La quantification des incertitudes est essentielle à la bonne maîtrise de la production des réservoirs pétroliers. Ce problème est complexe car l'impact des paramètres incertains sur la production est souvent non-régulier. Du fait du coût important d'une simulation numérique d'écoulement, les méthodes traditionnelles d'analyse de risque sont basées sur un modèle approché du modèle d'écoulement. Ce modèle, construit à partir de plans d'expériences supposant un comportement polynomial de la réponse, ignore les non-régularités. L'objectif de cette thèse est la mise en place d'un formalisme de modélisation de réponses non-régulières. Nous proposons de construire des plans évolutifs afin d'intégrer graduellement les non-régularités. Cette approche est inspirée conjointement de méthodes géostatistiques et de plans d'expériences. En partant d'une surface de réponse initiale, la méthodologie consiste à déterminer itérativement de nouvelles simulations afin d'enrichir le dispositif expérimental et ainsi améliorer l'approximation de la réponse. Différents critères d'ajout de simulations sont proposés. Nous préconisons l'intégration de l'information apportée par les extrema et les points de dérivée partielle nulle de l'approximation. De plus, l'ajout d'information fictive par points pilotes permet une optimisation de la prédictivité de l'approximation ainsi que la détermination de nouveaux points candidats à la simulation. Cette méthodologie originale d'ajustement de surfaces complexes a montré son efficacité, en terme de modélisation comme en terme de réduction du nombre de simulations, notamment pour une quantification d'incertitudes pour deux cas de réservoir pétrolier.

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune qui résulte en la destruction des cellules (ß des îlots de Langerhans par les cellules du système immunitaire. Des travaux précédents de notre laboratoire ont identifié la cytokine "Thymic Stromal Lymphopoietin" (TSLP) comme étant un stimulus tolérogénique pour les cellules dendritiques (DCs) chez le modèle murin du DT1, la souris "Non Obese Diabeiic" (NOD). Les DCs conditionnées à la TSLP (TSLP-DCs) présentent un phénotype semi-mature, sont capables d’induire une réponse Th2 ainsi qu’une conversion et une expansion des lymphocytes T régulateurs (Tregs) in vitro et protègent les souris NOD contre le DT1. Ces observations nous ont amené à investiguer les mécanismes qui entraînent cette protection contre le DT1. Les travaux décrits dans ce mémoire montrent que les TSLP-DCs injectées chez les souris NOD migrent vers la rate, de manière privilégiée. Ces observations nous ont amené à étudier l’influence des TSLP-DCs sur la réponse Th1/Th2 au niveau de la rate. Nous avons observé que les splénocytes CD4[indice supérieur +] et CD8[indice supérieur +] de souris injectées avec des TSLP-DCs exprimaient moins d’IFN? par rapport au souris témoins (splénocytes des souris injectées avec des LPS-DCs). Ces résultats suggèrent une diminution de la réponse Th1 chez ces splénocytes. Par contre, les résultats obtenus avec l’IL-10 ne nous ont pas permis de conclure quant à l’influence des TSLP-DCs sur la réponse Th2. Cependant, nous avons confirmé la capacité des TSLP-DCs à induire la conversion des lymphocytes T CD4[indice supérieur +]CD25[indice supérieur -] en Tregs CD4[indice supérieur +]CD25[indice supérieur +]Foxp3[indice supérieur +]. Nous avons aussi montré que ces Tregs partiellement convertis inhibent la prolifération de lymphocytes T 8.3-CD8[indice supérieur +] diabétogènes, et empêchent la production d’IFN?. Les Tregs convertis en présence de TSLP-DCs ou de LPS-DCs ont également été injectés à des souris 8.3-NOD.RAG2[indice supérieur -/-]. Les résultats ont révélé que seuls les Tregs différenciés en présence de TSLP-DCs ont la capacité d’empêcher le développement du DT1. Nos travaux suggèrent que la diminution de la réponse Th1 et l’induction d’une population efficiente de lymphocytes Tregs font partie des mécanismes utilisés par les TSLP-DCs pour protéger les souris NOD contre le DT1.

