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Tuberculosis is an ancient infectious disease and a leading cause of death globally. Preclinical research is important for defining drugs and regimens which should be carried forward to human studies. This thesis aims to characterize the population pharmacokinetics and exposure-response relationships of anti-tubercular drugs alone and in combinations, and to suggest experimental designs for preclinical settings. The population pharmacokinetics of rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide were described for the first time in two mouse models. This allowed for linking the population pharmacokinetic model to the Multistate Tuberculosis Pharmacometric (MTP) model for biomarker response, which was used to characterize exposure-response relationships in monotherapy. Pharmacodynamic interactions in combination therapies were quantitatively described by linking the MTP model to the General Pharmacodynamic Interaction (GPDI) model, which provided estimates of single drug effects together with a quantitative model-based evaluation framework for evaluation of pharmacodynamic interactions among drugs in combinations. Synergism (more than expected additivity) was characterized between rifampicin and ethambutol, while antagonism (less than expected additivity) was characterized between rifampicin and isoniazid in combination therapies. The new single-dose pharmacokinetic design with enrichened individual sampling was more informative than the original design, in which only one sample was taken from each mouse in the pharmacokinetic studies. The new oral zipper design allows for informative pharmacokinetic sampling in a multiple-dose administration scenario for characterizing pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships, with similar or lower bias and imprecision in parameter estimates and with a decreased total number of animals required by up to 7-fold compared to the original design. The optimized design for assessing pharmacodynamic interactions in the combination therapies, which was based on EC20, EC50 and EC80 of the single drug, provided lower bias and imprecision than a conventional reduced four-by-four microdilution checkerboard design at the same total number of samples required, which followed the 3Rs of animal welfare. In summary, in this thesis the population pharmacokinetic-pharmacodynamic models of first-line drugs in mice were characterized through linking each population pharmacokinetic model to the MTP model. Pharmacodynamic interactions were quantitatively illustrated by the MTP-GPDI model. Lastly, experimental designs were optimized and recommended to both pharmacokinetic and pharmacodynamic studies for preclinical settings.

Nesta tese o autor estabelece um método sistemático de quantificação de risco em obras subterrâneas em maciço rochoso fraturado utilizando de maneira eficiente conceitos de confiabilidade estrutural. O método é aplicado a um caso de estudo real da caverna da Usina Hidrelétrica Paulo Afonso IV, UHE-PAIV. Adicionalmente, um estudo de otimização de projeto com base em risco quantitativo também é apresentado para mostrar as potencialidades do método. A estimativa do risco foi realizada de acordo com as recomendações da Organização de Auxílio contra Desastres das Nações Unidas, UNDRO, onde o risco pode ser estimado como a convolução entre as funções de perigo, vulnerabilidade e perdas. Para a quantificação da confiabilidade foram utilizados os métodos de aproximação FORM e SORM com uso de acoplamento direto e de superfícies de resposta polinomial quadráticas. A simulação de Monte Carlo também foi utilizada para a quantificação da confiabilidade no estudo de caso da UHE-PAIV devido à ocorrência de múltiplos modos de falha simultâneos. Foram avaliadas as ameaças de convergência excessiva das paredes, colapso da frente de escavação e a queda de blocos. As funções de perigo foram estimadas em relação à intensidade da ameaça como razão de deslocamento da parede ou volume do bloco. No caso da convergência excessiva, um túnel circular profundo foi estudado com o intuito de comparar a qualidade de aproximação da técnica numérica (FLAC3D com acoplamento direto) em relação à solução exata. Erros inferiores a 0,1% foram encontrados na estimativa do índice de confiabilidade ß. Para o caso da estabilidade de frente foram comparadas duas soluções da análise limite da plasticidade contra a solução obtida numericamente. Já no caso de queda de bloco, verificou-se que as recomendações de parcialização do sistema de classificação geomecânica