Les cellules dendritiques (DCs) jouent un rôle essentiel dans la réponse immunitaire. En effet leur fonction de présentation de l’antigène les place au cœur de l’induction de la réponse immunitaire adaptative. Ceci, les rends vulnérables aux attaques des agents pathogènes. En effet de nombreux agents pathogènes détournent la réponse des DCs. Je me suis donc proposé d’étudier la réponse des DCs à Tropheryma whipplei, Coxiella burnetii, Brucella abortus et Orientia tsutsugamushi. J’ai pu mettre en évidence un défaut de maturation des DCs infectées par C. burnetii et B. abortus, liée à un défaut de la voie de l’interféron (IFN) de type I et de secretion de l'IFN-b. La deuxième partie de ma thèse replace le système immunitaire inné dans le cadre de l’immunité tissulaire humaine. Je me suis premièrement intéressé aux macrophages placentaires. J’ai pu démontrer que la capacité des macrophages placentaires à former des MGCs est altérée lors d’une chorioamniotite, ce qui laisse supposer que ces cellules géantes jouent un rôle dans le maintient de la tolérance fœto-maternelle. Deuxièmement je me suis intéressé aux DCs placentaires (plaDCs). J’ai ainsi put démontrer que les plaDCs sont de véritables DCs myéloïdes conditionnées par leur environnement direct ou hormonal au cours de la grossesse. Mon travail illustre deux concepts, le premier démontre la nécessité d’utiliser des techniques à haut débit pour identifier les perturbations induites par plusieurs agents pathogènes. Le deuxième démontre que l’environnement des cellules immunitaires participe fortement à leurs réponses face à des agents pathogènes mais également sur leur phénotype et fonction. / Dendritic cells (DCs) play a key role in the immune response. Indeed, their antigen presenting function allows them to be considered as the main inducers of adaptive response. This pivotal role also makes vulnerable to pathogen attacks. Indeed, numerous pathogens target DC response to avoid a microbicidal adaptive immunity to take place. To understand these mecanisms, I investigated the response of DCs to T. whipplei, C. burnetii, B. abortus and O. tsutsugamushi. I could highlight a phenotypic but not functional defect of maturation in DCs infected by C. burnetii and B. abortus, which was related to a defect in type I IFN response. Indeed, C. burnetii and B. abortus did not induce the production of IFN-b and induced an abnormal phosphorylation of MAPKs, known to participate to DC maturation. In this study, I could demonstrate that C. burnetii and B. abortus interfere with type I IFN response. The second part of my thesis dealt with innate immune system in the human tissue. First I interested myself in placental macrophages. I demonstrated that placental macrophages ability to form MGCs was altered in chorioamnionitis, suggesting that MGCs play a role in tolerance as they disappear in an infectious pathology. Second, I interested myself in placental DCs (plaDCs) for which I could conclude that plaDCs are true myeloid DCs that are polarized by their microenvironment. My work highlight two concepts, the first one demonstrate the necessity of high throughput methods for the analysis of cell response to several pathogens. The second concept demonstrates that direct environment or hormones can affect immune cells response to pathogen but also their phenotype and function.