Certaines maladies neurodégénératives sont associées au mauvais repliement de la protéine prion (PrP[indice supérieur c]) et sont connues sous le nom de maladies à prion ou les encéphalopathies spongiformes transmissibles (ESTs). Récemment, il a été démontré que PrP[indice supérieur c] augmente l'efficacité des micro-ARN (miARN) via son interaction directe avec la protéine Argonaute 2 (Ago2) au niveau de la membrane des corps multivésiculaires (multivesicular bodies (MVBs)). Ago2 est une des protéines centrales du complexe RISC (RNA-induced silencing complex) qui est responsable de l'efficacité des ARNi. Certaines formes pathologiques de PrP[indice supérieur c] induisent l'activation de la réponse au stress eiF2a dépendante, une étape déterminante pour le développement de la pathologie. Cependant, l'activation de la réponse au stress eiF2a dépendante, favorise normalement la survie cellulaire via la formation de deux types de granules d'ARN, les granules de stress (GSs) et les P-Bodies. Aucune étude n'a investigué le rôle de ces deux types de granules d'ARN et de la régulation de l'efficacité des miARN par PrP[indice supérieur c] dans la neurotoxicité associée aux ESTs. Mon premier objectif est d'approfondir nos connaissances sur le nouveau rôle de PrP[indice supérieur c] dans la régulation du système miARN et de l'implication des miARN et du système endosomal dans les ESTs génétiques. Mon second objectif est d'investiguer le rôle des GSs et des P-Bodies, dans la neurotoxicité reliée aux ESTs et établir un lien entre la dérégulation de la réponse au stress et du système ARNi. PrP[indice supérieur c] augmente l'efficacité des miARN via l'interaction de sa région octapeptidique répété (OR, octapeptide repeat region) avec la protéine Ago2. L'effet d'un mutant cytoplasmique artificiel nommé CyPrP (connu comme agent neurotoxique potentiel) et de cinq mutants familiaux de PrP[indice supérieur c] sur le système endosomal et miARN a été caractérisé. Les mutants de PrP[indice supérieur c] affectent la maturation des MVBs et, conséquemment, induisent une délocalisation de GW182, une diminution l'efficacité des miARN et de la production des exosomes. Nous proposons que cette dérégulation de la voie endosomale et miARN par les mutants familiaux de PrP[indice supérieur c] contribue à la neurodégénérescence observée dans les ESTs. Les mutants de PrP[indice supérieur c] induisent également l'expression de la protéine PACT qui est responsable de l'activation de la kinase de stress PKR et de la phosphorylation d'eiF2a. Cependant, malgré la phosphorylation d'eiF2a, les mutants familiaux de PrP[indice supérieur c] et PrP[indice supérieur Sc] inhibent la formation des GSs et des P-Bodies augmentant la susceptibilité des cellules aux différents stress. L'inhibition des P-bodies par les mutants confirment également que les mutants de PrP[indice supérieur c] induisent une diminution de l'efficacité des miARN. Je propose que le maintien de l'activation de la voie PACT-PKR-eiF2a et l'inhibition des GSs et des P-Bodies contribuent à la dérégulation du système d'ARNi, à la susceptibilité des neurones et à la neurodégénérescence observée dans les ESTs. Une meilleure compréhension des mécanismes de neurotoxicité plus particulièrement de l'inhibition du système ARNi et de la réponse au stress par les formes mal repliées de PrP[indice supérieur c] peut mener au développement de médicaments afin de contrer l'évolution de la pathologie. [symboles non conformes]

Les éléments intégratifs et conjugatifs (ICEs) sont des éléments génétiques mobiles bactériens largement reconnus en tant qu'importants vecteurs de la transmission des gènes de résistance aux antibiotiques. Comme tous les éléments génétiques mobiles, ils participent grandement à la plasticité génomique de leur hôte, en permettant le transfert horizontal de gènes conférant des avantages pour l'adaptation de leur hôte à différentes conditions environnementales. Les ICEs se transfèrent horizontalement par conjugaison, par un mécanisme similaire à celui emprunté par les plasmides conjugatifs. Cependant, au contraire des plasmides, les ICEs ne possèdent pas un intermédiaire circulaire extrachromosomique réplicatif : ils s'intègrent plutôt dans le chromosome de leur hôte par recombinaison site-spécifique, à la manière d'un prophage. Une conséquence de ces deux caractéristiques est qu'ils sont également transmis verticalement lors de la division cellulaire de leur hôte. Lorsque soumis à certaines conditions, les ICEs s'excisent de leur hôte sous forme d'une molécule circulaire qui est le substrat pour leur transfert conjugatif vers un nouvel hôte. Une fois transférée, la molécule de l'ICE est recircularisée et s'intègre dans le chromosome. Les ICEs de la famille SXT/R391 sont largement distribués dans les souches de Vibrio cholerae et dans les ?