Events that violate expectations are biologically significant and accordingly elicit various physiological responses. We investigated the functional relationship between three of these responses: the P300, the Novelty P3 and the pupil dilation response (PDR), with a particular focus on their co-variance with reaction time and measures of subsequent memory. In a modified Novelty P3 oddball paradigm, participants semantically categorized a sequence of stimuli including (1) words of a frequent category, (2) words of an infrequent category (14% of the trials) and (3) pictures of the frequent category (14% of the trials). The Novelty P3 oddball task was followed by a recall- and a recognition test. Larger amplitudes of the P300, identified by a spatial principal component analysis (PCA), were associated with enhanced subsequent recall as well as faster reaction times during the recognition test, suggesting a close relationship between the cognitive process indexed by the P300 and memory encoding. The PDR was larger for infrequents (which required a response switch) than both frequents and pictures (which did not require a switch). Furthermore, its latency was correlated with reaction time on the same trial and with reaction time on the immediately following trial. There was only weak evidence for a correlation with subsequent memory, suggesting that the cognitive process associated with the PDR might be a direct link in the stimulus-response stream. Larger Novelty P3 amplitudes were associated with both faster reaction times on the same trial and stronger memory traces, suggesting that its amplitude might index resource allocation. These findings suggest that each of the physiological responses carries a distinct functional significance in detecting, processing, or responding to novel events, and we discuss the findings in the light of the prevalent theories of the functional significance of each response.

Befunde zu Einflüssen genetischer Variation auf Temperamentsunterschiede und die Entwicklung psychiatrischer Störungen haben in den letzten Jahren bedeutende Beiträge zum eingehenderen Verständnis neurobiologischer Grundlagen von Verhaltensunterschieden geleistet. Eine der am eingehendsten untersuchten genetischen Variationen ist ein Polymorphismus des Dopamin-D4-Rezeptor-Gens (DRD4 Exon III). Nichtsdestoweniger ist seine funktionelle und verhaltenswirksame Rolle bisher weitgehend unklar: Zwar wurden bestimmte Varianten des Polymorphismus mit einer höheren Ausprägung in der Temperamentsdimension Novelty Seeking in Verbindung gebracht, Nachfolgeuntersuchungen erbrachten jedoch inkonsistente Resultate. Angesichts der methodischen und demografischen Heterogenität der einzelnen Studien war es das Anliegen zweier erster Studien der Dissertation, die Ursprungsbefunde möglichst exakt zu replizieren. Während in einer Voruntersuchung bei 136 Studierenden signifikant höhere Werte in Novelty Seeking bei Vorliegen des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels bzw. des 4/7-Genotyps festgestellt wurde, ergaben sich in Studie I, in der 276 Personen der selben Population mit der selben Methodik untersucht wurden, keinerlei Effekte des Polymorphismus. Auch anhand von Meta-Analysen ist gegenwärtig davon auszugehen, dass derzeit keine ausreichende empirische Grundlage für einen Haupteffekt von DRD4 Exon III auf Novelty Seeking vorliegt. Allerdings stellt ein einzelner Polymorphismus nur einen von vielen endogenen und exogenen Einflussfaktoren auf Temperamentsunterschiede dar, und inzwischen liegen auch Befunde zu