Les fosfines són organocatalitzadors eficaços d'una gran varietat de reaccions, que han estat revisades en diverses ocasions. Entre elles es troben l'&#945;-hidroxialquilació de Morita-Baylis-Hillman, la reacció de Rauhut-Currier, diverses cicloaddicions o les &#945; i &#947; addicions a compostos insaturats activats. En la present Tesi Doctoral s'han estudiat les addicions conjugades, reaccions que també es poden catalitzar mitjançant fosfines però que no s'havien estudiat exhaustivament utilitzant aquests catalitzadors. Concretament s'ha treballat amb addicions de Michael i addicions conjugades de compostos N-nucleòfils. S'ha estudiat l'abast i les limitacions del mètode així com el mecanisme de la reacció.Com a substrats nucleòfils en les addicions de Michael s'han mostrat actius compostos &#946;-dicarbonílics de tipus dicetona, diester, cetoester i cetoamida substituïts i no substituïts en posició &#945;, així com compostos cíclics o de cadena oberta. És important destacar també la gran diversitat d'electròfils aptes per aquestes reaccions (esters, nitrils, cetones, fosfonats, piridines, azodicarboxilats). Respecte a les addicions conjugades de compostos N-nucleòfils pobres en electrons, han mostrat activitat amides, tioamides, anilines, sulfonamides, benzamides i fenilamines. S'ha observat que la reactivitat d'aquests compostos depèn del pKa del nucleòfil i s'ha establert un valor límit aproximat de pKa = 25 fins al qual el mètode funciona, tot i que per obtenir bons rendiments, es requereix un pKa < 20. En aquells casos que els substrats de la reacció són menys reactius, la reacció de Rauhut-Currier (dimerització de l'acceptor) competeix amb l'addició conjugada però aquesta reacció secundària es pot evitar emprant electròfils que no dimeritzin com el metacrilat d'etil o el fosfonat de dietil. En alguns casos s'ha observat la reacció de retroaddició, que és a causa de la inestabilitat del producte i de la presència de la fosfina.Una altra part del treball de la present Tesi Doctoral ha consistit en sintetitzar dues fosfines polifluorades que s'han emprat amb èxit com a organocatalitzadors de diverses reaccions d'addició de Michael amb l'objectiu de ser reciclades i reutilitzades mitjançant processos de catàlisi bifàsica orgànica-fluorada. Tot i que la seva activitat com a catalitzadors és excel·lent, la seva reciclabilitat és limitada. Aquest resultat s'ha atribuït al fet que l'estat residual del catalitzador en aquestes reaccions no és la fosfina esperada sinó una sal de fosfoni derivada de l'addició conjugada de la fosfina a l'acceptor de Michael. Aquest treball s'ha realitzat en col·laboració amb el Prof. J. A. Gladysz a la Friedrich-Alexander Universität d'Erlangen-Nürnberg.Dels estudis mecanístics sobre les d'addicions conjugades catalitzades per fosfines han aportat proves per corroborar que la reacció s'inicia per l'atac de la fosfina catalítica a l'electròfil, generant un zwitterió que activa el nucleòfil i acaba donant una sal de fosfoni que serà l'estat residual del catalitzador en el cas de les fosfines més nucleòfiles (tributilfosfina per exemple). En canvi per les fosfines menys nucleòfiles com la trifenilfosfina, l'estat residual seria la pròpia fosfina de partida. Els estudis també indueixen a descartar una possible SN2directa del nucleòfil activat a la sal de fosfoni anterior i recolzen la hipòtesi que la ruta més probable implica l'atac del nucleòfil activat a una nova molècula d'olefina.Finalment, s'ha dissenyat una estratègia per sintetitzar benzo[d][1,3]tiazines. La ruta té 3 passos des de compostos comercialment assequibles i l'etapa clau implica una S-addició conjugada intramolecular. / Nucleophilic Phosphine Catalysis (NPC) has recently attracted the attention of many scientists since it has given very good results in many reactions. Some examples are the &#945; -hydroxialkylation of Morita-Baylis-Hillman, Rauhut-Currier reaction, cycloadditions or &#945; and &#947; additions to activated olefins. Conjugate additions are another kind of reaction that phosphines can catalyze but it had not been studied exhaustively.In the present Doctoral Thesis it has been demonstrated that these compounds can effectively catalyze Michael addition reactions of &#946;-carbonyl compounds to a broad diversity of electron poor olefins. Then the same methodology has been applied to a new family of nucleophilic substrates such as non-nucleophilic N-containing compounds obtaining excellent results.Some trends can be described from the former study. First of all, aliphatic phosphines are better catalysts than aromatic ones because of their greater nucleophilicity. The scope of nucleophiles is broad and also