-protéobactéries apparentées et ont été isolées dans une diversité d'endroits géographiques. Les membres de cette famille comportent un large squelette de gènes conservés qui codent pour leurs fonctions principales d'intégration/excision, de transfert conjugatif et de régulation. À l'intérieur de ce squelette sont retrouvées des régions.variables - dont la nature et les combinaisons diffèrent d'un élément à l'autre - qui codent pour des fonctions accessoires telles les résistances aux antibiotiques. Le patron de combinaisons des régions variables entre différents ICEs a mené à l'hypothèse qu'ils sont soumis à de fréquents échanges de matériel génétique par recombinaison. L'intégration site-spécifique de tous les membres de cette famille dans le même locus chromosomique permet la coexistence de deux ICEs semblables mais non identiques dans la même cellule, ce qui fournit un substrat à la recombinaison inter-ICE et permet la formation d'éléments hybrides. Cette thèse présente l'étude d'un nouveau système de recombinaison homologue identifié dans le squelette des ICEs SXT/R391 et sa participation dans la formation d'ICEs hybrides. Ce système de recombinaison, composé de la recombinase Bet et de l'exonucléase Exo est apparenté au système de recombinaison Red du bactériophage ? et est retrouvé chez tous les membres de la famille SXT/R391. La première portion du projet a visé l'identification des déterminants génétiques impliqués dans la formation d'hybrides. Les résultats obtenus démontrent que les ICEs hybrides peuvent être formés par trois voies différentes : i) Bet/Exo, d'une manière indépendante de RecA, ii) RecA et iii) Bet/Exo et RecA, de manière coopérative. Les résultats démontrent également que l'excision des éléments du chromosome ainsi que leur transfert conjugatif vers une nouvelle cellule ne sont pas nécessaires pour former des hybrides. Cette portion du projet met en évidence que les ICEs de la famille SXT/R391 sont capables de promouvoir leur propre diversité à l'aide du système de recombinaison homologue RecA-indépendant qu'ils codent. La deuxième partie du projet s'est portée sur la régulation de l'expression du système de recombinaison Bet/Exo. Les résultats obtenus démontrent que la transcription des gènes de recombinaison est induite en présence d'agents causant des dommages à l'ADN, par le biais des activateurs de transcription de l'ICE, SetC et SetD. Ces activateurs sont sous le contrôle du répresseur principal SetR, dont la répression est levée par les conditions qui induisent la réponse SOS de l'hôte, et sont responsables de l'expression concertée des gènes d'intégration/excision et de transfert conjugatif. Bien que la transcription des gènes de recombinaison soit fortement induite en présence d'agents induisant la réponse SOS, l'analyse de leur profil traductionnel démontre que leur traduction est fortement régulée. Des atténuateurs de traduction putatifs positionés en amont de Bet et Exo pourraient être responsables de ce niveau additionnel de régulation. L'analyse de l'organisation génétique du locus de recombinaison a mis en évidence que bet et exo font partie d'un opéron polycistronique comprenant 12 autres gènes du squelette conservé des ICEs SXT/R391, dont les fonctions ne sont pas connues. Finalement, une analyse in silico visant à identifier tous les systèmes de recombinaison apparentés au sein des génomes séquencés de bactéries, plasmides et virus a permis de démontrer qu'un nombre important de ces systèmes existent chez une diversité d'espèces bactériennes appartenant à des taxons éloignés. Bien que la majorité de ces systèmes soient codés par des bactériophages, plusieurs sont retrouvés sur des plasmides conjugatifs. L'ensemble des résultats présentés dans cette thèse permet une meilleure compréhension de l'évolution des éléments génétiques mobiles bactériens, et plus particulièrement des éléments intégratifs et conjugatifs de la famille SXT/R391.