Q incrementa consideravelmente a segurança da escavação conduzindo a padrões da prática mais avançada, por exemplo, de um ß de 2,04 para a escavação a seção plena até 4,43 para o vão recomendado. No estudo de caso, a segurança da caverna da UHE-PAIV foi estudada perante a queda de blocos utilizando o software Unwedge. A probabilidade de falha individual foi integrada no comprimento da caverna e o conceito de sistema foi utilizado para estimar a probabilidade de falha global. A caverna apresentou uma probabilidade de falha global de 3,11 a 3,22% e um risco de 7,22x10-3 x C e 7,29x10-3 x C, sendo C o custo de falha de um bloco de grandes dimensões. O bloco mais crítico apresentou um ß de 3,63. No estudo de otimização foram utilizadas duas variáveis de projeto, a espessura do concreto projetado e o número de tirantes por metro quadrado. A configuração ótima foi encontrada como o par [t, nb] que minimiza a função de custo total. Também, um estudo de sensibilidade foi realizado para avaliar as influências de alguns parâmetros no projeto ótimo da escavação. Finalmente, os resultados obtidos sugerem que as análises quantitativas de risco, como base para a avaliação e gestão de risco, podem e devem ser consideradas como diretriz da prática da engenharia geotécnica, uma vez que estas análises conciliam os conceitos básicos de projeto como eficiência mecânica, segurança e viabilidade financeira. Assim, a quantificação de risco é plenamente possível. / In this thesis the author establishes a systematic method for quantifying the risk in underground structures in fractured rock masses using structural reliability concepts in an efficient way. The method is applied to the case study of the underground cavern of Paulo Afonso IV Hydroelectrical Power Station UHE-PAIV. Additionally, an optimization study was conducted in order to show a potential application of the method. The estimation of the risk was done according to the recommendations of the United Nations Disaster Relief Organization UNDRO where risk can be estimated as the convolution between the hazard, vulnerability and losses functions. FORM and SORM were used as approximation methods for the reliability quantification by means of Direct Coupling and Quadratic Polynomial Response Surfaces. A Monte Carlo simulation was also used to quantify the reliability of the cavern UHE-PAIV because of the presence of multiple failure modes in the numerical model. In this study 3 types of threads were evaluated: excessive wall convergence, face stability and wedge block fall. Hazard functions were built relative to the thread intensities such as wall convergence ratio or block size. In the case of excessive wall convergence a deep circular tunnel was studied meaning to compare the quality of the approximation of the reliability technique (FLAC3D with direct coupling) to the exact solution. Errors below 0.1% were found in the reliability index ß estimation. The reliability of the face stability was evaluated using two limit analysis solutions against the numeric estimation. For the block stability it was verified that the sequential excavation recommended by the Q system increases considerably the reliability of the excavation leading safety to modern standard levels, e.g. from a ß equal to 2.04 for a full section excavation to 4.43 for a partial excavation. In the case study of the UHE-PAIV, the reliability of the underground cavern was estimated using the commercial software Unwedge. The probability of failure of individual blocks was integrated along the length of the cavern and the concept of structural system was used to estimate the global probability of failure. The cavern presented a probability of failure of 3.11% to 3.22% and a risk of 7.22x10-3 x C and 7.29x10-3 x C - where C is the cost of failure of a large block. The critical individual block showed a ß equal to 3.63. The optimization was performed considering two design variables − liner thickness and number of bolt per square meter. The optimal design was found as the pair, [t, nb] which minimizes the total cost function. Also, a sensibility analysis was conducted to understand the influence of some parameters in the location of the optimal excavation design. Concluding, the results obtained here suggest that the quantitative risk analyses, as a base for the risk assessment and management, can and must be considered as a north for the practice of geotechnical engineering owing that these analyses reconcile the basic concepts of mechanical efficiency, safety and financial feasibility. Thus, risk quantification is fully affordable.