many electrophiles are active as Michael acceptors. The yields are very good in reactions where the nucleophile has a pKa < 20 but the method is applicable to substrates with a pKa up to 25, although in these cases the yields are lower and mixtures of mono and bisadducts are obtained. In some cases, Rauhut-Currier reaction (dimerization of the Michael acceptor) competes with the conjugate addition reaction but these secondary reactions can be avoided using electrophiles that can not dimerize, such as ethyl methacrylate or vinyl phosphonate. Finally, some reactions give retroaddition, which is caused by the instability of the compound and not by the presence of the phosphine.Once the efficiency of the method had been proofed, a method to recover and reuse the catalyst was designed based on organic-fluorous biphasic catalysis. This study was carried out in collaboration with Prof. J. A. Gladysz research group in the Friedrich-Alexander Universität d'Erlangen-Nürnberg. Two different polyfluorinated phosphines were successfully synthesized through known routes and then tested as organocatalysts in several Michael addition reactions. Although the activity of these phosphines is good, the recyclability is limited due to the fact that the rest state of the catalyst is a phosphonium salt derived from the addition of the phosphine to the olefin. Some NMR experiments have been carried out in order to study the mechanism of conjugate additions catalyzed by phosphines. It has been corroborated that the reaction starts with the addition of the phosphine to the electron-poor olefin generating a phosphonium salt, which would be the rest state of the catalyst in reactions involving the most nucleophilic phosphines (tributylphosphine for example). However, when the catalyst is less nucleophilic (triphenylphosphine) the rest state is believed to be the phosphine itself. Also a direct SN2 reaction between the activated nucleophile and the phosphonium salt has been discarded for the step where the new C-C bond is generated.Finally, a new synthetic strategy to synthesize benzo[d][1,3]thiazines has been developed. The route has three steps from commercially available compounds and its key step involves an intramolecular conjugate S-addition.

INTRODUCCIÓ:Un dels camps que recentment han experimentat un desenvolupament més intens en química orgànica és la catàlisi asimètrica. Dins de la catàlisi asimètrica, una de les àrees més estudiades en el nostre grup de recerca ha estat el desenvolupament de lligands per a diverses reaccions estereoselectives. En la present tesi es va voler ampliar l'ús de 1,2-aminoalcohols com a building blocks per a noves aplicacions i per això, es va requerir primer una síntesi eficient. Un cop optimitzada aquesta síntesi es procedí a l'estudi d'aquestes molècules com a nous catalitzadors per a reaccions d'organocatàlisi.SÍNTESI DE &#946;-AMINO ALCOHOLS: El primer pas d'aquesta síntesi és l'obertura totalment regio- i estereoselectiva emprant al·lilamina com a equivalent sintètic de l'amoníac, seguit per una desprotecció senzilla i barata amb Pd/C. Aquestes metodologia és molt senzilla, molt convenient per a la preparació de 2-amino-2-aril-1,1-difeniletanols. Normalment, la síntesi d'epòxids es fa mitjançant la reacció de Jacobsen. Degut a que aquesta reacció empra un catalitzador organometàl·lic, un dels nostres interessos va ser evitar l'ús de qualsevol metall. Vam realitzar llavors la síntesi d'epòxids mitjançant la reacció de Mitsunobu intramolecular de 1,2-diols. En començar a optimitzar la ciclodeshidratació del 1,1,2-trifenildiol amb DIAD i diferents fosfines, ens vam adonar que l'enantioselectivitat del procés depenia de la fosfina emprada. Aquests resultats preliminars ens van sorprendre i van ser el motiu de començar l'estudi de la generalitat del procés depenent de les fosfines i diferents diols per així poder proposar un nou mecanisme alternatiu de la reacció. APLICACIÓ DELS BETA-AMINOALCOHOLS: ORGANOCATÀLISI: Fins els darrers anys els catalitzadors emprats per a la síntesi de nous compostos orgànics estaven basats en metalls de transició o enzims. Recentment, ha aparegut una tercera aproximació anomenada organocatàlisi. Aquest tipus de nova catàlisi empra molècules purament orgàniques i no és necessari l'ús de metalls. A més a més, aquests catalitzadors han demostrat ser robustos, barats i molt atractius per a la preparació de compostos que no toleren contaminació amb metalls (ex.fàrmacs).Vista la importància de l'organocatàlisi en el camp de la catàlsisi enantioselectiva, vàrem proposar-nos el trobar aplicacions dels nostres aminoalcohols o derivats com a nous organocatàlitzadors. Una de les