On se place dans le cadre du traitement des signaux audio multicanaux et multi-sources. À partir du mélange de plusieurs sources sonores enregistrées en milieu réverbérant, on cherche à estimer les réponses acoustiques (ou filtres de mélange) entre les sources et les microphones. Ce problème inverse ne peut être résolu qu'en prenant en compte des hypothèses sur la nature des filtres. Notre approche consiste d'une part à identifier mathématiquement les hypothèses nécessaires sur les filtres pour pouvoir les estimer et d'autre part à construire des fonctions de coût et des algorithmes permettant de les estimer effectivement. Premièrement, nous avons considéré le cas où les signaux sources sont connus. Nous avons développé une méthode d'estimation des filtres basée sur une régularisation convexe prenant en compte à la fois la nature parcimonieuse des filtres et leur enveloppe de forme exponentielle décroissante. Nous avons effectué des enregistrements en environnement réel qui ont confirmé l'efficacité de cet algorithme. Deuxièmement, nous avons considéré le cas où les signaux sources sont inconnus, mais statistiquement indépendants. Les filtres de mélange peuvent alors être estimés à une indétermination de permutation et de gain près à chaque fréquence par des techniques d'analyse en composantes indépendantes. Nous avons apporté une étude exhaustive des garanties théoriques par lesquelles l'indétermination de permutation peut être levée dans le cas où les filtres sont parcimonieux dans le domaine temporel. Troisièmement, nous avons commencé à analyser les hypothèses sous lesquelles notre algorithme d'estimation des filtres pourrait être étendu à l'estimation conjointe des signaux sources et des filtres et montré un premier résultat négatif inattendu : dans le cadre de la déconvolution parcimonieuse aveugle, pour une famille assez large de fonctions de coût régularisées, le minimum global est trivial. Des contraintes supplémentaires sur les signaux sources ou les filtres sont donc nécessaires. / This work is focused on the processing of multichannel and multisource audio signals. From an audio mixture of several audio sources recorded in a reverberant room, we wish to estimate the acoustic responses (a.k.a. mixing filters) between the sources and the microphones. To solve this inverse problem one need to take into account additional hypotheses on the nature of the acoustic responses. Our approach consists in first identifying mathematically the necessary hypotheses on the acoustic responses for their estimation and then building cost functions and algorithms to effectively estimate them. First, we considered the case where the source signals are known. We developed a method to estimate the acoustic responses based on a convex regularization which exploits both the temporal sparsity of the filters and the exponentially decaying envelope. Real-world experiments confirmed the effectiveness of this method on real data. Then, we considered the case where the sources signal are unknown, but statistically independent. The mixing filters can be estimated up to a permutation and scaling ambiguity. We brought up an exhaustive study of the theoretical conditions under which we can solve the indeterminacy, when the multichannel filters are sparse in the temporal domain. Finally, we started to analyse the hypotheses under which this algorithm could be extended to the joint estimation of the sources and the filters, and showed a first unexpected results : in the context of blind deconvolution with sparse priors, for a quite large family of regularised cost functions, the global minimum is trivial. Additional constraints on the source signals and the filters are needed.

La recherche sur les sources d'électrons modulées en temps connaît actuellement un vif intérêt, notamment dans le domaine des sciences fondamentales ou pour certaines applications exigeantes. C'est dans ce contexte que ce travail exploratoire sur l'émission de champ (EC) photo-assistée de nanofils de silicium s'inscrit. Nous explorons dans un premier temps les caractéristiques émissives de ces nanofils semi-conducteurs présentant un régime de saturation très prononcé, très sensible à la température et à la lumière, et encore jamais observé pour de telles structures à température ambiante. Le rôle important joué par la surface dans la saturation est prouvé par des traitements in-situ ayant des conséquences radicales sur les caractéristiques courant-tension de l'EC. Grâce à des cycles de passivation à l'hydrogène nous avons pu montrer le rôle des liaisons pendantes à l'interface matériau/oxyde dans la saturation et basculer de façon réversible entre un comportement quasi-métallique et semiconducteur. Nous étudions ensuite la réponse de ces émetteurs à une excitation optique modulée en temps. Leur réponse est attribuée à la photoconduction due à l'absorption directe : les effets thermiques peuvent être exclus à ces puissances laser. Nous avons