Il existe deux populations d’adipocytes thermogéniques, les adipocytes bruns du tissu adipeux bruns et les adipocytes ‘’brites’’ qui apparaissent au sein du tissu adipeux blanc. Récemment, la caractérisation d’adipocytes bruns et brites fonctionnels chez l’homme adulte a permis d’envisager de nouvelles approches nutritionnelles et thérapeutiques pour traiter l’obésité. Mon projet de thèse a porté sur l’étude des effets des acides gras polyinsaturés ω6 et ω3 d’origine alimentaire sur la conversion des adipocytes blancs en brites, d’abord chez l’homme in vitro puis chez les rongeurs in vivo. Nous avons pu ainsi démontrer que l'acide arachidonique ω6 à l’origine de nombreux métabolites oxygénés, exerce 1) un effet inhibiteur sur la formation des adipocytes brites grâce aux prostaglandines E2 et F2α, et 2) un effet inducteur via la prostacycline. En effet, celle-ci active la conversion des adipocytes blancs en brites par une voie impliquant le récepteur membranaire IP et les récepteurs nucléaires PPARs. En nous basant sur les recommandations nutritionnelles actuelles chez l’Homme, qui ont pris en considération l’insuffisance de l’apport en acides garsω3 par rapport à l’excès des ω6, nous avons pu montrer chez la souris qu’une supplémentation en acides gras ω3 dans le régime alimentaire était capable d’inhiber l’effet néfaste des acides gras ω6 et d’activer le tissu adipeux brun. Nos résultats démontrent l’importance de la biodisponibilité de l’acide arachidonique dans la biologie du tissu adipeux et permettent de renforcer l’idée que le rééquilibrage du ratio ω6/ω3 est un outil de choix dans la prévention du surpoids et de l’obésité et les maladies métaboliques associées / There are two types of thermogenic adipocytes able to use fatty acids and glucose to produce heat. We distinguish brown adipocytes from the brown adipose tissue and ‘’brite’’ adipocytes which occur into the white adipose tissue. Recently, the characterization of functional brown and brite adipocytes in adult humans has led to the consideration of their use to treat obesity by increasing energy expenditure. My thesis project was to study the effect of dietary polyunsaturated fatty acids, on the conversion of white into brite adipocytes, in vitro and in vivo, in humans and rodents respectively. We demonstrated that arachidonic acid ω6, precursor of prostaglandins, has 1) an inhibitory effect on the recruitment of brite adipocytes via prostaglandins E2 and F2α and 2) an activatory effect via prostacyclin. In fact, prostacyclin induces the conversion of white into brite adipocytes through the IP receptor and the PPARs signaling pathways. Based on human present nutritional recommendations, we demonstrated that a supplementation of ω3 fatty acids in mice diet was able to inhibit the negative effect of ω6 fatty acids and activate brown adipose tissue. Our data highlights the importance of arachidonic acid bioavailability on the biology of adipose tissue and reinforce the idea that an equilibrate ω6/ω3 ratio is a tool that can be used to prevent overweight obesity and associated metabolic disorders

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Contexte : De la conception à l'âge adulte, de nombreux déterminants environnementaux influencent le neurodéveloppement. Des études montrent que durant la fin de la grossesse et les premiers mois de vie, une grande quantité d'acides gras polyinsaturés (AGPI), notamment à longue chaîne (AGPI-LC), se fixe dans le tissu cérébral. Un apport optimal durant ces périodes critiques pourrait soutenir précocement le bon développement du cerveau et de ses fonctions.Objectifs : Étudier les relations entre les expositions pré- et postnatales précoces aux AGPI, et le neurodéveloppement d'enfants de 2 et 3 ans.Population : Les données utilisées étaient celles de l'étude EDEN, une cohorte mère enfant ayant recruté 2002 femmes enceintes dans les maternités de Nancy et Poitiers entre 2003 et 2006. L'alimentation maternelle pendant la grossesse a été évaluée par un questionnaire de fréquence alimentaire et une table de composition nutritionnelle. Quatre questionnaires postnatals ont permis d'évaluer la durée d'allaitement maternel, et la composition lipidique du colostrum des mères allaitantes a été analysée par chromatographie en phase gazeuse. Des questionnaires parentaux (2 et 3 ans) et un examen neuropsychologique (3 ans) ont permis d'évaluer plusieurs aspects du neurodéveloppement. Les analyses statistiques ont été réalisées par régressions linéaires multivariées, après ajustement sur de nombreux facteurs de confusion potentiels.Résultats : Les scores de neurodéveloppement à 2 et 3 ans des enfants allaités étaient plus élevés que ceux des enfants non allaités. Chez les enfants allaités, la durée d'allaitement maternel était associée positivement au neurodéveloppement. Le rapport n 6/n 3 dans l'alimentation maternelle en acides gras en fin de grossesse était négativement associé à plusieurs mesures du neurodéveloppement, et cette association était renforcée chez les enfants non allaités. La composition du colostrum en AGPI et en AGPI-LC reflétait amplement les apports nutritionnels en AGPI et en AGPI-LC en fin de grossesse. L'utilisation de matières grasses alimentaires était aussi associée à la composition du colostrum. Les différences de neurodéveloppement des enfants allaités ne semblait pas être expliquées par la composition du colostrum en AGPI ni en AGPI-LC, à l'exception de la teneur en acide linoléique qui était négativement associée à certaines mesures du neurodéveloppement. Dans l'ensemble, les associations avec le neurodéveloppement étaient plus fréquemment retrouvées avec les questionnaires parentaux, mais certaines évaluations par les psychologues venaient parfois conforter ces résultats.Conclusion : Associés à ceux de la littérature, ces résultats soulignent le rôle notable des AGPI durant les périodes pré- et postnatale précoce pour le neurodéveloppement de l'enfant. Le suivi des enfants de l'étude EDEN jusqu'à leur 5 ans permettra d'étudier la persistance de ces résultats. Dans une perspective de santé publique, ces travaux rappellent la nécessité de promouvoir l'allaitement maternel dans la durée et de surveiller l'équilibre des apports nutritionnels en AGPI pendant la grossesse et la période de lactation.