estructures bàsiques dels organocatalitzadors presents a la literatura és una amina secundària en un anell de 5 baules (ex. prolina, oxazolidinones). En base a això, vam pensar en oxazolidines derivades dels nostres aminoalcohols com a nous organocatalitzadors. Per assajar els nostres nous compostos s'emprà la reacció de Michael organocatalítica. En tots els casos es van obtenir bons rendiments i ee's entre bons i moderats però, desafortunadament, els catalitzadors resultaren ser relativament poc estables. Per aquest motiu, es va decidir proseguir amb catalitzadors basats en derivats de prolina.Primerament es van sintetitzar nous catalitzadors derivats d'un precursor del Ramipril (medicament per al tractament d'atacs de cor) i posteriorment es varen assajar en la reacció de alfa-aminació. Per monitoritzar les reaccions es realitzaren estudis cinètics emprant un aparell de FT-IR in situ, i d'aquesta manera, poder comparar l'efecte de l'estructura del catalitzador en la reacció.Es va poder comprovar que les reaccions en tots els casos presenten un comportament autoinductiu i s'han proposat els mecanismes i estats de transició mediats pels nous catalitzadors.APLICACIÓ DE 1,2-DIOLS: ORGANOCATÀLISI BASADA EN INTERACCIONS D'ENLLAÇ D'H:Paral·lelament es va decidir reaccions organocatalítiques basades en enllaç d'hidrogen mediades amb els diols obtinguts prèviament per a la síntesi d'epòxids.Primerament es va estudiar la capacitat d'interacció dels nostres diols amb diamines ja que, segons la literatura, és una característica molt important d'aquest tipus de compostos. Les constants de complexació es van obtenir per valoracions tant per RMN com per calorimetria.Un cop obtinguts aquests resultats, es va emprar el complex més fort per a la reacció de d'hetero-Diels-Alder. En el nostre cas, els complexos són actius però els productes obtinguts vàren ser racèmics. / "SYNTHESIS OF NEW CATALISTS FOR ORGANOCATALYTIC REACTIONS"INTRODUCTION:One of our group areas is the development of chiral amino alcohols for different transformations. To extend the use of congested 1,2-amino alcohols as a common building block for other applications (such as organocatalysis), first an efficient synthesis of this structures was required.SYNTHESIS OF &#946;-AMINO ALCOHOLS: A complete regio- and stereoselective ring-opening reaction was achieved by using allylamine as an ammonia equivalent followed by an easy and cheap deprotection with Pd/C and CH3SO3H. Usually, we have synthesized the epoxides by using the Jacobsen epoxidation. One of our aims was to avoid the use of any metal to make the process "greener" so we decided to use the intramolecular Mitsunobu reaction of 1,2-diols. When we tested the cyclodehydratation we realized that, depending on the phosphine used, opposite enantiomers of the epoxide were obtained.These results surprised us and made us to study the scope and propose an alternative mechanism in the reaction. AMINO ALCOHOLS APPLICATION:ORGANOCATALYSIS:Until the last years the catalysts employed for enantioselective synthesis of organic compounds were transition metal complexes and enzymes. But recently, between these two approaches, a third one has emerged - organocatalysis. This kind of new catalysis use purely "organic" molecules and no metals are required which make them attractive for the preparation of compounds that do not tolerate metal contamination, e.g. pharmaceutical products.We wanted to find applications of our amino alcohols or derivatives in organocatalytic reactions. Based in the literature, we thought that oxazolidines derived from aminoalcohols could be valid derivatives. Once they were synthesized, the Michael reaction was chosen as a test for our new oxazolidines. Good yields and good to moderate ee's were obtained in most cases but, unfortunately, these catalysts have a low stability so we decided to start studying organocatalytic reactions based on proline derivatives.A precursor of Ramipril was used to obtain two new catalysts. These new catalysts were tested in the &#945;-amination reaction. Kinetic studies have been done with an in situ FT-IR apparatus to compare the different structures and to propose the mechanisms with our new catalysts. 1,2-DIOLS APPLICATION: H-BOND BASED ORGANOCATALYSIS:Simultaneously, we decided to try our diols as H-bond based organocatalysts. But, first of all, we studied the interaction of our diols with different diamines. The bonding constants values (Kb) were obtained by NMR and calorimetric studies. With these results in hand, we decided to use the strongest complexes in the Diels-Alder reaction. In our case the catalysts were active, but the obtained products were racemic.