alors mis en évidence la présence de deux constantes de temps associées à l'éclairement et la relaxation de l'échantillon. Le rôle des états pièges en surface prend là encore une part importante dans le temps de réponse de l'échantillon en limitant celui-ci à quelques dizaines de microsecondes seulement. Enfin nous avons mis en évidence un effet complètement nouveau en EC sous éclairage laser : une double résistance différentielle négative. Dans les dispositifs à semiconducteurs, cet effet est généralement associé à des oscillations de courant à haute fréquence et ouvre la perspective vers des sources EC compactes et auto-oscillantes à très hautes fréquences / There is currently a notable rise in research on time modulated electron sources for new fundamental science and for several demanding applications. Our exploratory work on photo-assisted field emission (FE) from silicon nanowires falls within this context. We first explore FE characteristics of these semiconducting nanowires, which are very sensitive to temperature and light and present a very pronounced current saturation regime, never observed before on such structures. The strong influence of surface states on the saturation regime is proven by in-situ treatments, which radically alter the FE current-voltage characteristics. H-passivation cycles reveal the role of dangling bonds at material/oxide interface in the saturation regime and allow to reversibly switch between a quasi-metal and semiconductor behavior. We then study the response of these emitters to a time modulated optical excitation. The response is attributed to direct absorption photoconduction after excluding thermal effects at these laser powers. The existence of two time constants associated with illumination and relaxation time is shown. The role of the surface state traps again plays an important part in the response time, limiting it to some tens of microseconds. Finally, a completely new effect in FE under laser illumination is identified : a double negative differential resistance. In semiconductor devices this effect is usually associated with high frequency current oscillations and thus opens perspectives toward compact and high frequency self-oscillating FE sources

Des troubles de la familiarité ont été décrits dans de nombreuses pathologies psychiatriques et neurologiques et seraient à l’origine d’anomalies de la cognition sociale. Dans la schizophrénie, ces troubles peuvent se développer selon deux polarités : l’hyper- et l’hypofamiliarité. Dans l’hyperfamiliarité, les sujets atteints pensent que des proches prennent l’apparence d’inconnus pour les persécuter ; le syndrome le plus décrit est le syndrome de Frégoli. A l’opposé, dans l’hypofamiliarité, les sujets reconnaissent leurs proches d’après les traits de leurs visages, mais pensent que ce sont des imposteurs qui ont pris l’apparence de leurs proches. Le syndrome de Capgras est le plus décrit dans l’hypofamiliarité et le plus étudié des troubles de la familiarité. Dans la schizophrénie, ces troubles concernent principalement les proches, mais également le sujet lui-même qui peut voir chez des inconnus des doubles de lui-même, par exemple. Bien que fréquents et largement décrits dans la schizophrénie, ces troubles restent très peu étudiés. Ainsi, les mécanismes sous-tendant les troubles de la familiarité dans la schizophrénie sont encore bien mal connus.L’objectif de ce travail de thèse a été de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents aux troubles de la familiarité dans la schizophrénie au moyen d’études comportementales, utilisant la conductance cutanée et d’une étude en imagerie fonctionnelle par résonance magnétique (IRMf).Dans un premier temps, nous avons cherché à développer une échelle clinique permettant le diagnostic des troubles de la familiarité. En effet, à notre connaissance, aucun outil n’est actuellement validé. Il est alors difficile de caractériser ces troubles et les données épidémiologiques sont manquantes. Cette échelle a été construite d’après la proposition d’items par des experts des troubles de la familiarité, puis par la sélection des items les plus pertinents par d’autres experts. Elle est actuellement en cours de validation. Elle explore 4 dimensions de la familiarité : le soi, les proches, les lieux et les objets et cote ces dimensions respectivement pour l’hypo- et l’hyperfamiliarité.Dans un second temps, nous avons cherché à tester l’hypothèse selon laquelle les troubles de la familiarité, dans la schizophrénie, résulteraient d’une anomalie de la réponse émotionnelle lors de la reconnaissance normale d’un visage connu. Pour cela, nous avons enregistré, dans 2 études, la réponse électrodermale (RED) engendrée par la présentation de visages de soi, familiers, célèbres et inconnus. En effet, la RED est utilisée comme le reflet de l’émotion inconsciente générée par la présentation d’un stimulus (ici un visage). Les principaux résultats de nos 2 études ont montrés