La mucoviscidose est une maladie génétique présentant des altérations ioniques causées par une protéine membranaire défectueuse ou inexistante la CFTR entraînant des perturbations métaboliques. Nous sommes intéressés à l’altération du métabolisme des acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 et n-6, caractérisé par une déficience en acides linoléique (LA) et docosahexaénoïque (DHA) et une élévation de l’acide arachidonique (AA). Ce déséquilibre peut être préjudiciable à l’état des patients du fait du rôle clé de certains AGPI à différents niveaux de la vie. Nos travaux ont portés sur la recherche des bénéfices d’un vecteur riche en un AGPI n-3 d’intérêt, le DHA, dans le contexte de la mucoviscidose à travers deux approches : une approche par supplémentation réalisée chez un modèle murin présentant la mutation la plus répandue chez les patients, et une approche sur un modèle d’entérocyte humain afin d’étudier de façon plus approfondie l’intérêt du supplément sur la fonctionnalité cellulaire (absorption des nutriments lipidiques). Nos résultats nous ont conduits à différentes conclusions : les souris delF508 nourries avec du Peptamen Junior présentent une perturbation du métabolisme des n-6 (LA, AA) dès l’âge de 3 mois ; cette altération apparaît mais plus tard sous régime standard. Par contre, quelque soit le régime alimentaire notre modèle ne développe pas de déficience en DHA jusqu’à l’âge d’1 an. L’évolution du statut en AGPI n-6 est donc dépendante du régime et de l’âge. L’apport de glycérophospholipides enrichis en DHA administré à faible dose permet de corriger les perturbations en AGPI n-6 et d’augmenter le rapport en DHA/AA dans la plupart des organes. Ce vecteur s’avère potentiellement intéressant en nutrithérapie chez le patient. Un enrichissement physiologique en DHA de l’entérocyte ne modifie pas ses capacités absorptives qui sont plutôt régulées par le type de particules véhiculant les produits de lipolyses, micelles de sels biliaires versus liposomes. / Cystic fibrosis is a genetic disease showing ionic alterations, caused by an absent or defective membrane protein CFTR leading to metabolic disturbances. We are interested in n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) metabolism alteration characterized by a linoleic (LA) and docosahexaenoic (DHA) acids deficiency and high level of arachidonic acid (AA). This imbalance can affect patient health due to the key role of some PUFAs in different levels of life. Our studies focused on finding the benefits of a vector enriched in one interesting n-3 PUFA, DHA, in context of cystic fibrosis, through two approaches: a nutritional supplementation conducted in a mouse model with the most common mutation of cystic fibrosis patients, and an approach on a model of human enterocyte to investigate more thoroughly the effect of the vector on cell functionality (absorption of lipid nutrients). Our results led us to different conclusions: del F508 mice fed with Peptamen Junior have a metabolic disorder of the n-6 PUFA (LA, AA) at the age of 3 months, but this alteration appears later under standard regime . But, whatever the diet, our model does not develop a DHA deficiency to the age of 1 year. The changing status of n-6 is dependent on diet and age. Glycerophospholipids enriched in DHA given at low doses can correct disturbances in PUFA n-6 and increase the DHA/AA ratio in most organs. This vector is potentially interesting for a patient nutritherapy. A physiological DHA enrichment of enterocyte does not alter its absorption capacity, which is rather regulated by the type of particles carrying the lipolysis products, bile salt micelles versus liposomes.

