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Papel de metiltransferases de proteínas no desenvolvimento e prognóstico de leucemias linfóides agudas da infância / Role of protein methyltransferases in the development and prognosis of childhood acute lymphoblastic leukemia

Sakamoto, Luis Henrique Toshihiro 16 May 2014 (has links)
Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Biologia, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2014. / Submitted by Larissa Stefane Vieira Rodrigues (larissarodrigues@bce.unb.br) on 2014-11-18T13:36:48Z No. of bitstreams: 1 2014_LuisHenriqueToshihiroSakamoto.pdf: 6099924 bytes, checksum: 61370c042c99b145dcfa9011ddb7a1cf (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2014-11-26T18:35:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_LuisHenriqueToshihiroSakamoto.pdf: 6099924 bytes, checksum: 61370c042c99b145dcfa9011ddb7a1cf (MD5) / Made available in DSpace on 2014-11-26T18:35:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_LuisHenriqueToshihiroSakamoto.pdf: 6099924 bytes, checksum: 61370c042c99b145dcfa9011ddb7a1cf (MD5) / As leucemias linfóides agudas (LLA) são o tipo mais comum de neoplasia maligna da infância, correspondendo a 25-30% de todos os cânceres nesse grupo e constituem um exemplo de sucesso terapêutico em oncologia pediátrica. Hoje, os mais eficazes centros de tratamento são capazes de gerar taxas de sobrevida global em 5 anos de cerca de 80-90% na população assistida. Apesar de várias características clínicas, citogenéticas e moleculares já serem sabidamente definidoras de prognóstico, marcadores mais robustos ainda necessitam ser descobertos, tendo em vista que, mesmo em países desenvolvidos, cerca de 20% das crianças com LLA ainda evoluirão ao óbito pela neoplasia. Uma das alterações citogenéticas mais conhecidas consiste nos rearranjos da região cromossômica 11q23 que fusionam o gene MLL com diversos outros genes localizados em outros cromossomos. A presença desses rearranjos, de maneira geral, sinalizam um pior prognóstico em LLA. Tendo em vista que a proteína Mll consiste em uma metiltransferase de lisina, com função já sabidamente alterada no contexto das LLAs, foi aventada a hipótese da existência de alterações de expressão gênica em outros genes codificadores de metiltransferases de proteínas nesse tipo de neoplasia. Foram comparadas, após estudo-piloto para seleção dos melhores genes candidatos, 83 amostras de medula óssea de crianças com LLA ao diagnóstico com 8 controles não neoplásicos do mesmo tecido. Verificou-se, através de PCR em tempo real, que 8 dos 22 genes investigados (SMYD2, SMYD5, SETD1B, SETD2, SETD3, SETD4, SETD8 e SETMAR) apresentavam hiperexpressão nas amostras leucêmicas. Além disso, as expressões aumentadas de SMYD2, SETD2, SETD4 e SETD8 relacionaram-se com um pior prognóstico na análise univariada. No modelo multivariado, o gene SMYD2 mantinha-se como fator prognóstico independente, juntamente com as variáveis idade e a presença de blastos no 29º dia de quimioterapia. Foi observado, ainda, que pacientes com hiperexpressão de SMYD2 ao diagnóstico, apresentavam redução progressiva desses níveis no 15º e 29º dias de quimioterapia. A hiperexpressão de SMYD2 ainda se correlacionou com idade e hiperleucocitose na coorte estudada, o que sugeriu um possível papel dessa metiltransferase no controle da proliferação celular. Através de experimento com siRNA e citometria de fluxo com CFSE, observou-se que a taxa de proliferação da linhagem Nalm6, derivada de LLA, sofreu redução significativa após silenciamento específico de SMYD2. Neste trabalho demonstrou-se, portanto, a existência de alteração da expressão de outros genes codificadores de metiltransferases de lisina em LLA da infância, além da já bem descrita para o gene MLL. Além disso, verificou-se que a expressão aumentada de alguns desses genes teve relação com pior prognóstico na coorte estudada. Finalmente, comprovou-se, em linhagem celular de leucemia, que o silenciamento do gene SMYD2 é capaz de reduzir a taxa de proliferação celular, o que pode ser causado por alterações da atividade de metiltransferase desse gene tanto ao nível de proteínas histonas quanto não-histonas. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhod malignancy, accounting for 25-30% of all cancers in this group and constitutes an example of successful treatment in pediatric oncology. Nowadays, the most effective treatment centers are able to generate 5-years overall survival rates between 80 and 90%. Although several clinical, cytogenetic and molecular characteristics are already known to defining prognosis, more robust markers still need to be discovered, given that, even in developed countries, about 20% of treated children still die because of ALL. One of these alterations are rearrangements of chromosome region 11q23 that fuses the MLL gene with several other genes located in other chromosomes. The presence of these rearrangements, in general, indicates a worse prognosis in ALL. Given that MLL protein consists of a lysine methyltransferase with altered function in ALL we hypothesized the existence of gene expression alterations in other lysine methyltransferases encoding genes in this type of neoplasm. After a pilot-study for selection of the best candidate genes, we compared 83 bone marrow samples from children with ALL at diagnosis with 8 nonneoplastic controls. It was found, by real-time PCR, that 8 of the 22 investigated genes (SMYD2, SMYD5, SETD1B, SETD2, SETD3, SETD4, SETD8 and SETMAR) showed overexpression in leukemic samples. Furthermore, the increased expressions of SMYD2, SETD2, SET4 and SETD8 genes were related to a worse prognosis in the univariate analysis. In the multivariate model, SMYD2 gene remained as an independent prognostic factor, together with age and the presence of blasts on 29th day of chemotherapy. It was also observed that those patients who had SMYD2 overexpression at diagnosis, showed progressive reduction of these levels in 15th and 29th days of chemotherapy. The overexpression of SMYD2 gene was still correlated with age and hyperleukocytosis in our cohort, suggesting a possible role of this methyltransferase in the cell proliferation control. Through siRNA and CFSE flow cytometry experiments, it was observed that the proliferation rate of Nalm6 cell line was reduced after specific silencing of SMYD2. Therefore, it was demonstrated that other key lysine methyltransferases encoding genes are also abnormally expressed in childhood ALL, in addition to the already well described MLL gene. Furthermore, it was found that increased expression of some of these genes was correlated with a bad prognosis in our cohort. Finally, it has been found that the knockdown of SMYD2 gene is capable of reducing the rate of leucemia cell lines proliferation.
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Evaluación de la pubertad y la función gonadal en pacientes pediátricos supervivientes de un cáncer infantil

Martín Ibáñez, Itziar 06 September 2005 (has links)
Antecedentes y objetivos: La mayor supervivencia en el cáncer infantil condiciona una mayor preocupación por los efectos tardíos del cáncer y su tratamiento, que afectan a 2/3 partes de los supervivientes, destacando los endocrinológicos. Los objetivos generales son: 1) Ampliar el conocimiento de los efectos tardíos del tratamiento oncológico sobre la pubertad y la función gonadal de los supervivientes del cáncer infantil; 2) Definir marcadores de la función gonadal en niños en edades pre, intra y postpuberales.Pacientes y métodos: Se definieron un grupo de estudio y un grupo control. El primero incluía pacientes con antecedentes de cáncer infantil, que llevaran un periodo igual o menor de 2 años en remisión completa y sin tratamiento, con edad entre 7-18 años al iniciar el estudio. Se excluyeron los tratados exclusivamente con cirugía, los diagnosticados de tumores gonadales y aquéllos con diseminación gonadal de su neoplasia. Se seleccionaron 126 pacientes (72 niños y 54 niñas). El segundo incluyó niños sanos de 7 a 18 años (58 niños y 56 niñas). Se realizó una evaluación clínica, valorando curva de crecimiento, desarrollo puberal según Tanner, volumen testicular y ciclo menstrual. Los niños se clasificaron según su desarrollo puberal en: estadio I, II, III y IV-V. Se realizó una determinación de la concentración sérica basal de hormona folículo-estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), testosterona, estradiol e inhibina B. A los varones del grupo de estudio mayores de 15 años se les proponía un seminograma, y a las niñas puberales una ecografía pélvica. Análisis estadístico: se utilizó el paquete SPSS 12.0 (significación del 5%). Resultados: Grupo control: en varones la inhibina B aumentaba precozmente al inicio de la pubertad, y después se mantenía constante, mientras que FSH, LH y testosterona