L'enjeu de cette thèse est d'améliorer la compréhension et la prédiction du phénomène de réponse forcée des aubages de turbomachines en situation de résonance. L'étude a été menée au moyen de simulations numériques U-RANS 3D et en s'appuyant sur le compresseur d'essai ERECA, dédié au phénomène de réponse forcée. Pour prédire les amplitudes de vibration des aubages excités aérodynamiquement, la méthode de prédiction la plus répandue consiste à effectuer séparément un calcul d'excitation et un calcul d'amortissement aérodynamique ; on parle alors de calcul découplé. C'est cette méthode qui a été mise en œuvre dans un premier temps. Les calculs d'excitation et d'amortissement aérodynamiques ont été comparés individuellement aux résultats d'essais. Pour cela une méthode de traitement du signal fréquence/amplitude a été développée dans le but d'extraire l'amortissement et l'excitation des résultats d'essais. Les analyses des simulations ont permis de mieux comprendre les mécanismes d'excitation et d'amortissement aérodynamique. On a ainsi pu montrer que le phénomène d'interaction rotor/stator s'apparente par son caractère discontinu à une percussion périodique. Quant au phénomène d'amortissement, il se caractérise par le bilan des contributions de chaque zone d'échange d'énergie sur la paroi de l'aubage. En outre, les amplitudes vibratoires calculées à partir de cette méthode sont très proches des valeurs d'essais. Toutefois, cette procédure de calcul requiert la mise en œuvre de 2 calculs instationnaires différents et ne permet pas à l'heure actuelle d'être utilisée dans un cycle de conception. Dans le but de simplifier et d'améliorer la qualité de prédiction des analyses de réponse forcée, la méthode du couplage dynamique a été mise en œuvre et évaluée. Avec cette méthode, l'aubage répond librement aux sollicitations engendrées par le fluide. Une fois le régime transitoire évacué, l'aubage oscille en régime permanent. Cette méthode permet donc de prédire une amplitude vibratoire à partir d'un seul calcul instationnaire. En revanche, le calcul s'avère bien plus onéreux que la méthode découplée de par l'existence du régime transitoire. Dans le but de rendre accessible cette méthode à un niveau industriel, deux méthodes d'accélération du calcul ont été mises en place. Les résultats obtenus sont très encourageants et devraient permettre de réduire drastiquement les temps de restitution des analyses de réponse forcée. A la connaissance de l'auteur, cette thèse constitue une étude inédite de comparaison entre méthode découplée et couplage dynamique, qui par ailleurs s'appuie sur des résultats d'essais dédiés exclusivement au phénomène de réponse forcée.