Contexte : De la conception à l’âge adulte, de nombreux déterminants environnementaux influencent le neurodéveloppement. Des études montrent que durant la fin de la grossesse et les premiers mois de vie, une grande quantité d’acides gras polyinsaturés (AGPI), notamment à longue chaîne (AGPI-LC), se fixe dans le tissu cérébral. Un apport optimal durant ces périodes critiques pourrait soutenir précocement le bon développement du cerveau et de ses fonctions.Objectifs : Étudier les relations entre les expositions pré- et postnatales précoces aux AGPI, et le neurodéveloppement d’enfants de 2 et 3 ans.Population : Les données utilisées étaient celles de l’étude EDEN, une cohorte mère enfant ayant recruté 2002 femmes enceintes dans les maternités de Nancy et Poitiers entre 2003 et 2006. L’alimentation maternelle pendant la grossesse a été évaluée par un questionnaire de fréquence alimentaire et une table de composition nutritionnelle. Quatre questionnaires postnatals ont permis d’évaluer la durée d’allaitement maternel, et la composition lipidique du colostrum des mères allaitantes a été analysée par chromatographie en phase gazeuse. Des questionnaires parentaux (2 et 3 ans) et un examen neuropsychologique (3 ans) ont permis d’évaluer plusieurs aspects du neurodéveloppement. Les analyses statistiques ont été réalisées par régressions linéaires multivariées, après ajustement sur de nombreux facteurs de confusion potentiels.Résultats : Les scores de neurodéveloppement à 2 et 3 ans des enfants allaités étaient plus élevés que ceux des enfants non allaités. Chez les enfants allaités, la durée d’allaitement maternel était associée positivement au neurodéveloppement. Le rapport n 6/n 3 dans l’alimentation maternelle en acides gras en fin de grossesse était négativement associé à plusieurs mesures du neurodéveloppement, et cette association était renforcée chez les enfants non allaités. La composition du colostrum en AGPI et en AGPI-LC reflétait amplement les apports nutritionnels en AGPI et en AGPI-LC en fin de grossesse. L’utilisation de matières grasses alimentaires était aussi associée à la composition du colostrum. Les différences de neurodéveloppement des enfants allaités ne semblait pas être expliquées par la composition du colostrum en AGPI ni en AGPI-LC, à l’exception de la teneur en acide linoléique qui était négativement associée à certaines mesures du neurodéveloppement. Dans l’ensemble, les associations avec le neurodéveloppement étaient plus fréquemment retrouvées avec les questionnaires parentaux, mais certaines évaluations par les psychologues venaient parfois conforter ces résultats.Conclusion : Associés à ceux de la littérature, ces résultats soulignent le rôle notable des AGPI durant les périodes pré- et postnatale précoce pour le neurodéveloppement de l’enfant. Le suivi des enfants de l’étude EDEN jusqu’à leur 5 ans permettra d’étudier la persistance de ces résultats. Dans une perspective de santé publique, ces travaux rappellent la nécessité de promouvoir l’allaitement maternel dans la durée et de surveiller l’équilibre des apports nutritionnels en AGPI pendant la grossesse et la période de lactation. / Context: From conception to adulthood, many environmental determinants influence neurodevelopment. Studies showed that in late pregnancy and the first months of life, a large amount of polyunsaturated fatty acids (PUFA), especially long-chain-PUFA (LCPUFA), accretes in the brain. Optimal intake during these critical periods could support the brain development and its cognitive functions.Aims: To investigate the relationships between pre- and early postnatal exposures to PUFA, and neurodevelopment of 2 and 3 years old children.Population: Data were those from the EDEN mother-child cohort study, in which 2002 pregnant women were recruited between 2003 and 2006 in the maternities of Nancy and Poitiers. Maternal food intake during pregnancy was evaluated by food frequency questionnaire combined with a food composition table. Duration of breastfeeding was assessed by 4 postnatal questionnaires. Lipids in colostrum of breastfeeding mothers were analyzed by gas chromatography. Several aspects of the cognitive and motor development were assessed by both parental questionnaires (2 and 3 y) and neuropsychological examination (3 y). Statistical analyzes were performed by multiple linear regressions, after adjusting for many potential confounders.Results: At 2 and 3 years, scores of neurodevelopment were higher among breastfed children than among never breastfed children. Among breastfed children, breastfeeding duration was positively associated with neurodevelopment. Maternal dietary n 6/n 3 ratio during late pregnancy was negatively associated with measures of neurodevelopment, and this association was reinforced among never breastfed children. Colostrum composition in PUFA and LCPUFA greatly reflected maternal intake during pregnancy. Use of oils/fats for cooking and seasoning was associated with colostrum composition. The differences of neurodevelopment of breastfed children did not seem to be explained by PUFA nor LCPUFA in colostrum, except for total linoleic acid that was negatively associated with some measures of neurodevelopment. In general, associations with neurodevelopment were more frequently found with assessments by parental questionnaires, but measures by psychologists sometimes confirmed the results.Conclusion: Combined with the literature, these results underline the importance of PUFA exposures during pre- and postnatal periods for the child neurodevelopment. Follow-up of children up to 5 years will allow to investigate whether those results persist later in childhood. From a public health perspectives, this work reiterates the need to promote breastfeeding duration and to monitor the balance of PUFA intake during pregnancy and lactation periods.