Nesta tese o autor estabelece um método sistemático de quantificação de risco em obras subterrâneas em maciço rochoso fraturado utilizando de maneira eficiente conceitos de confiabilidade estrutural. O método é aplicado a um caso de estudo real da caverna da Usina Hidrelétrica Paulo Afonso IV, UHE-PAIV. Adicionalmente, um estudo de otimização de projeto com base em risco quantitativo também é apresentado para mostrar as potencialidades do método. A estimativa do risco foi realizada de acordo com as recomendações da Organização de Auxílio contra Desastres das Nações Unidas, UNDRO, onde o risco pode ser estimado como a convolução entre as funções de perigo, vulnerabilidade e perdas. Para a quantificação da confiabilidade foram utilizados os métodos de aproximação FORM e SORM com uso de acoplamento direto e de superfícies de resposta polinomial quadráticas. A simulação de Monte Carlo também foi utilizada para a quantificação da confiabilidade no estudo de caso da UHE-PAIV devido à ocorrência de múltiplos modos de falha simultâneos. Foram avaliadas as ameaças de convergência excessiva das paredes, colapso da frente de escavação e a queda de blocos. As funções de perigo foram estimadas em relação à intensidade da ameaça como razão de deslocamento da parede ou volume do bloco. No caso da convergência excessiva, um túnel circular profundo foi estudado com o intuito de comparar a qualidade de aproximação da técnica numérica (FLAC3D com acoplamento direto) em relação à solução exata. Erros inferiores a 0,1% foram encontrados na estimativa do índice de confiabilidade ß. Para o caso da estabilidade de frente foram comparadas duas soluções da análise limite da plasticidade contra a solução obtida numericamente. Já no caso de queda de bloco, verificou-se que as recomendações de parcialização do sistema de classificação geomecânica Q incrementa consideravelmente a segurança da escavação conduzindo a padrões da prática mais avançada, por exemplo, de um ß de 2,04 para a escavação a seção plena até 4,43 para o vão recomendado. No estudo de caso, a segurança da caverna da UHE-PAIV foi estudada perante a queda de blocos utilizando o software Unwedge. A probabilidade de falha individual foi integrada no comprimento da caverna e o conceito de sistema foi utilizado para estimar a probabilidade de falha global. A caverna apresentou uma probabilidade de falha global de 3,11 a 3,22% e um risco de 7,22x10-3 x C e 7,29x10-3 x C, sendo C o custo de falha de um bloco de grandes dimensões. O bloco mais crítico apresentou um ß de 3,63. No estudo de otimização foram utilizadas duas variáveis de projeto, a espessura do concreto projetado e o número de tirantes por metro quadrado. A configuração ótima foi encontrada como o par [t, nb] que minimiza a função de custo total. Também, um estudo de sensibilidade foi realizado para avaliar as influências de alguns parâmetros no projeto ótimo da escavação. Finalmente, os resultados obtidos sugerem que as análises quantitativas de risco, como base para a avaliação e gestão de risco, podem e devem ser consideradas como diretriz da prática da engenharia geotécnica, uma vez que estas análises conciliam os conceitos básicos de projeto como eficiência mecânica, segurança e viabilidade financeira. Assim, a quantificação de risco é plenamente possível. / In this thesis the author establishes a systematic method for quantifying the risk in underground structures in fractured rock masses using structural reliability concepts in an efficient way. The method is applied to the case study of the underground cavern of Paulo Afonso IV Hydroelectrical Power Station UHE-PAIV. Additionally, an optimization study was conducted in order to show a potential application of the method. The estimation of the risk was done according to the recommendations of the United Nations Disaster Relief Organization UNDRO where risk can be estimated as the convolution between the hazard, vulnerability and losses functions. FORM and SORM were used as approximation methods for the reliability quantification by means of Direct Coupling and Quadratic Polynomial Response Surfaces. A Monte Carlo simulation was also used to quantify the reliability of the cavern UHE-PAIV because of the presence of multiple failure modes in the numerical model. In this study 3 types of threads were evaluated: excessive wall convergence, face stability and wedge block fall. Hazard functions were built relative to the thread intensities such as wall convergence ratio or block size. In the case of excessive wall convergence a deep circular tunnel was studied meaning to compare the quality of the approximation of the reliability technique (FLAC3D with direct coupling) to the exact solution. Errors below 0.1% were found in the reliability index ß estimation. The reliability of the face stability was evaluated using two limit analysis solutions against the numeric estimation. For the block stability it was verified that the sequential excavation recommended by the Q system increases considerably the reliability of the excavation leading safety to modern standard levels, e.g. from a ß equal to 2.04 for a full section excavation to 4.43 for a partial excavation. In the case study of the UHE-PAIV, the reliability of the underground cavern was estimated using the commercial software Unwedge. The probability of failure of individual blocks was integrated along the length of the cavern and the concept of structural system was used to estimate the global probability of failure. The cavern presented a probability of failure of 3.11% to 3.22% and a risk of 7.22x10-3 x C and 7.29x10-3 x C - where C is the cost of failure of a large block. The critical individual block showed a ß equal to 3.63. The optimization was performed considering two design variables − liner thickness and number of bolt per square meter. The optimal design was found as the pair, [t, nb] which minimizes the total cost function. Also, a sensibility analysis was conducted to understand the influence of some parameters in the location of the optimal excavation design. Concluding, the results obtained here suggest that the quantitative risk analyses, as a base for the risk assessment and management, can and must be considered as a north for the practice of geotechnical engineering owing that these analyses reconcile the basic concepts of mechanical efficiency, safety and financial feasibility. Thus, risk quantification is fully affordable.

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Tesis por compendio / [ES] Los sistemas de drenaje urbano, también conocidos como sistemas de alcantarillado, tienen el propósito de drenar tanto las aguas lluvias como las aguas residuales de nuestras ciudades. Estos sistemas son una de las diferentes infraestructuras civiles que permiten el correcto funcionamiento de las ciudades actuales. Los sistemas de alcantarillados pluviales se encargan de mover las aguas lluvias que caen en la ciudad en forma segura y en un tiempo razonable, sin permitir inundaciones, hacia los cuerpos receptores naturales localizados aguas abajo. Los sistemas de alcantarillado sanitario, por otra parte, tienen el objetivo de recolectar las aguas servidas, de origen domiciliario, industrial y comercial, y trasportarlas en forma segura hacia una planta de tratamiento de aguas residuales antes de enviarlas en forma definitiva hacia un cuerpo receptor o hacia un sistema de reuso, en caso de que este exista. Ambos tipos de alcantarillado, pero particularmente los sanitarios, tienen un profundo impacto sobre la salud pública con implicaciones sobre la viabilidad de una ciudad. La infraestructura de drenaje urbano existente plantea nuevos retos a la ingeniería hidráulica urbana. Por un lado, los sistemas de drenaje de aguas lluvias, además de verse sometidos a problemas de envejecimiento con deterioros de materiales y asentamientos de suelos, se están enfrentando a serios problemas causados por el Cambio Climático. En muchas ciudades este fenómeno está implicando cambios radicales en la hidrología urbana; en muchas ciudades las intensidades y frecuencias de los eventos de lluvia están aumentando con lo cual los sistemas existentes, que fueron diseñados para hidrologías diferentes, se quedan sin capacidad aumentando la frecuencia de las inundaciones urbanas con sus consecuencias sobre la seguridad y salud humana. Por otro lado, los sistemas sanitarios también presentan retos a la ingeniería por problemas de aumento de la densidad poblacional de las ciudades, la falta de resiliencia ante eventos externos como sismos, y a problemas de calidad de agua en los cuerpos receptores al interior de las zonas urbanas, en las aguas freáticas y las corrientes naturales de agua. Estos sistemas también se ven afectados por el deterioro de los materiales y los problemas de asentamiento de los suelos. Ahora, un problema diferente es la no existencia de sistemas de drenaje urbano en muchas ciudades de nuestro mundo, particularmente en aquellas localizadas en países en vías de desarrollo. En la gran mayoría de esos casos, esa falta de alcantarillados es causada por el alto costo de esa infraestructura cuya construcción hace inviable para los gobiernos locales. Además, el crecimiento de las zonas urbanas en esos países agrava el problema. No solamente la infraestructura necesaria