Les infections du site opératoire (ISO) sont classées au 3ème rang des infections associées aux soins les plus fréquentes en France. Des approches épidémiologiques " classiques " de prévention ont permis une réduction des taux d'ISO d'environ 50% en 20 ans. Malgré ces progrès, les taux d'incidence et le nombre brut d'ISO restent notables en France. De nouveaux outils permettraient d'améliorer la compréhension et la prévention des ISO. Lors d'une approche clinique de la prévention des ISO, nous avons évalué l'efficacité d'éponges de collagène imprégnées de gentamicine pour la prévention des ISO chez des patients à haut risque bénéficiant d'un pontage aorto-coronarien avec double artères mammaires internes. Des Dans un second temps, une approche, épidémiologique, avait pour objectif d'étudier l'accord des hygiénistes et des chirurgiens impliqués dans la surveillance des ISO de 10 pays Européens dans le diagnostic des ISO. La finalité était d'évaluer l'intérêt de la publication des taux d'ISO dans un objectif de benchmarking. La dernière approche était comportementale. Nous avons tout d'abord réalisé une revue systématique de la littérature afin d'évaluer l'état actuel des connaissances concernant l'impact des comportements des équipes opératoires sur la survenue d'ISO ou sur des marqueurs du risque infectieux. Enfin, nous avons présenté le protocole d'une étude en cours de réalisation sur l'évaluation des déplacements des personnels durant 63 interventions de chirurgie cardiaque et orthopédique, enregistrés de manière objective et continue par l'intermédiaire d'un système automatique de capture de mouvement. Ces données seront corrélées à des marqueurs du risque infectieux. / Surgical site infection (SSI) constitutes the third most frequent healthcare associated infection in France. “Classic” epidemiological approaches have already allowed to decrease SSI rate of approximately 50% in 20 years. Despite these improvements, the incidence rate and the crude number of SSI stay important in France. New tools may improve the understanding and the prevention of SSI. In first, through a clinical approach of the SSI prevention, we have evaluated the efficacy of a gentamicin-impregnated collagen sponge reduce sternal wound infections in high-risk cardiac surgery patients. Secondly, an epidemiological approach had the objective to assess the agreement in diagnosing SSI among specialists involved in SSI surveillance in Europe and evaluate the interest of the public reporting of SSI rate in a view of benchmarking. Finally, a behavioural approach has begun by a systematic descriptive review of the literature to evaluate the current evidence regarding the influence of staff behaviours on the infectious risk in operating room. Then, we have presented the protocol of a study in progress on the assessment of movements in the operating room during 63 procedures of cardiac and orthopaedic surgery, recorded with an objective and continuous manner using a motion capture system. These data will be correlated to surrogates of the infectious risk.

Les infections du site opératoire (ISO) sont classées au 3ème rang des infections associées aux soins les plus fréquentes en France. Des approches épidémiologiques " classiques " de prévention ont permis une réduction des taux d'ISO d'environ 50% en 20 ans. Malgré ces progrès, les taux d'incidence et le nombre brut d'ISO restent notables en France. De nouveaux outils permettraient d'améliorer la compréhension et la prévention des ISO. Lors d'une approche clinique de la prévention des ISO, nous avons évalué l'efficacité d'éponges de collagène imprégnées de gentamicine pour la prévention des ISO chez des patients à haut risque bénéficiant d'un pontage aorto-coronarien avec double artères mammaires internes. Des Dans un second temps, une approche, épidémiologique, avait pour objectif d'étudier l'accord des hygiénistes et des chirurgiens impliqués dans la surveillance des ISO de 10 pays Européens dans le diagnostic des ISO. La finalité était d'évaluer l'intérêt de la publication des taux d'ISO dans un objectif de benchmarking. La dernière approche était comportementale. Nous avons tout d'abord réalisé une revue systématique de la littérature afin d'évaluer l'état actuel des connaissances concernant l'impact des comportements des équipes opératoires sur la survenue d'ISO ou sur des marqueurs du risque infectieux. Enfin, nous avons présenté le protocole d'une étude en cours de réalisation sur l'évaluation des déplacements des personnels durant 63 interventions de chirurgie cardiaque et orthopédique, enregistrés de manière objective et continue par l'intermédiaire d'un système automatique de capture de mouvement. Ces données seront corrélées à des marqueurs du risque infectieux.

L’enseignement en RDC, favorise une partie des élèves et en désavantage d’autres, parce qu’elle propose à tous les élèves une seule et même voie d’apprentissage, sans tenir compte du style d’apprentissage de chacun. Ce qui explique les échecs et les abandons. C’est le cas des enfants de la rue et des enfants-soldats démobilisés qui, suite au manque d’encadrement, risqueront d’être un danger social. Or ces jeunes, s’ils avaient été orientés vers les structures scolaires correspondant à leurs rythmes et styles d’apprentissage pourraient s’intégrer dans la société. Malheureusement, elles n’existent pas. Pour que le système scolaire soit épanouissant pour tous et chacun, il faudrait que les autorités de la RDC, ouvrent le système scolaire aux nouvelles approches pédagogiques, forment les enseignants, leur donnent un salaire décent, construisent de nouvelles écoles et les équipent. / Education in the DRC (Republic Democratic of Congo) favors some students and disadvantages others because it offers all the students a single learning path, regardless of their learning style. Which explains the failures and the abandonments. This is the case of street and demobilized child soldiers who, due to lack of supervision, may be a social danger.However, if these young people had been oriented towards school structures corresponding to their rhythms and learning styles, they could integrate into society. Unfortunately, they do not exist. For the education system that benefiting everyone, the DRC authorities should open up the school system with new pedagogical approaches, train teachers, give them a good salary, build new schools and equip them.