La douleur est une expérience complexe et multidimensionnelle, elle peut donc être modulée par de nombreux facteurs. Dans le but de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement respectif des régions cérébrales impliquées dans le traitement et la modulation de la perception douloureuse, la première partie de cette thèse s'intéresse à l'évaluation en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) des modifications de la réponse cérébrale à la douleur grâce à deux modulations de la perception douloureuse. La première étude s'intéresse à l'effet d'un contexte émotionnel négatif sur la perception douloureuse afin de dissocier des aires cérébrales répondant à la douleur, les réponses liées à la composante émotionnelle. La deuxième étude s'intéresse à l'effet d'une manipulation de l'appréciation de la durée d'une stimulation douloureuse sur la perception de la douleur. L'utilisation de cette illusion permet, pour une intensité de stimulation thermique donnée, de modifier la perception douloureuse et d'évaluer les zones cérébrales impliquées dans ce type de modulation. Nous avons réussi à augmenter ou diminuer la douleur perçue et pu observer que l'émotion met en jeu la partie prégénuale du cortex cingulaire antérieur, tandis que l'illusion d'une durée raccourcie met en jeu un réseau occipito-pariétal plus attentionnel. La seconde partie de cette thèse s'intéresse à la caractérisation du décours temporel de la réponse hémodynamique enregistrée en fMRI dans deux régions importantes pour le traitement de l'information douloureuse qui sont l'insula et le cortex cingulaire. La douleur est caractérisée par une latence de la réponse hémodynamique plus courte, par rapport à une stimulation non-douloureuse, dans l'insula antérieure et le cortex cingulaire moyen, tandis qu'il est possible de différencier une stimulation douloureuse d'une stimulation non-douloureuse grâce à l'amplitude de la réponse hémodynamique dans l'insula postérieure.

Les travaux présentés dans cette thèse portent sur la conception robuste de produit et plus particulièrement sur la phase de pré-dimensionnement dans le cas où un modèle de dimensionnement et un cahier des charges sont déjà définis. Une approche pour réaliser de l'optimisation robuste est proposée pour réduire la dispersion de la fonction objectif du cahier des charges du produit lorsque les paramètres de conception sont sujets aux incertitudes, conserver une bonne performance du produit et assurer une faisabilité des contraintes. Nous proposons ainsi la formulation d'un cahier des charges dit " robuste " transformant la fonction objectif et les contraintes du cahier des charges initial afin d'intégrer une notion de robustesse préalablement définie. La seconde contribution est une analyse des méthodes trouvées dans la littérature pour la propagation d'incertitudes à travers des modèles de dimensionnement. Les variations des paramètres sont alors modélisées par des dispersions probabilistes. L'analyse théorique du fonctionnement de chaque méthode est complétée par des tests permettant d'étudier la précision des résultats obtenus et de sélectionner la méthode utilisée par la suite. L'approche pour l'optimisation robuste de produit proposée dans ce travail est finalement mise en œuvre et testée sur deux études de cas. Elle intègre la méthode de propagation d'incertitudes dans une boucle de l'algorithme d'optimisation de manière à automatiser la recherche d'une solution optimale robuste pour le dimensionnement du produit.

Cette thèse est consacrée à l'utilisation d'information auxiliaire en théorie des sondages à l'étape de l'échantillonnage et à l'étape de l'estimation. Dans le chapitre 2, on donne une présentation des principales notions de la théorie des sondages. Au chapitre 3, on propose une extension de la famille des estimateurs par calage reposant sur l'emploi de paramètres de calage complexes. Au chapitre 4 et 5, on s'intéresse à la correction simultanée des erreurs d'échantillonnage et de non-réponse au moyen d'un calage unique. On montre qu'en dépit du fait que le calage n'utilise pas explicitement les probabilités de réponse, il est nécessaire d'écrire le modèle de réponse afin de choisir correctement la fonction de calage. A défaut, on s'expose à des estimateurs biaisés dont le biais peut dépasser le biais de l'estimateur non-ajusté. En particulier, dans le cas du calage généralisé, la variance et le biais sont amplifiés pour des variables de calage faiblement corrélées aux variables instrumentales. Au chapitre 6, on montre qu'une approche conditionnelle, par rapport au plan de sondage, permet de construire des estimateurs plus robustes aux valeurs extrêmes et aux "sauteurs de strates". Au chapitre 7, on met en évidence que la méthode du tirage réjectif de Fuller conduit un estimateur par la régression qui peut être biaisé lorsque la variable d'intérêt ne suit pas un modèle de régression linéaire en fonction des variables d'équilibrage.