que : alors que chez les sujets sains, l’amplitude de la RED était faible pour la condition « inconnu », elle augmentait pour la condition « célèbre » et était encore plus élevée pour les conditions « soi » et « familier », chez les patients schizophrènes, l’amplitude de la RED était faible dans toutes les conditions. Plus spécifiquement, les patients schizophrènes ayant des troubles de la familiarité avaient une RED avec une amplitude similaire dans les différentes conditions : soi, familier, célèbre et inconnu. Ces résultats suggèrent qu’une atteinte émotionnelle puisse être responsable des troubles de la familiarité dans la schizophrénie et que cette atteinte soit du même ordre pour la familiarité que pour le soi.Enfin, dans une étude en IRMf, nous avons pu mettre en évidence une anomalie de fonctionnement des circuits neuronaux du soi et des circuits de la familiarité dans la schizophrénie. Ces résultats suggèrent une demande cognitive plus importante chez les patients (implication de régions du traitement cognitif) pour résoudre l’ambigüité créée par la présentation de visages hautement familiers, nous posons l’hypothèse que le soi et le familier sont difficiles à distinguer chez les patients. [...] / Familiarity disorders have been described in many neurological and psychiatric diseases and would be responsible for abnormal social cognition. In schizophrenia , these disorders can take two polarities: hyper- and hypofamiliarity. In hyperfamiliarity , people think relatives take appearance of strangers to persecute them;The most described syndrome is Fregoli. In contrast, in hypofamiliarity, people recognize their relatives from their facial features, but think they are imposters who took the appearance of people close to them. Capgras syndrome is the most described inhypofamiliarity and the most studied in familiarity disorders. In schizophrenia, these disorders concern mainly relatives or close people, but also the subject itself, who can see his double in unknown people, for example. Although common and extensively described in schizophrenia, these disorders remain poorly studied. Thus, the mechanisms underlying familiarity disorders in schizophrenia are still unknown.The objective of this work was to better understand the mechanisms underlying familiarity disorders in schizophrenia with behavioral studiesusing skin conductance and a study in functional magnetic resonance imaging (fMRI).As a first step, we sought to develop a clinical scale for the diagnosis of familiarity disorders. Indeed, to our knowledge, no tool is currently validated. It is difficult to characterize these disorders and epidemiological data are missing. This scale has been built with items proposed by experts in familiarity disorders, and then the most relevantof them have been selected by other experts. It is currently being validated. It explores four dimensions of familiarity: self, familiar persons, places and objects. Tthe score is rated according to these dimensions respectively for hypo- and hyperfamiliarity.In a second step, we sought to test the hypothesis that impaired familiarity in schizophrenia would result from an abnormal emotional response in regard to a normal recognition of a familiar face. For this, in 2 studies, we recorded the skin conductance response (SCR) generated by the presentation of self, familiar, famous and unknown faces. Indeed, SCR is used as an indirect measure of emotional arousal generated by the presentation of a stimulus (here a face). The main results of ours 2 studies have shown that: whereas in healthy subjects, the amplitude of the SCR was low in the “unknown” condition, it increased for the \\\\\\\"famous\\\\\\\" condition and was even higher for \\\\\\\"self\\\\\\\" and \\\\\\\"familiar\\\\\\\" conditions, in schizophrenia patients, the amplitude of the SCR was low in all conditions. More specifically, schizophrenia patients with familiarity disorders showed similar SCR magnitude whatever the conditions: self, familiar, famous and unknown. These results suggest that emotional impairment may be responsible for familiarity disorders in schizophrenia and that this impairment could be similar for familiarity and self.Finally, in an fMRI study, we were able to identify a dysfunction of neural circuits of self and familiarity in schizophrenia. These results suggest a greater cognitive demand for patients to resolve the ambiguity created by the introduction of highly familiar faces (i.e. the self and familiar are difficult to distinguish for patients).Thus, it appears that, in schizophrenia, familiarity desorders are present in all patients with varying degrees, resulting in recognition impairments of self and others that undermine interpersonal relationships and allow the emergence of delirium in the disease. Thus, familiarity disorders would be based on unconscious emotional processes, common in self and familiarity processing, and that would be disturbed in schizophrenia.