Interaktionseffekten von DRD4 Exon III mit weiteren Polymorphismen vor. Derartigen Interaktionen wurde in Studie II nachgegangen, bei der für die Stichprobe aus Studie I zusätzlich zwei weitere genetische Polymorphismen genotypisiert wurden, die direkt oder indirekt die Dopamin-Funktion beeinflussen (COMT, 5-HTTLPR). In Studie II konnten die Ergebnisse einer vorhergehenden Arbeit repliziert werden, die einen Effekt des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels nur für bestimmte Genotyp-Gruppierungen der anderen beiden Polymorphismen zeigte. Zudem kann anhand der Befunde eine Abhängigkeit des Effektes von DRD4 Exon III von tonischen Dopamin-Niveaus vermutet werden. Ein neuerer Ansatz für die Aufklärung der funktionellen Rolle genetischer Variation geht davon aus, dass die relativ geringen Effekte von Polymorphismen auf endophänotypischer Ebene, also der Ebene etwa psychophysiologischer Maße wie dem EEG, möglicherweise besser erfassbar sind als auf Fragebogen-Ebene. Daher wurde in Studie III der Einfluss des DRD4 Exon III Polymorphismus auf einen Endophänotyp der Responsivität gegenüber Neuheit unter Berücksichtigung tonischer Dopamin-Niveaus untersucht. Als ein plausibler solcher Endophänotyp wurde die Novelty P3 des akustisch evozierten Potenzials im EEG in einer Stichprobe von 72 Personen im Hinblick auf ihre Modulation durch DRD4 Exon III untersucht. Tonische Dopamin-Niveaus wurden über die spontane Lidschlagrate als einem indirekten Indikator der Dopamin-Aktivität erhoben. Es zeigten sich keine Haupteffekte von DRD4 Exon III oder Lidschlagrate auf die akustisch evozierte Novelty P3. Es fand sich hingegen eine signifikante Interaktion der beiden Faktoren: Unter den Personen mit niedriger Lidschlagrate (=niedrigen tonischen Dopamin-Niveaus) zeigten Personen mit dem DRD4 Exon III 4/7-Genotyp eine signifikant höhere Novelty P3 in Antwort auf abweichende Reize als Personen mit dem 4/4-Genotyp. Dieses Ergebnis legt nahe, dass der Effekt von DRD4 Exon III auf die Verarbeitung abweichender Information von tonischen Dopamin-Niveaus abhängig ist. Insgesamt eröffnen die Resultate der Dissertation auch weiter gehende Erklärungsmöglichkeiten für Befunde etwa zu einer Assoziation von DRD4 Exon III mit Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung sowie für Zusammenhänge zwischen kognitiven, motivationalen und temperamentsmäßigen Verhaltenstendenzen.

Abstract To be able to acquire, produce, and comprehend language, precise central auditory processing (CAP), neural processes utilized for managing auditory input, is essential. However, the auditory environments are not always optimal for CAP because noise levels in children’s daily environments can be surprisingly high. In young children, CAP and its developmental trajectory as well as the influence of noise on it have scarcely been investigated. Event-related potentials (ERPs) offer promising means to study different stages of CAP in small children. Sound processing, preattentive auditory discrimination, and attention shifting processes can be addressed with obligatory responses, mismatch negativity (MMN), and novelty P3 of ERPs, respectively. In this thesis the developmental trajectory of CAP from 2 to 4 years of age as well as noise-induced changes on it, were investigated. In addition, the feasibility of the multi-feature paradigm with syllable stimuli and novel sounds in children was evaluated. To this end, obligatory responses (P1, N2, and N4) and MMNs for consonant, frequency, intensity, vowel, and vowel duration changes, as well as