L'objectif de cette thèse est l'investigation de nouvelles méthodes de surface de réponse afin de réaliser l'analyse de sensibilité de modèles numériques complexes et coûteux en temps de calcul. Pour ce faire, nous nous sommes intéressés aux méthodes basées sur la décomposition ANOVA. Nous avons proposé l'utilisation d'une méthode basée sur les splines de lissage de type ANOVA, alliant procédures d'estimation et de sélection de variables. L'étape de sélection de variable peut devenir très coûteuse en temps de calcul, particulièrement dans le cas d'un grand nombre de paramètre d'entrée. Pour cela nous avons développé un algorithme de seuillage itératif dont l'originalité réside dans sa simplicité d'implémentation et son efficacité. Nous avons ensuite proposé une méthode directe pour estimer les indices de sensibilité. En s'inspirant de cette méthode de surface de réponse, nous avons développé par la suite une méthode adaptée à l'approximation de modèles très irréguliers et discontinus, qui utilise une base d'ondelettes. Ce type de méthode a pour propriété une approche multi-résolution permettant ainsi une meilleure approximation des fonctions à forte irrégularité ou ayant des discontinuités. Enfin, nous nous sommes penchés sur le cas où les sorties du simulateur sont des séries temporelles. Pour ce faire, nous avons développé une méthodologie alliant la méthode de surface de réponse à base de spline de lissage avec une décomposition en ondelettes. Afin d'apprécier l'efficacité des méthodes proposées, des résultats sur des fonctions analytiques ainsi que sur des cas d'ingénierie de réservoir sont présentées.

Les systèmes de question-réponse renvoient une réponse précise à une question formulée en langue naturelle. Les systèmes de question-réponse actuels, ainsi que les campagnes d'évaluation les évaluant, font en général l'hypothèse qu'une seule réponse est attendue pour une question. Or nous avons constaté que, souvent, ce n'était pas le cas, surtout quand on cherche les réponses sur le Web et non dans une collection finie de documents.Nous nous sommes donc intéressés au traitement des questions attendant plusieurs réponses à travers un système de question-réponse sur le Web en français. Pour cela, nous avons développé le système Citron capable d'extraire des réponses multiples différentes à des questions factuelles en domaine ouvert, ainsi que de repérer et d'extraire le critère variant (date, lieu) source de la multiplicité des réponses. Nous avons montré grâce à notre étude de différents corpus que les réponses à de telles questions se trouvaient souvent dans des tableaux ou des listes mais que ces structures sont difficilement analysables automatiquement sans prétraitement. C'est pourquoi, nous avons également développé l'outil Kitten qui permet d'extraire le contenu des documents HTML sous forme de texte et aussi de repérer, analyser et formater ces structures. Enfin, nous avons réalisé deux expériences avec des utilisateurs. La première expérience évaluait Citron et les êtres humains sur la tâche d'extraction de réponse multiples : les résultats ont montré que Citron était plus rapide que les êtres humains et que l'écart entre la qualité des réponses de Citron et celle des utilisateurs était raisonnable. La seconde expérience a évalué la satisfaction des utilisateurs concernant la présentation de réponses multiples : les résultats ont montré que les utilisateurs préféraient la présentation de Citron agrégeant les réponses et y ajoutant un critère variant (lorsqu'il existe) par rapport à la présentation utilisée lors des campagnes d'évaluation.