L'utilité et la pertinence des données se trouvent dans l'information qui peut en être extraite.Le taux élevé de publication des données et leur complexité accrue, par exemple dans le cas des données du Web sémantique autodescriptives et hétérogènes, motivent l'intérêt de techniques efficaces pour la manipulation de données.Dans cette thèse, nous utilisons la technologie mature de gestion de données relationnelles pour l'interrogation des données du Web sémantique.La première partie se concentre sur l'apport de réponse aux requêtes sur les données soumises à des contraintes RDFS, stockées dans un système de gestion de données relationnelles. L'information implicite, résultant du raisonnement RDF est nécessaire pour répondre correctement à ces requêtes.Nous introduisons le fragment des bases de données RDF, allant au-delà de l'expressivité des fragments étudiés précédemment.Nous élaborons de nouvelles techniques pour répondre aux requêtes dans ce fragment, en étendant deux approches connues de manipulation de données sémantiques RDF, notamment par saturation de graphes et reformulation de requêtes.En particulier, nous considérons les mises à jour de graphe au sein de chaque approche et proposerons un procédé incrémental de maintenance de saturation. Nous étudions expérimentalement les performances de nos techniques, pouvant être déployées au-dessus de tout moteur de gestion de données relationnelles.La deuxième partie de cette thèse considère les nouvelles exigences pour les outils et méthodes d'analyse de données, issues de l'évolution du Web sémantique.Nous revisitons intégralement les concepts et les outils pour l'analyse de données, dans le contexte de RDF.Nous proposons le premier cadre formel pour l'analyse d'entrepôts RDF. Notamment, nous définissons des schémas analytiques adaptés aux graphes RDF hétérogènes à sémantique riche, des requêtes analytiques qui (au-delà de cubes relationnels) permettent l'interrogation flexible des données et schémas, ainsi que des opérations d'agrégation puissantes de type OLAP. Des expériences sur une plateforme entièrement implémentée démontrent l'intérêt pratique de notre approche. / The utility and relevance of data lie in the information that can be extracted from it.The high rate of data publication and its increased complexity, for instance the heterogeneous, self-describing Semantic Web data, motivate the interest in efficient techniques for data manipulation.In this thesis we leverage mature relational data management technology for querying Semantic Web data.The first part focuses on query answering over data subject to RDFS constraints, stored in relational data management systems. The implicit information resulting from RDF reasoning is required to correctly answer such queries. We introduce the database fragment of RDF, going beyond the expressive power of previously studied fragments. We devise novel techniques for answering Basic Graph Pattern queries within this fragment, exploring the two established approaches for handling RDF semantics, namely graph saturation and query reformulation. In particular, we consider graph updates within each approach and propose a method for incrementally maintaining the saturation. We experimentally study the performance trade-offs of our techniques, which can be deployed on top of any relational data management engine.The second part of this thesis considers the new requirements for data analytics tools and methods emerging from the development of the Semantic Web. We fully redesign, from the bottom up, core data analytics concepts and tools in the context of RDF data. We propose the first complete formal framework for warehouse-style RDF analytics. Notably, we define analytical schemas tailored to heterogeneous, semantic-rich RDF graphs, analytical queries which (beyond relational cubes) allow flexible querying of the data and the schema as well as powerful aggregation and OLAP-style operations. Experiments on a fully-implemented platform demonstrate the practical interest of our approach.