En la present Tesi s’han abordat dos camps de gran actualitat en la Química Orgànica actual, l’organocatàlisi i la catàlisi promoguda per complexos d’Au(III). En ambdós blocs s’han orientat els esforços en la recerca de nous mètodes sintètics o en aprofundir en els ja existents a fi de millorar−los; sense perdre de vista en cap cas la seva aplicabilitat a casos sintètics reals. En el primer Bloc s’ha tractat de solucionar el problema de la lentitud de moltes de les transformacions organocatalíques. S’ha trobat com la oxazolidinona derivada de la condensació de la L−prolina amb el pivalaldehid (oxazolidinona de Seebach, d’ara endavant SolPro) permet dur a terme reaccions aldòliques entre cetones i aldehids en tan sols dues hores, millorant significativament molts dels temps de reacció descrits en la literatura. Els estudis per RMN de 1H van permetre de determinar que el procés clau era el bescanvi del pivalaldehid amb la cetona corresponent. També es van realitzar una sèrie de càlculs teòrics a fi d’esbrinar quin o quins podien ser els mecanismes implicats en aquests bescanvis. En el darrer capítol del Bloc 1 s’ha avaluat l’activitat catalítica de la SolPro en la reacció de Michael entre nitroalcans i cetones alfa,beta−insaturades, trobant−se que també l’accelera però no de manera tan espectacular com en el cas de l’aldòlica. En el segon Bloc s’han estudiat diverses transformacions que involucren, directa o indirectament, el grup nitro. En el capítol 2.2 s’han preparat diverses N−sulfenilimines quirals amb un procediment desenvolupat recentment en el nostre grup de recerca. En el capítol 2.3 s’ha posat a punt un mètode d’hidròlisi d’N−sulfenilimines realment suau i que evita la racemització dels estereocentres en alfa. Després d’haver provat diversos àcids de Lewis s’ha trobat que l’ús de quantitats catalítiques d’AuBr3 més l’addició de nitrit d’isoamil, permet d’obtenir cetones quirals a partir de la corresponent N−sulfenilimina. A més, és possible acoblar el mètode de formació d’N−sulfenilimines amb el d’hidròlisi d’aquestes, de manera que s’ha desenvolupat una reacció de Nef formal que transcorre en condicions molt suaus (pH pràcticament neutre) i sense racemització dels estereocentres en alfa. En el capítol 2.4 s’ha estudiat la transformació d’oximes a carbonils. De nou, l’AuBr3 s’ha mostrat com l’únic àcid de Lewis que permet la formació de cetones (o aldehids) a partir d’oximes. S’ha aconseguit que el procés sigui catalític si s’empra biacetil o isovaleraldehid com additius. Les condicions en les que té lloc la reacció són suaus (si bé el pH baixa lleugera o moderadament durant el decurs de la reacció). S’ha fet un estudi pioner per Espectrometria de Masses en Electroesprai en mode negatiu a fi de conèixer els detalls mecanístics, trobant−se que les espècies de tipus AuBrx(OH)y─ són les predominants i com la oxima s’hi coordina desplaçant Br─. El mètode s’ha aplicat a més d’una vintena de cetoximes i aldoximes obtenint−se resultats excel•lents. / This Thesis deals about Organocatalysis and gold−mediated catalysis, two fields that have experienced a rapid growth in recent years. In both sections, the efforts have been focused in the development of new synthetic methodologies or in gaining insight into existing procedures in order to improve them. In the first section, we attempted to solve the problem of the slow rate of some organocatalytic transformations. Several oxazolidinones were prepared and then were tested in aldol reactions between ketones and aldehydes. The most efficient was Seebach’s oxazolidinone (SolPro). With this catalyst aldol reaction take less than 2 hours. Exchanges between pìvalaldehyde and different ketones were proved by 1H-NMR studies which suggested that these exchanges are essential in the mechanism. Finally, in chapter 1.5, the scope of the catalytic activity of SolPro was evaluated in a Michael reaction between nitroalkanes and alpha, beta-unsaturated ketones. Transformations in which the nitro group is involved were studied in the second section. In chapter 2.2 several chiral N-sulphenylimines were prepared according a novel procedure developed in our group. In chapter 2.3 a novel method to hydrolyze N-sulphenylimines was developed, which works in very mild conditions (room temperature, almost neutral pH) and avoids the racemization of alpha stereocenters. After an exhaustive screening of several Lewis acids, only AuBr3 catalyzed the reaction at neutral pH and afforded the corresponding ketone without racemization of alpha-stereocenters. Finally, in chapter 2.4, the transformation of oximes into carbonyl compounds was studied. Again, only AuBr3 was able to perform the hydrolysis of oximes into ketones (or aldehydes) in mild conditions (although the pH decreased slightly or moderately during the reaction). A pioneering study by Mass Spectroscopy (Electrospray in negative mode) showed that oximes coordinate to species like AuBrx(OH)y─ and this coordination is crucial in order to obtain the carbonyl compound.