novelty P3 responses, were recorded in a silent condition and with babble noise using the multi-feature paradigm. The participants were voluntary, typically developing children. Significant P1, N2, N4, and MMN responses were elicited at both ages. Also a significant novelty P3, studied at the age of 2 years, was found. From 2 to 4 years, the P1 and N2 latencies shortened. The amplitudes of N2, N4, and MMNs increased and the increment was the largest at frontal electrode locations. During noise, P1 decreased, N2 increased, and the latency of N4 diminished as well as MMNs degraded. The noise-induced changes were largely similar at both ages. In conclusion, the multi-feature paradigm with five syllable deviant types and novel sounds was found to be an appropriate measure of CAP in toddlers. The changes in ERP morphology from 2 to 4 years of age suggest maturational changes in CAP. Noise degraded sound encoding, representation forming, and auditory discrimination. The children were similarly vulnerable to hampering effects of noise at both ages. Thus, noise might potentially harmfully influence language processing and thereby its acquisition in childhood. / Tiivistelmä Kielen omaksumiselle, tuottamiselle sekä ymmärtämiselle on tärkeää tarkka keskushermostollinen kuulotiedon käsittely eli ne hermostolliset prosessit, joita käytetään kuullun aineksen käsittelyyn. Kuunteluympäristöt eivät kuitenkaan aina ole optimaalisia kuulotiedon käsittelylle, sillä melutasot lasten elinympäristöissä voivat olla hyvinkin korkeita. Pienten lasten kuulotiedon käsittelyä, sen kehittymistä ja melun vaikutusta siihen on tutkittu vähän. Kuuloherätevasteet ovat toimiva tapa tarkastella pienten lasten kuulotiedon käsittelyä eri näkökulmista. Äänen käsittelyä, esitietoista kuuloerottelua ja tarkkaavuuden siirtymistä voidaan tarkastella obligatoristen vasteiden, poikkeavuusnegatiivisuuden ja novelty P3 -vasteiden avulla. Tässä väitöskirjassa tarkastellaan kuulotiedon käsittelyn kehittymistä kahden vuoden iästä neljän vuoden ikään sekä melun vaikutusta siihen. Lisäksi arvioidaan tavuärsykkeitä ja poikkeavia ääniä sisältävän monipiirreparadigman soveltuvuutta lapsitutkimuksiin. Tutkimuksissa rekisteröitiin monipiirreparadigman avulla obligatorisia vasteita (P1, N2 ja N4); konsonantin, taajuuden, intensiteetin, vokaalin ja vokaalin keston muutokselle syntyneitä MMN-vasteita sekä novelty P3 -vasteita hiljaisuudessa ja taustamelussa. Tutkimuksen osallistujat olivat vapaaehtoisia tyypillisesti kehittyviä lapsia. Molemmilla tutkimuskerroilla P1, N2, N4 ja MMN poikkesivat merkitsevästi nollatasosta samoin kuin kaksivuotiailta tutkittu novelty P3. Kahden vuoden iästä neljään vuoteen P1- ja N2-vasteiden latenssi lyheni sekä N2, N4 ja MMN vahvistuivat, muutoksen ollessa suurinta frontaalisilla elektrodeilla. Melun aikana P1 heikkeni, N2 vahvistui ja N4-vasteen latenssi lyhentyi. Lisäksi MMN-vaste heikkeni. Melun aiheuttamat muutokset olivat samankaltaisia sekä kahden että neljän vuoden iässä. Johtopäätöksenä voidaan todeta viittä eri tavuärsyketyyppiä ja yllättäviä ääniä sisältävän monipiirreparadigman olevan toimiva menetelmä taaperoiden kuulotiedon käsittelyn tutkimiseen. Kahden ja neljän ikävuoden välillä tapahtuvat muutokset vasteissa kuvastavat kehityksellisiä muutoksia kuulotiedon käsittelyssä. Melu heikentää äänitiedon peruskäsittelyä, edustumien muodostumista ja esitietoista kuuloerottelua. Lapset olivat lähes yhtä alttiita melun vaikutuksille sekä kahden että neljän vuoden iässä. Melu voi siis haitata kielen prosessointia ja sen omaksumista.