se hace más grande y compleja, sino que aumentan los problemas de salud pública asociados con la falta de sanidad ambiental. Por consiguiente, el reto para la ingeniería hidráulica urbana moderna es lograr un mayor acceso a ese servicio esencial. Una de las formas de resolverlo es bajando los costos de construcción y operación de los sistemas de drenaje, haciéndolos financieramente viables a la vez que se mantienen su resiliencia y seguridad. De esta manera se ayudará a cumplir con el Objetivo de Desarrollo Sostenible No. 6 Agua Limpia y Saneamiento. Teniendo en cuenta lo anterior, el objetivo de esta tesis fue proponer una metodología que llevara al diseño de mínimo costo de redes de alcantarillado convencionales, manteniendo su resiliencia y facilidad de operación, a la vez que se cumplieran todas las restricciones hidráulicas, constructivas y de operación que, de acuerdo con la experiencia empírica internacional, son las apropiadas para garantizar un correcto comportamiento del sistema de drenaje. El diseño optimizado de una red de alcantarillado está compuesto por dos partes mutuamente dependientes: la selección del árbol y el diseño hidráulico. En esta tesis se resolvieron / [CA] Els sistemes de drenatge urbà, també coneguts com a sistemes de clavegueram, tenen el propòsit de drenar tant les aigües pluges com les aigües residuals de les nostres ciutats. Aquests sistemes són una de les diferents infraestructures civils que permeten el correcte funcionament de les ciutats actuals. Els sistemes de claveguerams pluvials s'encarreguen de moure les aigües pluges que cauen a la ciutat en forma segura i en un temps raonable, sense permetre inundacions, cap als cossos receptors naturals localitzats aigües avall. Els sistemes de clavegueram sanitari, d'altra banda, tenen l'objectiu de recol·lectar les aigües servides, d'origen domiciliari, industrial i comercial, i transportar-les en forma segura cap a una planta de tractament d'aigües residuals abans d'enviar-les en forma definitiva cap a un cos receptor o cap a un sistema de reuse, en cas que aquest existisca. Tots dos tipus de clavegueram, però particularment els sanitaris, tenen un profund impacte sobre la salut pública amb implicacions sobre la viabilitat d'una ciutat. La infraestructura de drenatge urbà existent planteja nous reptes a l'enginyeria hidràulica urbana. D'una banda, els sistemes de drenatge d'aigües pluges, a més de veure's sotmesos a problemes d'envelliment amb deterioracions de materials i assentaments de sòls, s'estan enfrontant a seriosos problemes causats pel Canvi Climàtic. En moltes ciutats aquest fenomen està implicant canvis radicals en la hidrologia urbana; en moltes ciutats les intensitats i freqüències dels esdeveniments de pluja estan augmentant amb la qual cosa els sistemes existents, que van ser dissenyats per a hidrologies diferents, es queden sense capacitat augmentant la freqüència de les inundacions urbanes amb les seues conseqüències sobre la seguretat i salut humana. D'altra banda, els sistemes sanitaris també presenten reptes a l'enginyeria per problemes d'augment de la densitat poblacional de les ciutats, la falta de resiliència davant esdeveniments externs com a sismes, i a problemes de qualitat d'aigua en els cossos receptors a l'interior de les zones urbanes, en les aigües freàtiques i els corrents naturals d'aigua. Aquests sistemes també es veuen afectats per la deterioració dels materials i els problemes d'assentament dels sòls. Ara, un problema diferent és la no existència de sistemes de drenatge urbà en moltes ciutats del nostre món, particularment en aquelles localitzades en països en vies de desenvolupament. En la gran majoria d'aqueixos casos, aqueixa falta de claveguerams és causada per l'alt cost d'aqueixa infraestructura la construcció de la qual fa inviable per als governs locals. A més, el creixement de les zones urbanes en aqueixos països agreuja el problema. No solament la infraestructura necessària es fa més gran i complexa, sinó que augmenten els problemes de salut pública associats amb la falta de sanitat ambiental. Per consegüent, el repte per a l'enginyeria hidràulica urbana moderna és aconseguir un major accés a aqueix servei essencial. Una de les maneres de resoldre-ho és baixant els costos de construcció i operació dels sistemes de drenatge, fent-los financerament viables alhora que es mantenen la seua resiliència i seguretat. D'aquesta manera s'ajudarà a complir amb l'Objectiu de Desenvolupament Sostenible No. 6 Aigua Neta i Sanejament. Tenint en compte l'anterior, l'objectiu d'aquesta tesi va ser proposar una metodologia que portara al disseny de mínim cost de xarxes de