deficient in activating the NF-κB pathway inversely restored TLR9 transcription. Taken together, our study reveals a novel mechanism used by EBV to suppress the host immune response by deregulating the TLR9 transcript through LMP1-mediated NF-κB activation