L’objectif de cette thèse a été de proposer une approche robuste pour traiter le problème de la recherche dela réponse précise à une question.Notre première contribution a été la conception et la mise en œuvre d’un modèle de représentation robuste de l’informationet son implémentation. Son objectif est d’apporter aux phrases des documents et aux questions de l’informationstructurelle, composée de groupes de mots typés (segments typés) et de relations entre ces groupes. Ce modèle a été évalué sur différents corpus (écrits, oraux, web) et a donné de bons résultats, prouvant sa robustesse.Notre seconde contribution a consisté en la conception d’une méthode de réordonnancement des candidats réponsesretournés par un système de questions-réponses. Cette méthode a aussi été conçue pour des besoins de robustesse, ets’appuie sur notre première contribution. L’idée est de comparer une question et le passage d’où a été extraite une réponse candidate, et de calculer un score de similarité, en s’appuyant notamment sur une distance d’édition.Le réordonnanceur a été évalué sur les données de différentes campagnes d’évaluation. Les résultats obtenus sontparticulièrement positifs sur des questions longues et complexes. Ces résultats prouvent l’intérêt de notre méthode, notreapproche étant particulièrement adaptée pour traiter les questions longues, et ce quel que soit le type de données. Leréordonnanceur a ainsi été évalué sur l’édition 2010 de la campagne d’évaluation Quaero, où les résultats sont positifs. / The objective of this work is to introduce a new robust approach to treat the problem of finding the correctanswer to a question.Our first contribution is the design and implementation of a robust representation model for information. The aim is torepresent the structural information of sentences of documents and questions structural information. This representation iscomposed of typed groups of words (typed segments) and relations between these groups. This model has been evaluatedon several corpus (written, oral, web) and achieved good resultats, which proves his robustness.Our second contribution consisted is the design of a re-ranking method of a set of the candidate answers output by thequestion-answering system. This re-ranking method is based on the structural information representation. The general ideais to compare a question and a passage from where a candidate answer was extracted, and to compute a similarity score by using a modified edit distance we proposed.Our re-ranking method has been evaluated on the data of several evaluation campaigns. The results are quite goodon long and complex questions. These results show the interest of our method : our approach is quite adapted to treatlong question, whatever the type of the data. The re-ranker has been officially evaluated on the 2010 edition of the Quaeroevaluation campaign, with positives results.

Les deux principaux objectifs de ce travail sont de proposer des outils pour la selection d'animaux résistants aux strongles gastro-intestinaux, parasites du tube digestif, et de faire progresser la compréhension des mécanismes de résistance chez la chèvre créole. La variabilité génétique du caractère de résistance au parasitisme digestif a été étudiée afin de vérifier quels critères décrivant le mieux la résistance, peuvent être utilisés pour la sélection. L'ensemble des résultats obtenus suggèrent que le critère d'excrétion d'oeufs et le critère d'éosinophilie sont les plus adaptés pour un schéma de sélection puisqu'ils possèdent une héritabillté moyenne et représentent le mieux la résistance. De plus, ils ne semblent pas en opposition avec le poids, principal critère de production. Le déterminisme génétique de la résistance aux strongles gastro-intestinaux a été étudié et a permis de mettre en évidence l'existence d'un gène majeur pour la résistance chez la population de chèvre créole. De plus, la primo-détection de qtl a permis d'identifier 13 régions du génome ayant un effet sur les critères de résistance. Les mécanismes responsables de la résistance aux strongles gastro-intestinaux ont également été à l'étude. L'ensemble des résultats met en évidence le rôle des éosinophiles dans la mise en place de la résistance aux strongles gastro-intestinaux. L'activité des immunogobulines e semblent dirigés vers les larves l3 d'haemonchus contortus et suggère la mise en place d'une réaction protectrice. Chez la chèvre créole. Ces deux mécanismes semblent donc jouer un rôle important dans la mise en place de la résistance aux strongles gastro-intestinaux / The two main objectives of this work are to propose tools for the selection of resistant animals to gastrointestinal nematodes and advance knowledge on mechanisms of resistance of creole goats. this work has analysed the genetic variability of resistance to digestive parasitism in order to determine which criteria best describes the resistance and can be use for selection. the overall results suggest that the egg excretion and the eosinophilia are the criteria most suitable for a breeding scheme because they have moderate heritability estimates and best represent the resistance. moreover, they do not seem in conflict with the weight, the main criterion of production. the genetic determinism of resistance to gastrointestinal parasites has been studied and has highlighted the existence of a major gene for resistance in creole goats. in addition, the primodetection of qtl identified 13 genomic regions that affect the resistance. the mechanisms behind the resistance to gastrointestinal parasites were also studied and first hypothesis regarding the involvment of the immune response in resistance have been made in goats. the overall results highlighted the role of eosinophils in the development of resistance to gastrointestinal nematodes. the activity of immunoglobulin e seems directed toward l3 larvae of haemonchus contortus and may be imply in the establishment of a protective response agasint nematode parasites. in creole goats, these two mechanisms seem to play an important role in the development of resistance to gastrointestinal nematode infections