clavegueram convencionals, mantenint la seua resiliència i facilitat d'operació, alhora que es compliren totes les restriccions hidràuliques, constructives i d'operació que, d'acord amb l'experiència empírica internacional, són les apropiades per a garantir un correcte comportament del sistema de drenatge. El disseny optimitzat d'una xarxa de clavegueram està compost per dues parts mútuament dependents: la selecció de l'arbre i el disseny hidràulic. En aquesta tesi es van resoldre els dos problemes en forma separada des del punt / [EN] Urban drainage systems, also known as sewer systems, have the purpose of draining both rainwater and wastewater from our cities. These systems are one of the different civil infrastructures that allow the proper functioning of modern cities. Stormwater systems are responsible for moving the rainwater that falls in the city safely and in a reasonable time, without allowing flooding, to the natural receiving bodies located downstream. On the other hand, wastewater systems are designed to collect sewage from domestic, industrial, and commercial sources and transport it safely to a wastewater treatment plant before sending it definitively to a receiving body or to a reuse system, if available. Both types of sewer systems, but particularly wastewater systems, have an extensive impact on public health with implications for the viability of a city. The existing urban drainage infrastructure presents new challenges to urban hydraulic engineering. On the one hand, stormwater systems, in addition to being subjected to aging problems with deterioration of materials and soil settlement, are facing serious problems caused by climate change. In many cities this phenomenon is implying radical changes in urban hydrology; intensities and frequencies of rainfall events are increasing so that the existing systems, which were designed for different hydrological conditions, are running out of capacity, increasing the frequency of urban flooding with its consequences on safety and human health. On the other hand, wastewater systems also present engineering challenges due to problems of increasing population density in cities, lack of resilience to external events such as earthquakes, and water quality problems in receiving waters within urban areas, in groundwater, and natural water currents. These systems are also affected by the deterioration of materials and soil settlement problems. Now, a different problem is the non-existence of urban drainage systems in many cities of the world, particularly in those located in developing countries. In the vast majority of these cases, the lack of sewers is caused by the high cost of this infrastructure, making its construction unfeasible for local governments. In addition, the growth of urban areas in these countries exacerbates the problem. Not only does the necessary infrastructure become larger and more complex, but the public health problems associated with the lack of environmental sanitation increase. Therefore, the challenge for modern urban water engineering is to achieve greater access to this essential service. One way to solve this is by lowering the construction and operating costs of drainage systems, making them financially viable while maintaining their resilience and safety. This will help meet Sustainable Development Goal No. 6 Clean Water and Sanitation. Considering the above, the aim of this thesis was to propose a methodology that would lead to the minimum cost design of conventional sewer networks, maintaining their resilience and ease of operation, while complying with all the hydraulic, constructive, and operational restrictions that, according to international empirical experience, are appropriate to guarantee a correct behavior of the drainage system. The optimized design of a sewer network is composed of two mutually dependent parts: the layout selection and the hydraulic design. In this thesis, the two problems were solved separately from a mathematical point of view, maintaining their interdependence through an iterative process. For a given layout, which could be random for a first iteration, the hydraulic design problem was solved as a shortest path problem using the Bellman-Ford algorithm that guarantees the global minimum cost for that layout. The problem is model as a directed graph in which the nodes represent the combination of diameters and invert elevations at every manhole, and the arcs represent the diameter and upstream and downstream invert elevation of a specific pi / Saldarriaga, J. (2024). OPTIMAL DESIGN OF URBAN SEWER SYSTEMS [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/202962 / Compendio