La maîtrise des risques est un enjeu majeur pour les entreprises. Loin d’être l’apanage des seules catastrophes naturelles, les perturbations des chaînes logistiques actuelles peuvent parfois être causées par des événements mineurs amplifiés par les failles d’organisations industrielles de plus en plus complexes. Nombreux sont les exemples de ces perturbations avec des conséquences économiques graves.La gestion des risques dans les chaines logistiques est un thème récent et les méthodes et outils actuels ne répondent pas encore totalement aux préoccupations des gestionnaires de ces chaînes logistiques. Une grande aide peut être apportée par la simulation des événements affectant les chaînes. Cependant malgré son efficacité pour couvrir la complexité de la chaîne, la simulation reste encore difficile à mettre en œuvre, notamment dans les phases de création et d’exploitation des modèles.Le but de cette thèse est de faciliter l’utilisation de la simulation pour l’analyse des risques dans les chaines logistiques. Ainsi, nous avons développé un référentiel de modélisation pour la simulation qui permet d’assurer une construction facile des modèles de la structure, du comportement et des risques inhérents aux chaines logistiques. Ce référentiel est bati sur un ensemble de metamodèles et de bibliothèques adaptés à la définition de chaînes logistiques et définis sur la base du référentiel SCOR. Ajouté à cela, nous avons proposé un guide de traduction permettant le passage d’un modèle conceptuel de chaîne logistique vers un modèle de simulation permettant de tester les scénarios de risque. Une bibliothèque de modules de simulation a été proposée pour accompagner ce passage. Une étude de cas a été menée pour tester et valider partiellement l’approche proposée. / Controlling risks is an important issue for companies. Far from being only the prerogative of natural disasters, the disruptions of today's supply chains can sometimes be caused by minor events amplified by the flaws of increasingly complex industrial organizations, causing severe economic losses.Risk management in supply chains is a recent theme and the proposed solutions are not yet able to meet the needs of practitioners. One of the solutions to analyse risks is using simulation. But, despite its effectiveness to cover the complexity of the chain, it still presents a major weakness which is the difficulty of implementation.The aim of this thesis is to facilitate and to adapt the simulation for risk analysis of supply chains. Thus, we have developed a modeling framework for simulation which enables an easy construction of models of supply chain structure, behavior and if the associated risks. This is done through the proposition of a set of meta-models and libraries, defined on the basis of the SCOR reference model. In addition, we proposed a translation guide for the translation of the conceptual model of supply chains into a simulation model and enabling testing risk scenario. Additionaly, we developed a library of simulation modules.A case study was conducted and the results show the relevance of the proposed approach.

Avec plus de 350 000 produits chimiques utilisés et de nouveaux arrivant sur le marché chaque année, des outils rapides et à coûts réduits sont nécessaires pour l'étude de ces produits. L’évaluation des risques pour ces produits est généralement faite à partir d’études animales, mais celles-ci présentent plusieurs limitations. Par exemple, évaluer le potentiel cancérogène d’une substance prendre jusqu'à trois ans et coûter six millions de dollars. En outre, il a été démontré que les modèles animaux n'ont qu'un faible pouvoir prédictif par rapport aux effets chez l’humain. Pour surmonter ces obstacles, on assiste actuellement à un mouvement mondial en faveur du développement et de l'acceptation de nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour la priorisation des produits chimiques et l'évaluation des risques. Notre objectif était d’élaborer et d'évaluer une nouvelle approche d’extrapolation in vitro à in vivo (IVIVE) pour établir des niveaux d'exposition acceptables chez l'homme en combinant des des études in vitro et des outils de modélisation toxicologique. À cette fin, nous avons développé et évalué un outil informatique utilisé dans l'approche IVIVE et mené des études de cas sur deux produits chimiques pour lesquels étaient disponibles des données in vitro, des modèles d'exposition, et des études épidémiologiques associant l’exposition à des effets néfastes chez l’humain. Dans le premier article, nous avons développé et évalué un modèle de bilan de masse dynamique (IV-MBM DP v1.0) pour estimer les concentrations intracellulaires au cours d'expériences in vitro avec administration répétée, incluant une description du transport facilité. Pour évaluer la précision du modèle, nous avons paramétré et appliqué le modèle à des scénarios de dose unique et de doses répétées, et évalué les concentrations estimées aux données empiriques. En outre, nous avons simulé des scénarios de dosage répété pour des produits chimiques organiques représentant une diversité de caractéristiques physico-chimiques, et nous avons comparé leur dispersion dans le système au fil du temps. Dans l'ensemble, pour les scénarios de dosage unique et répété, la concordance entre les données simulées et expérimentales a illustré le pouvoir prédictif du modèle. i Dans les deuxième et troisième articles, nous nous sommes concentrés sur l'utilisation et l'évaluation de notre nouvelle approche IVIVE en faisant deux études de cas impliquant l'exposition placentaire et lactationnelle à des polluants organiques persistants. La première