Le transfert intergénérationnel de l'immunité est un phénomène dont l'étude remonte à une dizaine d'année. Chez les vertébrés, il prend la forme d'un transfert d'anticorps de la mère aux juvéniles. Pourtant, les processus écologiques et évolutifs du transfert sur plusieurs générations et la persistance des anticorps maternels chez les juvéniles n'ont pas bien étudiés. Ce travail de thèse porte sur l'étude des mécanismes du transfert d'anticorps maternel sur plusieurs générations consécutives et leurs conséquences sur la réponse immunitaire et sur la croissance des juvéniles. En utilisant des approches expérimentales, j'ai pu dans un premier temps montré que le transfert d'anticorps maternel était affecté par la disponibilité en nourriture dans l'environnement. De plus, nos résultats suggèrent que la persistance d'anticorps maternel dépend du niveau initial d'anticorps maternels présents chez le juvénile dans les premiers jours de vie. Dans un second temps, nous avons étudié la réponse immunitaire et la croissance des poussins en tentant de mettre en évidence comment les anticorps maternels influençaient le compromis entre ces deux paramètres physiologiques. Enfin, nos résultats suggèrent que les anticorps maternels pourraient être le messager intergénérationel d'un effet épigénétique sur la réponse immunitaire. En effet, une réponse immunitairre des grand-mères induit par l'exposition à un parasite a été trouvé stimuler la réponse immunitaire des petits-enfants contre ce même parasite. Mes travaux de thèses soulignent une fois de plus, l'importance du transfert de l'immunité dans l'écologie et l'évolution des interactions hôte-parasite. / Intergenerational transfer of immunity is a phenomenon which started to be studied 10 years ago. In vertebrates, it takes the form of a transfer of antibodies from mothers to juveniles. However, the ecological and evolutionary processes of transfer across several generations and the persistence of maternals antibodies in chicks remain poorly understood. This thesis focuses on the study of the mechanisms of maternal antibodies transfer over several generations and on how they impact the immune response and growth in juveniles. By using experimental approaches, I first show that the transfer of maternal antibody was affected by food availability in the environment. In addition, our results suggest that the persistence of maternal antibodies depends on the initial level of maternal antibodies present in the nestlings in the first days of life. Secondly, we studied the immune response and growth of juvenile by investigating how maternal antibodies may affect the resolution of the trade-off between these two physiological parameters. Finally, our results suggest that maternal antibodies would be a messenger of an epigenetic effect on immunty. Indeed, induced immune response in grand-mothers towards a pathogen has been found to stimulate the immune response of grand-children. My thesis emphasizes the importance of maternal transfer of immunity in the ecology and evolution of host-parasite.

L’apport des modèles de transplantation chez le rongeur pour des protocoles d’induction de tolérance chez l’homme est limité. La création d’un modèle pré-clinique visant à induire une tolérance aux allogreffes chez le gros animal comme le porc s’avère pertinent. L’activation de cellules dendritiques (DC) porcines par le CD40L ou le mélange de TNFa, d’INFa et de LPS augmente l’expression des molécules B7, induit l’expression de novo de CD25 et augmente leur capacité allostimulatrices. Par ailleurs, le CD40L ou le mélange TNF+INF+LPS induit des DC orientant la réponse allogénique vers Th1 et Th17. Les lymphocytes T régulateurs naturels CD4+CD25+ porcins ont été mis en évidence grâce à l’expression de Foxp3. Une stimulation de cellules CD4+ par la PHA en présence de TGFß induit l’expression de Foxp3. L’ajout de rapamycine maintien cette expression et renforce l’activité suppressive ce qui pourrait être expliqué par le fait que la rapamycine bloque l’expression d’IL 17 induite par le TGFß. / The contribution of rodent models of transplantation for protocols of induction of tolerance in humans has been disappointing. It therefore seems relevant to create a pre-clinic model in large animals. The activation of swine dendritic cells (DC) by CD40L or a combination of TNF+INF+LPS increases the expression of B7 molecules and induced de novo expression of CD25 on DC associated with an increase of allogeneic lymphocyte stimulation ability. In addition, CD40L and TNF+IFN+LPS induced DC polarizing to Th1 and Th17 response respectively. Swine natural CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes have been highlighted through the expression of Foxp3. Stimulation of CD4+ cells by PHA and IL-2 in the presence of TGFß induces the expression of Foxp3 and the addition of rapamycin enhances the suppressive activity while maintaining the expression of Foxp3. Rapamycin blocks the expression of IL-17 induced by TGFß. This effect could explain the increase of the suppressive activity caused by rapamycin.