seguían aumentando, destacando una correlación negativa entre FSH e inhibina B a partir de la mitad de la pubertad. En las niñas las hormonas aumentaban durante el desarrollo con una correlación positiva entre ellas. Grupo de estudio: la media de edad al diagnóstico fue de 4,93 años, con una media de 6,53 años transcurridos desde el fin del tratamiento. Respecto al desarrollo puberal, un 6% de varones presentaba retraso puberal y un 15% de niñas pubertad adelantada o precoz. El seminograma se efectuó en 10 varones (2 con azoospermia, 2 con astenozoospermia y uno con aspermia). La ecografía pélvica fue normal en 35 de 38 niñas. Comparando el grupo de estudio versus el grupo control, los varones en estadio I y II tenían una edad significativamente superior. En el estadio II FSH, LH y testosterona fueron significativamente superiores, y en el estadio III se mantenían las diferencias para LH y testosterona. En las niñas no había diferencias en las variables de perfil, pero en el estadio I la inhibina B era significativamente inferior. Entre los varones, 19 (26,4%) presentaban insuficiencia tubular, asociada significativamente con la edad al inicio del tratamiento y con el trasplante de médula ósea (TMO), y 5 (7%) insuficiencia de las células de Leydig, asociada significativamente con la radioterapia y el TMO. Entre las niñas, 11 (20,4%) tenían insuficiencia ovárica parcial, asociada significativamente con la radioterapia, la quimioterapia gonadotóxica, el TMO y los tumores del sistema nervioso central.Conclusiones: La edad prepuberal al inicio del tratamiento no protege del daño gonadal. Todos los niños tratados de un cáncer deben ser vigilados cuidadosamente durante la pubertad, ya que desde la edad prepuberal y etapas precoces del desarrollo pueden aparecer hallazgos clínicos y analíticos de insuficiencia gonadal. No hay un marcador clínico, hormonal o ecográfico suficiente para determinar si existe insuficiencia gonadal, lo que obliga a que el seguimiento se prolongue a la edad adulta. / "PUBERTY AND GONADAL FUNCTION ASSESSMENT IN PEDIATRIC SURVIVORS OF A CHILDHOOD CANCER"Background and objectives: Facing a longer survival of children with cancer, there is a growing concern for their follow-up. The objectives are: 1) To extend the knowledge of oncologic treatment's late effects on puberty and gonadal function in pediatric survivors of childhood cancer; 2) To define gonadal function markers in pre, intra and postpubertal children.Patients and methods: A study group and a control group were defined. The former included 7 to 18-year-old survivors of childhood cancer (72 boys and 54 girls). The latter included healthy 7 to 18-year-old children (58 boys and 56 girls). They had a clinical evaluation done, including pubertal development assessment according to Tanner, testicular volume and menstrual cycle. We determined the basal serum concentration of FSH, LH, testosterone, estradiol and inhibin B. Adolescent boys had a seminogram done, and pubertal girls a pelvic ultrasound. Results: Control group: in boys inhibin B increased early at the beginning of puberty, with a negative correlation between FSH and inhibin B from midpuberty. In girls hormones increased during pubertal development with a positive correlation between them. Study group: 6% of boys had a pubertal delay and 15% of girls an advanced or precocious puberty. Comparing the study group versus the control group, stage I and II boys were significantly older. In stage II FSH, LH and testosterone were significantly higher, and in stage III differences for LH and testosterone persisted. In girls there were no differences in profile variables, but in stage I inhibin B was significantly lower. Among boys, 19 (26,4%) had tubular insufficiency, significantly associated with age at treatment and bone marrow transplantation (BMT), and 5 (7%) Leydig cells' insufficiency, significantly associated with radiotherapy and BMT. Among girls, 11 (20,4%) had a partial ovarian insufficiency, significantly associated with radiotherapy, gonadotoxic chemotherapy, BMT and central nervous system tumours.Conclusions: Prepubertal age at the beginning of treatment does not protect against gonadal damage. All children treated of a cancer must be carefully followed up during puberty. There is not a clinical, hormonal or ultrasound marker to determine if there is gonadal insufficiency, which implies that follow-up must continue in adult age.