étape de notre méthodologie a été la sélection d'un point de départ à partir d'une étude in vitro utilisant des cellules humaines. Ensuite, nous avons appliqué la modélisation benchmark dose pour obtenir la concentration associée à un changement relatif de 5% de la réponse par rapport au contrôle. Nous avons ensuite appliqué la modélisation de de bilan de masse pour déterminer la concentration cellulaire pour un point de départ conduisant à un changement de réponse de 5%. Un modèle toxicocinétique pour le transfert placentaire et par l’allaitement a ensuite été utilisé pour calculer la dose équivalente administrée et la concentration plasmatique associée, et des facteurs d'incertitude (variabilité interindividuelle (10) et sous-chronique à chronique (10)) ont été appliqués pour calculer les apports quotidiens tolérables et les équivalents de biosurveillance. Les équivalents de biosurveillance ont été comparés aux concentrations dans le sang de la mère et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Nos études de cas portaient sur la neurotoxicité développementale du 2,2',4,4'-tétrabromodiphényléther (BDE-47) et sur l'obésogénicité du dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p'-DDE). Pour les deux études, les apports quotidiens tolérables calculés en tenant compte des facteurs d’incertitude étaient plus faibles que les valeurs toxicologiques de référence déterminées sur la base d’études animales. En outre, les deux études de cas ont produit des équivalents de biosurveillance se situant dans la gamme des concentrations maternelles et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Dans l'ensemble, l'évaluation de notre modèle de bilan de masse, ainsi que les valeurs conservatrices générées par l'approche IVIVE dans nos études de cas, renforcent la confiance dans les NAM, ce qui est essentiel pour leur adoption future par les organismes de réglementation. / With over 350,000 chemicals in use and more entering the market every year, cost-effective and time-efficient tools are necessary for the investigation of these products. Whole animal models are traditionally used and accepted by regulatory agencies; however, animal models carry multiple limitations. Specifically, animal models may take up to three years and six million dollars to investigate the carcinogenicity of a compound. Additionally, animal models have been shown to have poor predictive power for human safety. To overcome these obstacles, a global movement toward the development and acceptance of new alternative methods (NAMs) for chemical prioritization and risk assessment is taking place. Our objective was to develop and evaluate a novel in vitro to in vivo (IVIVE) approach to establish acceptable exposure levels in humans by combining novel in vitro and biological/computational modeling technologies for chemical safety assessment. To this end, we tested and evaluated a computational tool utilized in the IVIVE approach, and conducted proof-of-concept studies on two case chemicals with publicly available in vitro data, exposure models, and epidemiological studies demonstrating adverse health effects. In the first paper, we aimed to develop and evaluate a dynamic partitioning mass-balance model (IV-MBM DP v1.0) to estimate intracellular concentrations during in vitro experiments of repeat dosing, and incorporate facilitated transport into the model. To evaluate the model accuracy, we parametrized and applied the model to single dose and repeat dosing scenarios and assessed the output against empirical data. In addition, we simulated repeat dosing scenarios for organic chemicals with different properties and compared their dispersion within the system over time. Overall, for single and repeat dosing scenarios, concordance between simulated and experimental data illustrated the predictive power of the model. In the second and third papers, we focused on the use and evaluation of our novel IVIVE approach through case studies involving placental and lactational exposure to persistent organic pollutants. The first step of our methodology was the selection of a point of departure from an in vitro study utilizing human cells. Next, we applied benchmark dose modeling to obtain the nominal iv concentration at a 5% relative change in response from control. We subsequently applied mass- balance modeling to determine the cellular concentration for the POD leading to a 5% change in response. A toxicokinetic model for placental transfer and lactation was then used to calculate the administered equivalent dose and associated maternal and cord plasma concentration, and uncertainty factors (interindividual variability (10) and subchronic to chronic (10)) were applied to calculate tolerable daily intakes and biomonitoring equivalents. Biomonitoring equivalents were compared to concentrations in maternal and cord blood measured in epidemiological studies. Our case studies were on 2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) developmental neurotoxicity and dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) obesogenicity. For both studies, calculated tolerable daily intakes accounting for uncertainty factors were more conservative than the reference doses determined through the use of whole animal models. Moreover, both case studies produced biomonitoring equivalents within the range of maternal and cord levels measured in epidemiological studies. Overall, assessment of our IV-MBM DP v1.0 mass-balance model, as well as the demonstrated protective quality of the IVIVE approach in our case studies, enhances confidence in NAMs, which is essential for their future adoption by regulatory agencies.