Afin d'améliorer l'efficacité des immunothérapies anti-tumorales, il est crucial de mieux comprendre les régulations cellulaires et moléculaires contrôlant l'initiation et le maintien d'une réponse immunitaire adaptative anti-tumorale. Dans ce contexte, l'équipe a identifié l'E3 ubiquitine ligase ASB2a (Ankyrin repeat-containing protein with a SOCS Box 2 alpha) comme un régulateur de la motilité des cellules hématopoïétiques via la polyubiquitination et la dégradation par le protéasome de la Filamine A. Mon projet de thèse visait à étudier si ASB2a joue un rôle dans la mise en place et/ou le maintien de la réponse immunitaire anti-tumorale. L'analyse des données de séquençage d'ARN issues des biopsies d'une cohorte de patients atteints de cancer colorectaux révèle que l'expression d'ASB2 est plus élevée dans les sous-types de mauvais pronostic et est inversement corrélée avec la survie des patients. Dans le but de déterminer s'il existe un lien fonctionnel entre l'expression d'ASB2 et la progression du cancer du côlon, nous avons utilisé un modèle de tumeurs coliques chez des souris invalidées de façon conditionnelle et inductible pour le gène ASB2 dans les cellules hématopoïétiques. Dans un premier temps, nous avons validé la pertinence de ce modèle d'invalidation en montrant qu'ASB2a était responsable des différents niveaux de Filamine A observés entre les différentes populations de cellules dendritiques conventionnelles de la rate. J'ai ensuite démontré que l'invalidation d'ASB2 réduit le développement des tumeurs coliques, résultats en accord avec la pathologie humaine. Ce phénotype est causé par l'activation d'une réponse immunitaire anti-tumorale adaptative de type 1 plus forte chez les souris invalidées pour ASB2. L'ensemble de ces travaux mettent en évidence le potentiel d'ASB2a comme cible thérapeutique innovante dans le traitement du cancer colorectal. / In order to enhance the efficiency of anti-tumor immunotherapies, it is crucial to better understand the cellular and molecular regulations sustaining the initiation and maintenance of an adaptive anti-tumor immune response. In this context, the team identified the E3 ubiquitin ligase ASB2a (Ankyrin repeat-containing protein with a SOCS Box 2 alpha) as a regulator of hematopoietic cell mobility through the polybiquitination and proteasomal degradation of the Filamin A. My thesis project aimed to study if ASB2a plays a role in the establishment and/or maintenance of the anti-tumor immune response. The analysis of RNA sequencing derived from the biopsy of colorectal cancer patients revealed that ASB2a expression is higher in the subtypes associated with poor prognosis and is inversely correlated with patient relapse-free survival. In order to determine whether there is a functional link between ASB2 expression and colon cancer progression, we used a colorectal cancer model applied to ASB2 knockout mice in hematopoietic cells. First, we validate the relevance of this knockout model by showing that ASB2a was responsible for the different levels of Filamin A observed between the different populations of spleen conventional dendritic cells. Then, I have shown that ASB2 invalidation reduces the development of colonic tumors, in accordance with human pathology. This phenotype is due to the activation of a stronger type 1 adaptive anti-tumor immune response in ASB2 knockout mice. This study highlight the potential of ASB2a as an innovative therapeutic target in the treatment of colorectal cancer.