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Autocuidado em crianças/adolescentes com câncer à luz da Teoria de Orem

Rodrigues, Maria Madalena Guimarães 24 July 2006 (has links)
Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2006. / Submitted by Thaíza da Silva Santos (thaiza28@hotmail.com) on 2009-10-05T21:34:58Z No. of bitstreams: 1 2006_Maria Madalena Guimarães Rodrigues.pdf: 650737 bytes, checksum: 62801ec661d41279e4b4d43cf80aff96 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2009-10-06T16:10:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_Maria Madalena Guimarães Rodrigues.pdf: 650737 bytes, checksum: 62801ec661d41279e4b4d43cf80aff96 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-10-06T16:10:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_Maria Madalena Guimarães Rodrigues.pdf: 650737 bytes, checksum: 62801ec661d41279e4b4d43cf80aff96 (MD5) Previous issue date: 2006-07-24 / A aplicação da Teoria de Orem na prática de enfermagem em oncologia pediátrica proporciona ao enfermeiro a oportunidade de planejar as suas ações a partir da identificação das demandas de autocuidado, permitindo a participação das crianças/adolescentes e familiares no processo de tratamento, bem como no enfrentamento da situação. A realização desta pesquisa teve por objetivo analisar as necessidades/demandas para o autocuidado em crianças/adolescentes com câncer com base na Teoria do Autocuidado de Orem, a fim de contribuir para o enfrentamento do evento pela família e pela criança/adolescente, assim como obter elementos para sistematizar a atenção de enfermagem nas instituições de saúde. O estudo foi realizado em um hospital público de nível quaternário do Distrito Federal, Hospital de Apoio de Brasília. A metodologia empregada tem abordagem qualitativa com um estudo do tipo exploratório-descritivo. O estudo possibilitou identificar e caracterizar as demandas de autocuidado em crianças/adolescentes com câncer gerando informações que podem subsidiar o profissional no planejamento do cuidado e na definição do diagnóstico de enfermagem e, sobretudo, nas orientações a essas crianças/adolescentes e seus familiares, durante a consulta de enfermagem. ____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The application of the Selfcare Theory prays in the practical one of nursing in pediatric oncology provides to the nurse the chance to plan its actions from the identification of the demands of, allowing the participation of the familiar children/adolescents and in the treatment process, as well as the confrontation of the situation. The accomplishment of this research had for objective to analyze needs/demands for selfcare in children/adolescents with cancer on the basis of the Selfcare Theory one of prays, similar to contribute for the confrontation of the event for the family and the child/adolescent, as well as getting elements systemize the attention of nursing in the health institutions. The study was performed in a public hospital of quartenary level of the Distrito Federal, Hospital de Apoio de Brasilia. The employed methodology has qualitative boarding with a study of the type exploratory-description. The study made possible to identify and characterize the selfcare demands in children/adolescents with cancer generating information that can subsidize the professional in the planning of the care and the definition of the nursing diagnosis and, over all, in the guides to children/adolescents and its familiar ones, during the nursing consultation.

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