Befunde zu Einflüssen genetischer Variation auf Temperamentsunterschiede und die Entwicklung psychiatrischer Störungen haben in den letzten Jahren bedeutende Beiträge zum eingehenderen Verständnis neurobiologischer Grundlagen von Verhaltensunterschieden geleistet. Eine der am eingehendsten untersuchten genetischen Variationen ist ein Polymorphismus des Dopamin-D4-Rezeptor-Gens (DRD4 Exon III). Nichtsdestoweniger ist seine funktionelle und verhaltenswirksame Rolle bisher weitgehend unklar: Zwar wurden bestimmte Varianten des Polymorphismus mit einer höheren Ausprägung in der Temperamentsdimension Novelty Seeking in Verbindung gebracht, Nachfolgeuntersuchungen erbrachten jedoch inkonsistente Resultate. Angesichts der methodischen und demografischen Heterogenität der einzelnen Studien war es das Anliegen zweier erster Studien der Dissertation, die Ursprungsbefunde möglichst exakt zu replizieren. Während in einer Voruntersuchung bei 136 Studierenden signifikant höhere Werte in Novelty Seeking bei Vorliegen des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels bzw. des 4/7-Genotyps festgestellt wurde, ergaben sich in Studie I, in der 276 Personen der selben Population mit der selben Methodik untersucht wurden, keinerlei Effekte des Polymorphismus. Auch anhand von Meta-Analysen ist gegenwärtig davon auszugehen, dass derzeit keine ausreichende empirische Grundlage für einen Haupteffekt von DRD4 Exon III auf Novelty Seeking vorliegt. Allerdings stellt ein einzelner Polymorphismus nur einen von vielen endogenen und exogenen Einflussfaktoren auf Temperamentsunterschiede dar, und inzwischen liegen auch Befunde zu Interaktionseffekten von DRD4 Exon III mit weiteren Polymorphismen vor. Derartigen Interaktionen wurde in Studie II nachgegangen, bei der für die Stichprobe aus Studie I zusätzlich zwei weitere genetische Polymorphismen genotypisiert wurden, die direkt oder indirekt die Dopamin-Funktion beeinflussen (COMT, 5-HTTLPR). In Studie II konnten die Ergebnisse einer vorhergehenden Arbeit repliziert werden, die einen Effekt des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels nur für bestimmte Genotyp-Gruppierungen der anderen beiden Polymorphismen zeigte. Zudem kann anhand der Befunde eine Abhängigkeit des Effektes von DRD4 Exon III von tonischen Dopamin-Niveaus vermutet werden. Ein neuerer Ansatz für die Aufklärung der funktionellen Rolle genetischer Variation geht davon aus, dass die relativ geringen Effekte von Polymorphismen auf endophänotypischer Ebene, also der Ebene etwa psychophysiologischer Maße wie dem EEG, möglicherweise besser erfassbar sind als auf Fragebogen-Ebene. Daher wurde in Studie III der Einfluss des DRD4 Exon III Polymorphismus auf einen Endophänotyp der Responsivität gegenüber Neuheit unter Berücksichtigung tonischer Dopamin-Niveaus untersucht. Als ein plausibler solcher Endophänotyp wurde die Novelty P3 des akustisch evozierten Potenzials im EEG in einer Stichprobe von 72 Personen im Hinblick auf ihre Modulation durch DRD4 Exon III untersucht. Tonische Dopamin-Niveaus wurden über die spontane Lidschlagrate als einem indirekten Indikator der Dopamin-Aktivität erhoben. Es zeigten sich keine Haupteffekte von DRD4 Exon III oder Lidschlagrate auf die akustisch evozierte Novelty P3. Es fand sich hingegen eine signifikante Interaktion der beiden Faktoren: Unter den Personen mit niedriger Lidschlagrate (=niedrigen tonischen Dopamin-Niveaus) zeigten Personen mit dem DRD4 Exon III 4/7-Genotyp eine signifikant höhere Novelty P3 in Antwort auf abweichende Reize als Personen mit dem 4/4-Genotyp. Dieses Ergebnis legt nahe, dass der Effekt von DRD4 Exon III auf die Verarbeitung abweichender Information von tonischen Dopamin-Niveaus abhängig ist. Insgesamt eröffnen die Resultate der Dissertation auch weiter gehende Erklärungsmöglichkeiten für Befunde etwa zu einer Assoziation von DRD4 Exon III mit Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung sowie für Zusammenhänge zwischen kognitiven, motivationalen und temperamentsmäßigen Verhaltenstendenzen.